Lægehåndbogen

Leverencefalopati

Peter Nissen Bjerring

speciallæge

Resumé

Diagnose

  • Hepatisk encefalopati (HE) er en metabolisk encefalopati, der skyldes leversvigt og/eller portosystemisk shuntning af blod
  • Diagnosen kræver udelukkelse af andre årsager til cerebral påvirkning

Behandling

  • Korrektion af udløsende årsager
  • Rehydrering, ernæringsterapi og evt. antibiotika
  • Behandling med lactulose og evt. rifaximin som også har effekt som recidivprofylakse

Henvisning

  • Alle patienter med nyopstået mistanke om HE bør henvises til vurdering i hospitalsregi

Diagnose

Diagnostiske kriterier

  • Hepatisk encefalopati (HE) er en hjernepåvirkning, en metabolisk encefalopati, som udløses af leversvigt og ofte, men ikke altid, en grad af portosystemisk shunting af blod via kollateraler, der dannes som følge af portal hypertension
  • Diagnosen kræver tilstedeværelse af leversygdom og udelukkelse af andre årsager til cerebral påvirkning (se differentialdiagnoser) 
  • Der er ingen sikre diagnostiske enkelt-tests eller specialundersøgelser
  • Findes der ikke kliniske tegn på HE (manifest HE) men blot parakliniske tegn (fx ustabil kontinuert reaktionstidstest) taler man om minimal HE
  • Ved god leverfunktion (fx normal eller nær-normal spontan INR) må diagnosen genovervejes

Sygehistorie

  • Ses typisk hos patienter som i forvejen er kendt med kronisk leversygdom
  • Ca. 10-20 % af cirrosepatienter har HE på diagnosetidspunktet, og 30-40 % vil udvikle HE i løbet af deres sygdomsforløb
  • Patienten eller pårørende kan bemærke koncentrationsbesvær, personlighedsforandringer, ændring i søvnmønster, fluktuerende bevidsthedspåvirkning

Kliniske fund

  • Forvirret/konfus patient
  • Variende grader af bevidsthedspåvirkning spændende fra vågen tilstand til bevidstløshed
  • "Flapping tremor" (asterixis)
  • Ikterus
  • Cirrosestigmata
  • Foetor hepaticus
    • Sødlig aroma
  • Evt. hyperventilation

Supplerende undersøgelser i almen praksis

  • Samtale med pt. og gerne pårørende til vurdering af konfusion, hukommelsesbesvær og anamnese med tidligere episoder med bevidsthedspåvirkning
  • Biokemisk bedømmelse af leverfunktion ved hjælp af blodprøver (obs. forhøjet INR, hyperbilirubinæmi, hypoalbuminæmi)
  • Den såkaldte "animal naming test", hvor patienten bedes om at nævne så mange dyrenavne som muligt (racer, arter og underarter) på 1 minut. Kan patienten nævne mere end 21 dyr taler det kraftigt imod minimal HE med en negativ prædiktiv værdi på 95%1

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

  • CT af cerebrum 
    • Til udelukkelse af intrakraniel læsion (blødning, infarkt, tumor) 
  • MR af cerebrum 
    • Flere MR-teknikker kan detektere low-grade hjerneødem, der ses hos patienter med hepatisk encefalopati. Anvendes dog ikke i kliniske sammenhænge
  • EEG
    • EEG-forandringer ved HE er uspecifikke og kan ikke sikkert skelnes fra andre metaboliske encefalopatier
    • Der kan ses reduktion i af den såkaldte "mean dominant frequency" og karakteristiske "trifasiske" bølger2 

Differentialdiagnoser

  • Intrakranielle vaskulære sygdomme     
  • CNS infektioner
    • Meningitis, encefalitis og intrakraniel absces
  • Metaboliske forstyrrelser
    • Hypoglykæmi, elektrolytforstyrrelser, anoksi og uræmi
  • Alkoholisk betinget encefalopati
  • Organisk psykosyndrom
  • Encefalopati efter epileptisk anfald
  • Medicinpåvirkning (opioider, benzodiazepiner)
  • Neurodegenerative sygdomme, fx demens eller Parkinsons sygdom

Behandling

Behandlingsmål

  • Fuld revertering af symptomer
  • Korrektion af udløsende årsager
  • Forebyggelse af recidiv med profylaktisk behandling

Generelt om behandlingen

Følgende lægemidler anvendes i behandlingen af HE

  • Lactulose er et ikke-absorberbart disakkarid og et laksantium, der via en surhedsgørende effekt i tarmkanalen nedsætter den bakterielle ammoniumproduktion og øger ammoniumudskillelsen i fæces. Anvendes både ved manifest HE og som forebyggende behandling3
  • Rifaximin er et antibiotikum, der kun absorberes i ringe grad. Den gavnlige effekt af rifaximin skyldes ændring af tarmfloraen og dennes metabolisme. Er som tillæg til lactulosebehandling vist at kunne forebygge recidiv af HE (>50 % risikoreduktion over 6 måneder hos patienter, som har haft to tilfælde af HE) og kan også anvendes ved minimal HE

Aminosyretilskud

  • Kan anvendes som tillæg til lactulose og rifaximin ved utilstrækkelig effekt, fx
  • Påvirker nitrogenmetabolismen i gunstig retning og udgør også et relevant proteinsyntese- og energitilskud

Håndtering i almen praksis

  • Patienter med HE bør have et kontrolforløb i hospitalsregi

Råd til patienten

  • Opretholde god hydreringsstatus
  • Holde maven i gang (2-3 løse afføringer dagligt)
  • Indtage varieret og sufficient kost
  • Motionere med henblik på at opnå øget muskelmasse
  • Undgå alkohol og CNS-deprimerende lægemidler

Anden behandling

  • Lukning af portosystemiske shunter (fx en splenorenal shunt)
  • Levertransplantation. HE kan være det dominerende og livskvalitetsforringende symptom ved cirrose og kan i sig selv indicere transplantation
  • Førstegangstilfælde af HE bør føre til overvejelse om, hvorvidt patienten skal henvises til transplantationsvurdering

Behandling af episode med manifest HE

Manifest HE vil oftest være en indlæggelseskrævende tilstand. Initielt fokuseres på opstart/optitrering af lactulosebehandling, korrektion af potentielle udløsende årsager, rehydrering, ernæringsterapi og evt. antibiotika

  • Relevante differentialdiagnoser skal udelukkes
  • Korrektion af præcipiterende årsager
    •  Metaboliske forstyrrelser, elektrolytforstyrrelser/dehydrering (obs. diuretika), gastrointestinal blødning, infektion, forstoppelse
  • Undgå CNS-deprimerende lægemidler - gælder særligt benzodiazepiner
  • Ammoniumreduktion
    • Lactulose fx 20-30 ml x 3 initielt og dosisjustering til grødet afføring 2-3 gange i døgnet
    • Ved manglende effekt suppleres med
    • Rehydrering
      •  Mange patienter vil i lettere grad være dehydrerede. Der gives primært isotonisk glukose intravenøst
    • Antibiotika
      • Gives på vide indikationer ved mistanke om infektion (obs. spontan bakteriel peritonitis, urinvejsinfektion, pneumoni)
    • Ernæringsterapi: protein- og energirig kost6
      • Ernæring har en gunstig effekt på HE. HE patienten skal ernæres som cirrosepatienten. Proteinbehovet er 1,2 - 1,5 g protein/kg/døgn, og energibehovet er 35-40 kcal (147-168 kJ)/kg/døgn
      • Enteral eller parenteral ernæring gives afhængig af HE sværhedsgraden og ventrikeltømningsevnen - obs. aspiration ved sondeernæring
      • Ernæringstilskud i form af forgrenede aminosyrer (BCAA): Studier har vist, at BCAA bedrer serum-albuminkoncentrationen, øger overlevelsen, og reducerer antallet af både indlæggelser og længden heraf patienter med HE
      • LOLA

    Understøttende behandling

    • Afskærmning og evt. fast vagt for at undgå faldulykker og begrænse autoseponerende adfærd
    • Ved uro og agitation kan om nødvendigt gives haloperidol i små refrakte doser
    • Ved grad 3 og som hovedregel altid ved grad 4 HE (se gradinddeling nedenfor): intubation med henblik på beskyttelse af luftveje

    Behandling af patienten med minimal HE og persisterende HE

    Der behandles grundlæggende med de samme tiltag som ved episodisk HE:

    Hepatisk encefalopati ved akut leversvigt

    • Højtspecialiseret behandling
    • Patienten overflyttes til Afdeling for Transplantation og Sygdomme i Fordøjelsessystemet, medicinsk søjle, Rigshospitalet
      • Behandlingen er plasmaferese og evt. levertransplantation ved manglende regeneration af leverfunktionen7

    Forebyggende behandling efter en episode med manifest HE

    Alle patienter med en tidligere episode med manifest HE bør gives recidivprofylakse, dvs. fast behandling med lactulose, evt. kombineret med rifaximin (550 mg x 2 dgl.).

    • Ernæringsterapi fortsættes efter udskrivelsen. Underernæring er en selvstændig risikofaktor for HE   
    • Obs. vitamin og mineraltilskud (B-vitaminer, zink)
    • Alkoholafholdenhed

    Henvisning

    • Ved nyopstået mistanke om HE bør pt. henvises til behandling i hospitalsregi

    Opfølgning

    • Patienter med HE bør have et opfølgningsforløb i hospitalsregi med løbende vurdering af behandlingseffekt, tegn på recidiv, monitorering af underliggende leversygdom og ernæringstilstand

    Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

    Sygdomsforløb

    • Udvikling af HE er et tegn på dekompenseret levercirrose
    • HE hos en cirrosepatient er et alvorligt prognostisk tegn med en forventet medianoverlevelse på 1-2 år uden levertransplantation

    Komplikationer

    • HE er potentielt en reversibel tilstand, der traditionelt ikke har været mistænkt for at give varige neurologiske udfald8. Nyere forskning har dog vist, at der efter en levertransplantation kan detekteres kognitive deficit hos patienter med tidligere HE sammenlignet med transplanterede cirrosepatienter uden tidligere HE910
    • Ved akut leversvigt er der risiko for udvikling af hjerneødem og inkarceration med hjernedød til følge. Det er dog en sjælden komplikation

    Prognose

    • Tilstanden er som regel en konsekvens af alvorlig leversygdom og kan repræsentere terminalstadiet af leversvigt med forventning om kort restlevetid uden levertransplantation
    • Prognosen er bedre, hvis der primært er tale om en shuntencefalopati, hvor leverens metaboliske funktion kan være god

    Baggrundsoplysninger

    Definition

    • Hepatisk encefalopati (HE) er et organisk delir med neurologiske og psykiatriske symptomer, der spænder fra lette adfærdsforstyrrelser til koma. HE ses hos patienter med nedsat leverfunktion og portosystemisk shunting, HE ses ved både levercirrose og ved akut leversvigt11,12
    • For at stille diagnosen HE kræves, at andre årsager er udelukket
    • HE er både en af de alvorligste og hyppigste komplikationer til cirrose
    • HE fører til nedsat livskvalitet for patienten og men ofte også pårørende
    • Der findes ikke et veletableret dansk navn for hepatisk encefalopati. "Leversvigtshjerne" eller "hjerneforgiftning ved leversygdom" er foreslået. For patient og pårørende er det vigtigt, at der er en terminologi, der kan bruges i hjemmet og på hospitalet

    Stadieinddeling af hepatisk encefalopati11,12 

    Overordnet set kan HE inddeles i minimal HE (dvs. meget diskret eller kun paraklinisk detektérbar HE) og manifest HE.

    Sværhedsgraden af manifest HE kan inddeles efter West Haven kriterierne: Grad 0 - ingen HE og grad 1 til 4 med tiltagende grader af klinisk erkendelig HE (se nedenfor).

    Patienter med minimal HE vil fremstå normale ved den kliniske undersøgelse, men specifikke psykometriske tests vil afdække abnormaliteter med blandt andet kognitive forstyrrelser og øget variation i reaktionsevnen. Eksempler på sådanne tests er den kontinuerte reaktionstidsmåling, hvor patientens reaktionstid overfor et lydsignal måles gentagne gange, den såkaldte Portosystemisk Encefalopati Syndrom Test (PSE), som består af flere papir-og-blyant opgaver, eller den simple "animal naming test", hvor patienten skal nævne så mange dyrenavne som muligt på 1 minut. 

    Manifest hepatisk encefalopati inddeles i fire grader efter de såkaldte West Haven kriterier:

    • Grad 0 
      • Klinisk normal mental status - normal psykometrisk test og reaktionsevne, således ingen hjernepåvirkning
    • Grad I
      • Øget latenstid, ændret døgnrytme, adfærdsændringer, irritabilitet
      • Orienteret i tid og sted
      Grad II
      • Konfusion, asterixis ("flapping" tremor), aparte opførsel, agitation
      • Intermitterende desorientering i tid og sted
    • Grad III
      • Somnolens (reagerer på kraftige stimuli), svær konfusion
      • Ude af stand til at udføre mentale opgaver, desorienteret i tid og sted
    • Grad IV
      • Bevidstløshed uden respons på smertestimuli

    Forekomst

    • HE ses hos patienter med kronisk leversygdom (cirrose) og varierende grader af porto-systemisk shunting
    • Manifest HE optræder hos mellem 10-20 % af cirrosepatienter på diagnosetidspunktet og ses hos 30-40 % i sygdomsforløbet. Ca. halvdelen af cirrose patienter har på et givet tidspunkt minimal HE
    • Definitorisk har alle patienter med akut leversvigt også HE, da HE indgår i de diagnostiske kriterier

    Klassifikation

    HE klassificeres ud fra 1) type; 2) sværhedsgrad; 3) tidsforløb og 4) hvorvidt der er påvist en præcipiterende faktor:

    1. Type
      1. Type A, der skyldes akut levesvigt
      2. Type B, der primært skyldes porto-systemisk shunting
      3. Type C, der skyldes cirrose
    2. Sværhedsgrad
      1. West Haven. Dette er den klassiske skala, som tillagt minimal HE graden (mellem grad 0 og 1) har vundet klinisk indpas i Danmark
      2. I nyere internationale guidelines anvendes også inddeling i "covert" / "overt" HE. Covert HE svarer til minimal HE + Grad 1 HE, hvor overt HE svarer til grad 2-4 HE
    3. Tidsforløb
      1. Episodisk (akut) HE, hvor episoder med HE optræder med mere end 6 måneders interval 
      2. Recidiverende HE, hvor HE optræder med mindre end 6 måneders intervaller
      3. Persisterende (kronisk) HE, hvor HE konstant er til stede (typisk i en grad mellem minimal HE og grad 2 HE). Som regel uden præcipiterende faktorer
    4. Præcipiterende faktorer
      1. HE uden erkendelige præcipiterende faktorer
      2. HE med en eller flere præcipiterende faktorer. De hyppigste er:
        1. Gastrointestinal blødning
        2. Infektion
        3. Obstipation
        4. Dehydrering
        5. Elektrolytforstyrrelser, især hyponatriæmi
        6. Sedativa
        7. Alkohol

    Ætiologi og patogenese

    HE optræder som følge af nedsat leverfunktion og/eller porto-systemisk shunting (PSS). Oftest vil der være tale om en kombination af fx cirrose og større eller mindre grad af PSS13. 

    En væsentlig patogenetisk mekanisme er, at den normale "gut-liver-brain" akse forstyrres, hvorved hjernen udsættes for stoffer, som normalt cleares af leveren. En række substanser er mistænkt som ætiologiske faktorer14. Høj ammoniumkoncentration i blodet og andre forstyrrelser i kvælstofskiftet har generelt været centrale i de fleste hypoteser, og de fleste (evidensbaserede) behandlingsregimer er rettet mod en øget ammoniumclearance. Ammonium påvirker funktionen af hjernens astrocytter, dels via en række direkte effekter på cellens stofskifte, dels via osmostisk betinget ødem (astrocyt-ødem) som følge af en øget dannelse og akkumulering af glutamin.

    Inflammation og ændret cytokinprofil har i de senere år være foreslået som en vigtig patogenetisk faktor ved HE.

    I klinikken vil man ofte kunne identificere præcipiterende faktorer, som enten øger ammonium-belastningen (fx gastrointestinal blødning eller obstipation) eller direkte interferer med den neurologiske funktion, fx infektion med opregulering af proinflammatoriske cytokiner, elektrolytforstyrrelser, dehydrering, medicinpåvirkning eller alkohol.

    Disponerende faktorer

    • Nedsat leverfunktion
    • Portosystemiske shunter
    • Erhvervelse af præcipiterende faktorer

    ICPC-2

    ICD-10/SKS-koder

    Patientinformation

    Link til patientinformation

    Link til vejledninger

    Kilder

    Referencer

    1. Amodio P, Montagnese S. Clinical neurophysiology of hepatic encephalopathy. J Clin Exp Hepatol. 2015; 5.; S60-8. Vis kilde
    2. Gluud LL, Vilstrup H, Morgan MY. Nonabsorbable disaccharides for hepatic encephalopathy: A systematic review and meta-analysis. Hepatology. 2016; 64.; 908-22. Vis kilde
    3. Gluud LL, Dam G, Les I, Córdoba J, Marchesini G, Borre M, Aagaard NK, Vilstrup H. Branched-chain amino acids for people with hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 25;(2). Vis kilde
    4. Butterworth RF, McPhail MJW. L-Ornithine L-Aspartate (LOLA) for Hepatic Encephalopathy in Cirrhosis: Results of Randomized Controlled Trials and Meta-Analyses. Drugs. 2019; 79.; 31-37. Vis kilde
    5. Plauth M, Cabré E, Riggio O, Assis-Camilo M, Pirlich M, Kondrup J; DGEM (German Society for Nutritional Medicine), Ferenci P, Holm E, Vom Dahl S, Müller MJ, Nolte W; ESPEN (European Society for Parenteral and Enteral Nutrition). ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Liver disease. Clin Nutr. 2006; 25.; 285-94. Vis kilde
    6. Larsen FS, Schmidt LE, Bernsmeier C, Rasmussen A, Isoniemi H, Patel VC, Triantafyllou E, Bernal W, Auzinger G, Shawcross D, Eefsen M, Bjerring PN, Clemmesen JO, Hockerstedt K, Frederiksen HJ, Hansen BA, Antoniades CG, Wendon J. High-volume plasma exchange in patients with acute liver failure: An open randomised controlled trial. J Hepatol. 2016; 64.; 69-78. Vis kilde
    7. Hopp AE, Dirks M, Petrusch C, Goldbecker A, Tryc AB, Barg-Hock H, Strassburg C, Klempnauer J, Weissenborn K, Pflugrad H. Hepatic Encephalopathy Is Reversible in the Long Term After Liver Transplantation. Liver Transpl. 2019; 25.; 1661-1672. Vis kilde
    8. López-Franco Ó, Morin JP, Cortés-Sol A, Molina-Jiménez T, Del Moral DI, Flores-Muñoz M, Roldán-Roldán G, Juárez-Portilla C, Zepeda RC. Cognitive Impairment After Resolution of Hepatic Encephalopathy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Neurosci. 2021; 15.; 579263. Vis kilde
    9. Bajaj JS, Schubert CM, Heuman DM, Wade JB, Gibson DP, Topaz A, Saeian K, Hafeezullah M, Bell DE, Sterling RK, Stravitz RT, Luketic V, White MB, Sanyal AJ. Persistence of cognitive impairment after resolution of overt hepatic encephalopathy. Gastroenterology. 2010; 138.; 2332-40. Vis kilde
    10. American Association for the Study of Liver Diseases, European Association for the Study of the Liver. Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Disease: 2014 Practice Guideline by the European Association for the Study of the Liver and the American Association for the Study of Liver Diseases. Journal of Hepatology. 2014; 61.; 642-59. Vis kilde
    11. Dansk Selskab for Gastroenterology og Hepatologi. Guideline 2015: Hepatisk encephalopati ved levercirrose. DSGH.dk. Vis kilde
    12. Prakash R, Mullen KD. Mechanisms, diagnosis and management of hepatic encephalopathy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010; 7.; 515-25. Vis kilde
    13. Butterworth RF. Pathogenesis of hepatic encephalopathy in cirrhosis: the concept of synergism revisited. Metab Brain Dis. 2016; 31.; 1211-1215. Vis kilde

    Fagmedarbejdere

    Peter Nissen Bjerring

    overlæge, klinisk Lektor, ph.d., Rigshospitalet, Afdeling for Tarmsvigt og Leversygdomme

    Dorte Bojer

    alm. prakt. læge, Grenå

    Har du en kommentar til artiklen?

    Bemærk venligst, at du IKKE vil modtage svar på henvendelser, der omhandler din egen sygdom, pårørendes sygdom, blodprøvesvar, hjælp til at udarbejde skoleopgaver og litteratursøgning.

    Indhold leveret af

    Lægehåndbogen

    Lægehåndbogen

    Kristianiagade 12

    2100 København Ø

    Disclaimer: Lægehåndbogen