Alfa1-antitrypsinmangel

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Påvisning af nedsat niveau af alfa-1-antitrypsin i blodprøve og sygdomsfremkaldende mutationer i SERPINA1-genet 
• Leverbiopsi med karakteristisk histologisk fund, men denne undersøgelse er ikke obligat for at stille diagnosen
• Ofte stilles diagnosen tilfældigt under udredning af patienter med nyopdaget cirrose eller lungesygdom 

Sygehistorie

Kliniske manifestationer¹ 

• Alfa-1-antitrypsinmangel kan prædisponere til
  • lungesygdom - emfysem og bronkieektasi
  • leversygdom - kronisk hepatitis, fibrosedannelse, cirrose og hepatocellulært karcinom²
  • hudsygdom - pannikulitis
  • vaskulitis - f.eks. Wegeners granulomatose
  • kronisk nyresygdom
  • diabetes

Lungesygdom

• Emfysem associeret med alfa-1-antitrypsinmangel har typiske træk - såsom tidlig debut (i 40-årsalderen), panacinar patologi og emfysematøse ændringer basalt i lungerne³
• Symptomerne er åndedrætsbesvær, hoste og hvæsende vejrtrækning ved luftvejsinfektioner
• Som ved almindelig KOL er en delvis reversibilitet af luftvejsobstruktion hyppig
• Vigtige prædiktorer for progression og dårlig prognose er rygestatus, mandligt køn, tidlig debut og genotypen ZZ

Leversygdom

• Leversygdom, som inkluderer hepatitis, cirrose og hepatocellulært karcinom, kan være en klinisk manifestation af alfa-1-antitrypsinmangel
• Blandt nyfødte med alfa-1-antitrypsinmangel og leverdysfunktion er risikoen for senere udvikling af cirrose ca. 20-33 %⁴
• Det anbefales at teste plasmaniveauet af alfa-1-antitrypsin hos alle individer med uforklaret leversygdom⁵
• Risikoen for udvikling af cirrose sekundært til alkoholoverforbrug eller fedtleversygdom er øget hos patienter med alfa-1-antitrypsinmangel

Andre sygdomme

• Pannikulitis
  • Meget sjælden, forekommer hos færre end 1 af 100 med alfa-1-antitrypsinmangel⁴
  • Tilstanden er karakteriseret ved smertefulde, subkutane knuder, der skyldes neutrofile infiltrater
• Vaskulitis
  • Øget forekomst af cANCA-positive vaskulitter, fx Wegeners granulomatose

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Leverprøver
  • ALAT, basisk fosfatase, bilirubin, albumin
• Alfa-1-antitrypsin
  • Lave værdier (< 1000 mg/l) er indikation for en genetisk undersøgelse
• Genetisk undersøgelse for mutationer i det såkaldte SERPINA1-gen
  • M-allelen er den normale form, Z-allelen den sygdomsfremkaldende variant, herudover findes S-allelen, som er forbundet med mildere sygdom. S-allelen er særligt prævalent på den Iberiske halvø
  • Genotypen ZZ er forbundet med meget lavt alfa-1-antitrypsinniveau i plasma. Genotyperne MZ og SZ er forbundet med let nedsat alfa-1-antitrypsinniveau

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

• Leverbiopsi viser  
  • PAS-positive globuli i hepatocytterne, disse indeholder alfa-1-antitrypsin
  • Evt. fibrose, fra tidlige stadier til egentlig cirrose
  • En leverbiopsi er ikke nødvendig for at stille diagnosen

Differentialdiagnoser

• Andre årsager til levercirrose og lungesygdom

Behandling

Behandlingsmål

• At reducere risikoen for komplikationer til kronisk lunge- og leversygdom

Generelt om behandling

• KOL
  • Behandling af individer med KOL, som følge af alfa-1-antitrypsinmangel, følger de generelle principper for KOL-behandling
  • Rygestop, forebyggende vacciner, bronkodilatorer, hjemmeiltbehandling, rehabilitering m.m.^6,7
  • Substitutionsbehandling med intravenøs infusion af alfa-1-antitrypsin synes at have nogen effekt², men er bekostelig. I Danmark er behandlingen forbeholdt patienter med betydende emfysem, genotypen ZZ, FEV1 på mellem 35-70 % af forventet og mindst 6 måneders rygeophør
  • Lungetransplantation kan være relevant for nogle patienter, der når terminalstadiet af deres lungesygdom

• Kronisk leversygdom
  • Behandling af individer med cirrose følger ligeledes de generelle principper for denne patientgruppe
  • Undersøgelse for og behandling af komplikationer til cirrose (varicer, encefalopati, ascites, hepatocellulært karcinom)
  • Udvalgte patienter med cirrose på terminalstadiet kan være kandidater til levertransplantation

Råd til patienten

• Undgå rygning
• Begræns alkoholforbrug i henhold til Sundhedsstyrelsens anbefalinger
• Er der påvist kronisk leversygdom med fibrose/cirrose anbefales alkoholafholdenhed

Kirurgi

• Hos egnede patienter med svær organpåvirkning kan lunge- eller levertransplantation være relevant

Forebyggende behandling

• Børn af og helsøskende til patienter bør undersøges for gendefekten
• Rygeophør er vigtig for at bremse udviklingen af lungesygdom, men har ingen betydning i forhold til leversygdommen
• Alkoholforbrug udover Sundhedsstyrelsens anbefalinger frarådes pga. øget risiko for alkoholisk leversygdom

Hvornår skal patienten henvises

• Ved mistanke om diagnosen, fx efter påvisning af nedsat niveau af alfa-1-antitrypsin i plasma, ved tidlig debut af KOL/emfysem hos ikke-ryger eller mistanke om kronisk leversygdom uden oplagt ætiologi

