CDG syndrom - Congenital disorders of glycosylation

Indledning 

• Medfødte glykosyleringsdefekter (Congenital Disorders of Glycosylation, CDG) er en samlebetegnelse for en stadig voksende gruppe af sjældne, arvelige stofskiftesygdomme med defekter i den såkaldte glykosylering
• Glykosylering er en kemisk proces, hvor sukkerkæder (glykaner) bliver dannet, modificeret og bundet til proteiner eller fedtstoffer (lipider) og derved danner glykoproteiner eller glykolipider. Disse har vigtige funktioner i alle væv og organer
• Glykosylering involverer mange forskellige gener, som koder for mange forskellige enzymer
  • Et defekt eller manglende enzym kan føre til en lang række symptomer fra forskellige organer, som ofte omfatter nervesystemet¹
• CDG er til stede ved fødslen, varierer i symptomer og sværhedsgrad og kan være livstruende eller føre til et kronisk handicap
• Der er beskrevet mere end 160 forskellige CDG. De fleste følger autosomal recessiv arvegang (skjult arv), mens nogle følger autosomal dominant eller X-bunden arvegang²
• Klassifikationen af de forskellige typer har ændret sig over tid. Den nuværende klassifikation anvender forkortelsen af det pågældende enzym efterfulgt af CDG. For eksempel hedder CDG type 1A nu PMM2-CDG, da fosfomannomutase (PMM2) er det defekte enzym ved denne form for CDG
• Denne artikel fokuserer på PMM2-CDG, der er den hyppigste CDG, også i Danmark

Basisoplysninger

Synonymer

• Carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome, CDG syndrom, CDG
  • PMM2-CDG (tidligere CDG type 1A)

Forekomst

• Der er 51 nulevende danske patienter med CDG, heraf 39 med PMM2-CDG
• CDG er formodentligt underdiagnosticeret

Årsager

• Genetisk defekt i et glykosyleringsenzym
• Fejl i glykosyleringen kan forårsage en række problemer i kroppen. Mekanismer, som er følsomme for sådanne forstyrrelser, omfatter signaloverføring og kommunikation mellem celler, transport af næringsstoffer i kroppen, blodets evne til at størkne og en række hormonstyrede mekanismer i kroppen, fx vækst, udvikling, forplantning og energiomsætning

Disponerende faktorer

• Beslægtede forældre (konsangvinitet) ved autosomal recessiv CDG

Sygdomstegn 

• Se ref. 4 for liste over sygdomstegn, der peger på forskellige former for CDG 

PMM2-CDG 

• Børn med PMM2-CDG er syge fra fødslen, men symptomer og deres sværhedsgrad varierer meget fra patient til patient. I de første leveår kan der opstå livstruende komplikationer (bl.a. infektioner, hypoglykæmi og blødningstendens), men fra 3-4 års alderen bliver akutte forværringer sjældnere, og hovedproblemerne er udviklingshæmning og motorisk handicap³
• Nogle børn har meget forsinket udvikling, især med aktiviteter som kræver koordination og kontrol over muskler
• Lillehjernen kan være underudviklet (cerebellar hypoplasi), hvilket bidrager til problemer med koordination og balance
• Epileptiske anfald og slagtilfælde-lignende episoder
• Skelen og nedsat syn, pigmentforandringer af nethinde (retinitis pigmentosa)
• Nedsat hørelse
• Muskelslaphed (hypotoni)
• Tiltagende skævhed i rygsøjlen (skoliose) og for stramme muskler over led (kontrakturer)
• De fleste har ingen gangfunktion og bruger kørestol, også for at mindske balanceproblemerne
• Dårlig signaloverførsel til benene fører ofte til muskelsvind og muskelsvaghed (polyneuropati)
• Usædvanlig fedtfordeling med fedtpuder over balder, men tynde lår, og indadvendte brystvorter er hyppige fund
• Problemer med tale er almindelige, men børnenes udadvendte personligheder gør, at taleproblemer kun i mindre grad lægger en dæmper på deres kommunikation
• Leverprøver kan være abnorme, blandt andet kan blodets størkningsevne være nedsat
• Manglende pubertet hos kvinder, underudviklede/små kønsorganer hos mænd

Diagnose

• Fund af mutation(er) ved genpanel eller genomsekventering (blodprøve)
• S-transferrins glykosylering er abnorm ved PMM2-CDG og omkring 50 % af andre CDG⁴. Undersøgelsen kan rekvireres ved usikre fund ved genomsekventering

Diagnosekode

OMIM kode

• 212065 PMM2-CDG
• Se PS212065

Differentialdiagnoser

• Andre sygdomme med cerebellar hypoplasi, herunder glutaraciduri type 1
• Mitokondriesygdomme
• Peroxisomale sygdomme, inkl. Zellwegers syndrom

Behandling og andre tiltag^2,5

• Generelt
  • Der er ingen helbredende behandling for denne diagnosegruppe, men mange af generne kan lindres
  • Støttende behandling afhænger af den specifikke tilstand og patientens symptomer. Der kan blive tale om ernæringsterapi, medicinsk behandling, ortopædkirurgi, fysioterapi, ergoterapi, talepædagog eller anden hjælp til kommunikation, socialpædagogisk indsats, m.m.
  • Indsatser efter behov til barn, familie og netværk for at støtte barnets sociale deltagelse, udvikling og læring samt psykosocial støtte til familien efter behov
  • Hjælpemidler efter behov
• Specifikt
  • Mannose (et sukkerstof) taget i tabletform kan gavne patienter med MPI-CDG (tidligere CDG type IB)
  • Fukose (et sukkerstof) kan mindske infektionstendensen hos patienter med SLC35C1-CDG (tidligere CDG type 2C)

Genetisk rådgivning²

• De fleste CDG, herunder PMM2-CDG, følger autosomal recessiv arvegang (skjult arv), hvor begge forældrene er raske anlægsbærere med risiko på 25 % for CDG hos hvert barn. Halvdelen af børnene bliver anlægsbærere som forældrene, og 25 % arver forældrenes raske anlæg
• Nogle CDG følger autosomal dominant eller X-bunden arvegang
• Prænatal diagnostik ved moderkagebiopsi i første trimester eller ægsortering (præimplantationsgenetisk testning, PGT) er mulig, hvis familiens mutation(er) er kendt

Prognose

• Nogle typer af CDG synes ikke at påvirke levealderen, mens andre ikke er forenelige med liv i mere end nogle måneder

Særlige behov

Sociale ydelser

• Støttemuligheder til forældre med handicappet eller alvorligt sygt barn

Ressourcer

• VISO - Den nationale videns- og specialrådgivningsorganisation på det sociale område og på specialundervisningsområdet. VISO kan for eksempel rådgive om, hvordan kommunen kan tilrettelægge en faglig indsats, eller hvad et tilbud kan indeholde. VISO yder rådgivning til kommuner, borgere og kommunale, regionale og private tilbud 
• DUKH - Den Uvildige Konsulentordning på Handicapområdet er en selvejende institution under Social- og Indenrigsministeriet. Medvirker til at styrke retssikkerheden for mennesker med et handicap ved at give uvildig rådgivning til mennesker med handicap og deres pårørende i sager, der måske er gået i hårdknude, eller hvor borgeren føler sig uretfærdigt behandlet
• Sjældne Diagnoser - Selvstændig paraplyorganisation for små, landsdækkende patientforeninger for familier og voksne med sjældne sygdomme og handicap, se www.sjaeldnediagnoser.dk. Sjældne Diagnoser har en Helpline/telefonrådgivning, som tilbyder information, rådgivning og mestringsstøtte, og som kan hjælpe med kontakt til andre patienter og pårørende
• Sjældne-netværket - Sjældne-netværket er et tilbud til mennesker med sjældne sygdomme og handicap samt til deres pårørende, der ikke har en forening i Danmark at henvende sig til og måske melde sig ind i. Sjældne-netværket administreres af Sjældne Diagnoser, der er paraplyorganisation for hovedparten af foreningerne på sjældneområdet. Sjældne-netværkets formål er at skabe kontakt mellem personer og familier, der lever med den samme sjældne sygdom
• Den danske CDG forening (cdg-danmark.dk)

Placering i sygehusvæsenet

• Børneafdelinger og neuromedicinske afdelinger i samarbejde Center for Medfødte Stofskiftesygdomme (CIMD) på Rigshospitalet 

Links/Vidensressourcer

• GeneReviews
• NORD, National Organization for Rare Diseases  
• Orphanet - Den europæiske portal for sjældne sygdomme
• OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man
• Forløbsbeskrivelse. Børn og unge med sjældne handicap, aldersgruppe 0-25 år, Socialstyrelsen