Mitokondriesygdomme

Indledning

• Gruppe af sygdomme med defekt i cellers energiproduktion i form af ATP (adenosintrifosfat), der foregår i mitokondriernes respirationskædekomplekser
• Symptomerne kommer fra et eller flere af kroppens mest energikrævende organer og funktioner: hjerne, syn, hørelse, hjerte, muskler, lever, nyrer, mavetarm, perifere nerver, hormon- og bloddannende væv
• Symptomerne kan være medfødte eller begynde på et hvilket som helst tidspunkt senere i livet
• Årsagen kan være fejl i cellekernens DNA (nDNA) eller i mitokondriers DNA (mtDNA)
• Defekter i nDNA følger autosomal recessiv, autosomal dominant eller X-bunden arvegang, mens defekter i mtDNA nedarves gennem mødrene (maternel arvegang)
• Behandlingen er overvejende rettet mod de kliniske symptomer, fx epilepsi; specifik behandling er kun til rådighed for enkelte sygdomme. Andre mere generelle behandlingstilbud er under udvikling

Basisoplysninger

Synonymer

• Respirationskædedefekter 
• Defekter i den oxidative fosforylering

Forekomst

• 1 per 5.000

Årsager

• Defekter i nDNA, hvor >350 gener har betydning for mitokondriers funktion
• Defekter i mtDNA, som rummer 37 gener, hvoraf 13 koder for dele af respirationskæden, især kompleks I

Disponerende faktorer

• Defekter i nDNA: beslægtede forældre (konsangvinitet), tidligere tilfælde i samme søskendeflok eller familie
• Defekter i mtDNA: tidligere tilfælde i familien på mødrene side

Sygdomstegn^1,2,3

I de fleste tilfælde forløber graviditet og fødsel uden komplikationer, og den nyfødte er tilsyneladende rask.

Nogle børn præsenterer sig:

• Som nyfødte med
  • Svær encefalomyopati med mælkesyreforgiftning (laktatacidose)
  • Vejrtrækningsbesvær
  • Sløvhed, koma
  • Epilepsi
• Andre, mindre alvorlige, tilfælde er præget af spiseproblemer og dårlig trivsel

Patienter med defekter i mtDNA har en blanding af mitokondrier med og uden den pågældende mutation (heteroplasmi). Tilstedeværelse af symptomer og debutalder afhænger af andelen af mitokondrier med mutation (tærskeleffekt), som kan variere mellem forskellige familiemedlemmer, mellem forskellige væv hos samme patient, og over tid i samme væv hos den enkelte patient.

Senere kan symptomer komme fra flere organer, undertiden kun et enkelt. Sammenlignet med børn præsenterer voksne sig oftest med relativt lettere symptomer fra

• Nervesystem 
• Hjerte
• Lever
• Nyrer
• Mavetarm
• Endokrin
• Blod
• Øjne
• Ører

Hyppige symptomer omfatter

• Dårlig trivsel
• Nedsat fysisk udholdenhed
• Nedsat muskelkraft (proksimal myopati)
• Vejrtrækningsproblemer
• Hjertesvigt (kardiomyopati)
• Hængende øjenlåg (ptose)
• Lammelse af øjenmuskler (ekstern oftalmoplegi)
• Nedsat syn (optikusatrofi, retinitis pigmentosa)
• Nedsat hørelse
• Påvirkning af centralnervesystem
  • Udviklingshæmning
  • Tab af færdigheder
  • Svingende bevidsthedsniveau (encefalopati)
  • Epilepsi
  • Demens
  • Migræne
  • Slagtilfælde (stroke-like episodes)
  • Ataksi
  • Føleforstyrrelser (neuropati)
• Psykiatriske symptomer
• Spasticitet
• Sukkersyge (også gestationel)
• Lille højde

Hyppige parakliniske fund omfatter

• Forhøjet mælkesyre (laktat) i blod og/eller cerebrospinalvæske
• MR-spektroskopi kan vise forhøjet mælkesyre i hjerne og/eller muskel
• Forkalkninger i basalganglier, og/eller diffus svind (atrofi) ved CT-skanning af hjernen
• Atrofi af hjernebarken eller lillehjernen, eller forandringer i hjernens hvide substans ved MR-skanning

Nogle patienter har genkendelige mønstre af symptomer (mitokondriesyndromer), bl.a.

• Pearsons syndrom
• Kearns-Sayres syndrom (KSS)
• Kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi (CPEO)
• Mitokondriel encefalomyopati med laktatacidose og slagtilfælde (MELAS)
• Myoklon epilepsi med ragged-red fibre (MERRF)
• Leighs syndrom (LS)
• Lebers hereditære optikus neuropati (LHON)
• Alpers-Huttenlochers syndrom

Diagnose

• Er baseret på kliniske fund, familiens stamtræ og parakliniske fund
• Muskelbiopsi med mikroskopi og biokemisk vurdering af respirationskædens komplekser
• Molekylærgenetisk analyse af nDNA og mtDNA (blodprøve)

Diagnosekode

ICD10

• ingen overordnet kode for mitokondriesygdomme

OMIM kode

• ingen overordnet kode for mitokondriesygdomme

Differentialdiagnoser

• Progressive eller episodiske sygdomme med symptomer fra flere organer
• Andre tilstande med laktatacidose

Behandling og andre tiltag

Er oftest støttende, dvs. rettet mod symptomerne, f.eks.

• Antiepileptika ved kramper
• Insulin ved sukkersyge
• ICD-enhed (pacemaker) ved hjerterytmeforstyrrelser
• Operation for hængende øjenlåg (ptose)
• Høreapparater eller cochlear implants ved hørenedsættelse
• Indsatser efter behov til barn, familie og netværk for at støtte barnets sociale deltagelse, udvikling og læring
• Psykosocial støtte til familien efter behov

For enkelte tilstande er der specifikke behandlingstilbud med dokumenteret effekt, f.eks.

• Coenzym Q10 ved defekter i coenzym Q10 biosyntesen
• Idebenon ved Lebers optikusneuropati

Andre mere generelle behandlingstilbud er under udvikling, bl.a.

• Stamcelletransplantation har været forsøgt ved mitokondriel neurogastrointestinal encefalomyopati (MNGIE)
• Ægsortering: erstatning af mitokondrier (mitochondrial replacement therapy, MRT), hvor cellekerne fra den mitokondriesyge, prospektive mors ægcelle bliver overført til ægcelle fra donor med normalt mtDNA og hvorfra cellekerne er fjernet, efterfulgt af reagensglasbefrugtning³ 

Genetisk rådgivning

Afhænger af den tilgrundliggende genetiske defekt

• Defekter i mtDNA følger maternal arvegang, hvor mødre fører mitokondrier med mutationen videre til alle børn, omend i varierende omfang
  • Prænatal diagnostik og ægsortering er mulig, hvis familiens mutation er kendt, men det er ikke muligt at give en langtidsprognose ud fra de molekylære fund
• Defekter i nDNA følger mendelsk arvegang, dvs.
  • Autosomal recessiv. Gentagelsesrisiko for næste barn er 25 %
  • Autosomal dominant. Gentagelsesrisiko for hvert barn er 50 %
  • X-bunden recessiv. Gentagelsesrisiko er 50 % for næste dreng
  • Hvis familiens mutationen er kendt, er der mulighed for prænatal diagnostik ved moderkagebiopsi i første trimester og for ægsortering (præimplantationsgenetisk testning, PGT)

Særlige behov

• Anvendelse af valproat og aminoglykosider bør nøje overvejes⁴

Sociale ydelser

• Støttemuligheder til forældre med handicappet eller alvorligt sygt barn

Ressourcer

• VISO - Den nationale videns- og specialrådgivningsorganisation på det sociale område og på specialundervisningsområdet. VISO kan for eksempel rådgive om, hvordan kommunen kan tilrettelægge en faglig indsats, eller hvad et tilbud kan indeholde. VISO yder rådgivning til kommuner, borgere og kommunale, regionale og private tilbud
• DUKH - Den Uvildige Konsulentordning på Handicapområdet er en selvejende institution under Social- og Indenrigsministeriet. Medvirker til at styrke retssikkerheden for mennesker med et handicap ved at give uvildig rådgivning til mennesker med handicap og deres pårørende i sager, der måske er gået i hårdknude, eller hvor borgeren føler sig uretfærdigt behandlet
• Sjældne Diagnoser - Selvstændig paraplyorganisation for små, landsdækkende patientforeninger for familier og voksne med sjældne sygdomme og handicap, se www.sjaeldnediagnoser.dk. Sjældne Diagnoser har en Helpline/telefonrådgivning, som tilbyder information, rådgivning og mestringsstøtte, og som kan hjælpe med kontakt til andre patienter og pårørende

Placering i sundhedsvæsenet

• Ifølge Sundhedsstyrelsens specialeplan 2021 skal mitokondriesygdomme varetages som højt specialiseret funktion på Rigshospitalet, Odense Universitetshospital, AUH Skejby eller AUH Aalborg, evt. i formaliseret samarbejde med afdelinger på regionsfunktionsniveau

Links/Vidensressourcer

• GeneReviews 
• NORD, National Organization for Rare Diseases - intet link
• Orphanet - Den europæiske portal for sjældne sygdomme - intet link
• OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man - intet link