Opfølgning

• Patienter med genotypen ZZ og normal lungefunktion uden emfysem bør følges i lungemedicinsk regi med årlig spirometri for at opdage tab af lungefunktion tidligt
• Patienter med kronisk lunge- eller leversygdom og alfa-1-antitrypsinmangel bør følges i et ambulant forløb hos speciallæge i lungemedicin og/eller gastroenterologi/hepatologi

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Patienter med ZZ-genotypen, der ryger, har høj risiko for udvikling af emfysem og KOL i en tidlig alder med symptomdebut allerede i 40-årsalderen 
• Patienter med ZZ-genotypen kan debutere med leverpåvirkning og gulsot som spæde. Ligeledes er der øget risiko for udvikling af cirrose i voksenalderen

Komplikationer

• KOL og emfysem
• Levercirrose med portal hypertension
• Leversvigt (ascites, ikterus, varicer, encefalopati, koagulopati)
• Øget risiko for hepatocellulært karcinom

Prognose

• Den hyppigste årsag til død hos patienter med alfa-1-antitrypsinmangel er respirationssvigt fulgt af hjertekarsygdom og leversvigt^4,8,⁹ I et svensk registerstudie observeredes samme livslængde for ikke-rygende personer med ZZ-genotype, fundet ved screening, som hos den ikke-rygende del af baggrundsbefolkningen⁹ 
• Personer med ZZ-genotype, som ryger eller har røget tidligere, har signifikant øget dødelighed sammenlignet med baggrundsbefolkningen (hazard ratio 3,2)
• Patienter med MZ-genotypen menes at være mere udsat for den skadelige virkning af tobak og alkohol end baggrundsbefolkningen. Risikoen for lunge- og leversygdom er dog ikke forhøjet, hvis man ikke ryger og ikke indtager alkohol i mængder over Sundhedsstyrelsens anbefalinger

Baggrundsoplysninger

Definition

• En arvelig sygdom som skyldes en proteindefekt, der fører til ophobning af alfa-1-antitrypsin i leveren og nedsat niveau af antitrypsin i blodet
• Proteindefekten skyldes mutationer i SERPINA1-genet, hvor den såkaldte Z-allel er sygdomsfremkaldende. Har man genotypen ZZ, er niveauet af antitrypsin i plasma meget lavt, og man har stor risiko for sygdom
• Ophobning af antitrypsin i leveren giver risiko for øget bindevævsdannelse, som i sidste ende kan medføre cirrose
• I lungerne beskytter antitrypsin mod nedbrydning af protein ved at hæmme enzymet neutrofil elastase. Fravær af cirkulerende antitrypsin fører til skade på lungevævet og strukturelle forandringer som leder til kronisk lungesygdom (emfysem og KOL)²
• Det er en underdiagnosticeret tilstand, som kan medføre længerevarende uforklarlige symptomer og adskillige lægebesøg inden diagnosen stilles²
• Tilstanden blev første gang beskrevet i 1963

Forekomst

• Den abnorme Z-allel findes hos ca. 2,5 % af befolkningen i Danmark. Det anslås, at der ca. lever 2500 personer i Danmark, som er homozygote med genotype ZZ. Ligeledes anslås at, der i Danmark fødes ca. 40 nye børn med ZZ-genotypen om året
• Ca. 1/3 af patienter med genotypen ZZ udvikler fibrose i leveren i varierende grad
• Blandt KOL-patienter er forekomsten af ZZ-genotypen højere end i baggrundsbefolkningen
• I genetiske studier er forekomsten af Z-allelen i Europa fundet højest i Nordvesteuropa (2-4 %) og lavest i Sydøsteuropa (<0,5 %)¹⁰

Ætiologi og patogenese

• Alfa-1-antitrypsin er en proteasehæmmer, der dannes i leveren, og som modvirker effekterne af trypsin og neutrofil elastase
• Udvikling af leversygdom skyldes ikke lave cirkulerende niveauer af alfa-1-antitrypsin, men at proteinet ophobes intracellulært i leveren

Genetik

• Tilstanden arves autosomalt co-dominant
• Genet for enzymet sidder på kromosom 14 (SERPINA1-genet)
• M er den normale allel, Z og S er de hyppigste abnorme alleler, men der er identificeret mere end 100 forskellige alleler

Normal funktion af alfa-1-antitrypsin

• Enzymet er en serin proteasehæmmer (serpin), der har en central rolle i at inaktivere neutrofil elastase og andre proteaser, som opretholder en protease-antiprotease balance
• Enzymet har også vigtige anti-inflammatoriske egenskaber
• Alfa-1-antitrypsin produceres i leveren og når lungerne via diffusion fra cirkulationen og ved lokal produktion i makrofager samt i bronkiernes epitelceller
• Alfa-1-antitrypsin repræsenterer en væsentlig forsvarsmekanisme mod den elastolytiske belastning på de nedre luftveje forårsaget af neutrofil elastase, der produceres af neutrofile granulocytter i dette område

Patologi

• Leversygdom inkluderer
  • Kolestatisk ikterus i neonatal perioden (neonatal hepatitis), som ofte bedres spontant
  • Kronisk hepatitis og cirrose hos voksne
  • På længere sigt øget risiko for udvikling af hepatocellulært karcinom
• Lungesygdom
  • Alfa-1-antitrypsinmangel mindsker lungernes evne til at beskytte sig mod elastolytisk skade
  • Der er øget risiko for alvorlig og tidligt debuterende emfysem, hvilket accelereres ved rygning

Disponerende faktorer

• Arvelig sygdom

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Hvad du bør informere patienten om

• Rygning bør undgås på grund af risiko for lungesygdom

Link til patientinformation 

• Alfa-1-antitrypsinmangel

Link til vejledninger

• Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb