Sanfilippos syndrom

Indledning

Definition

• Mukopolysakkaridoser er en gruppe af sjældne arvelige sygdomme, der skyldes en defekt i et af flere enzymer i cellernes lysosomer, der står for nedbrydningen af affaldsstoffer. Mukopolysakkarider stammer fra omsætningen af bindevæv. Ophobningen af mukopolysakkarider giver en række symptomer og sygdomstegn, der gradvist bliver værre med tiden
• Mukopolysakkaridose type 3, MPS3 eller Sanfilippos syndrom, skyldes mangel på et af mindst fire enzymer, der nedbryder mukopolysakkaridet heparansulfat i bindevæv 
• De første symptomer er forsinket udvikling, hyperaktivitet og adfærdsproblemer. Efter 10-årsalderen mister personer med Sanfilippos syndrom i tiltagende grad mentale og motoriske færdigheder. Der er ingen effektiv behandling, men forskellige muligheder er under udforskning

Basisoplysninger

Synonymer

• MPS3
• Mukopolysakkaridose type 3
• Sanfilippos syndrom

Forekomst

• Hyppigste mukopolysakkaridose med en hyppighed på 1 per 50.000 til 1 per 250.000¹
• Siden 1990 er der diagnosticeret 30 patienter i Danmark

Årsager

• Nedsat aktivitet af et af mindst fire enzymer i omsætningen af bindevævets heparansulfat fører til ophobning af heparansulfat i lysosomerne i forskellige væv
• MPS3 inddeles i fire undertyper afhængig af hvilket enzym (og gen), der er påvirket
  • A: N-sulfoglukosamin sulfohydrolase (SGSH)
  • B: N-acetyl-alfa-glukosaminidase (NAGLU)
  • C: Heparan-alfa-glukosaminid N-acetyltransferase (HGSNAT)
  • D: N-acetylglukosamin-6-sulfatase (GNS)

Disponerende faktorer

• Beslægtede forældre (konsangvinitet)

Sygdomstegn

I modsætning til andre mukopolysakkaridoser vil udseendet hos personer med Sanfilippos sygdom kun være diskret påfaldende, og tidligt i forløbet kan det være tæt på normalt. Symptomerne er i første række knyttet til centralnervesystemet^2,3

Sværhedsgraden varierer meget fra individ til individ, også mellem søskende. Overordnet inddeles sygdomsforløbet i tre faser

• Fase 1
  • Fra 1-4-årsalderen med forsinket udvikling, især sprogligt
• Fase 2
  • Fra 3-5-årsalderen adfærdsproblemer (aggressivitet, hyperaktivitet, nedsatte følelsesmæssige udsving, tilsyneladende frygtløshed) og begyndende tab af færdigheder
• Fase 3
  • Fra omkring 10-årsalderen aftagende adfærdsproblemer, men tiltagende tab af mentale og motoriske færdigheder, synke- og spiseproblemer, neurologiske komplikationer (epilepsi, ataksi, dystoni, demens)
  • MR-skanning af hjernen viser tiltagende atrofi af hjernebarken, formindskede amygdala og hippocampus

I de sværeste tilfælde død i teenagealderen, oftest af lungebetændelse, men overlevelse helt op til 60-årsalderen er set.

Uro og hyperaktivitet

• Adfærdsforstyrrelser og uro med uregelmæssig døgnrytme og søvnproblemer er nogle af de største problemer for de pårørende 

Udseende

• Grove ansigtstræk, brede øjenbryn og kraftigt, tørt hår forekommer hos mange, men ikke alle
• Stort hovedomfang

Mave/tarm

• Periodevise diarréer
• Problemer med at tygge og synke

Muskel/skelet

• Skelettet er påvirket i mindre grad end ved de fleste andre mukopolysakkaridoser. Sluthøjden er som regel normal
• Der kan opstå skævhed af rygraden (kyfose eller skoliose)
• Led kan være smertefulde, men er som regel ikke årsag til bevægelsesproblemer. Hofteled kan være underudviklede og minde om Legg-Calvé-Perthes sygdom og give anledning til gangproblemer

Andet

• Kramper/epilepsi
• Infektioner og væske i mellemøret, som ubehandlet vil påvirke hørelsen
• Ophobning af slim i luftveje/lunger
• Navle- og lyskebrok
• Forstørret lever og milt
• I modsætning til andre mukopolysakkaridoser er der ikke påvirkning af hjerte
• Øjne går oftest fri, men retinitis pigmentosa kan forekomme

Diagnose⁴

• Baseret på klinisk mistanke og øgede mukopolysakkarider (glykosaminoglykaner, GAGs) i urin metabolisk screening, der ved nærmere analyse viser sig at være heparansulfat
• Bekræftelse er mulig ved enzymatisk analyse, men sker i praksis ved fund af mutation(er) i et af de fire gener

Diagnosekode

ICD10

OMIM kode

• 252900 (A)
• 252920 (B)
• 252930 (C)
• 252940 (D)

Differentialdiagnoser

• I de tidlige faser
  • Forsinket psykomotorisk udvikling
  • ADHD
  • Infantil autisme
• Andre lysosomale aflejringssygdomme, især
  • Mukolipidoser
  • Mannosidoser
  • Multipel sulfatasemangel

Behandling og andre tiltag^4,5

Der er endnu ingen helbredelse af selve sygdommen, og behandling tager sigte på at lindre gener og forhindre komplikationer

Adfærd og søvnproblemer

• Almindelig medicinsk behandling har ofte dårlig effekt på hyperaktivitet, søvnproblemer og destruktive tendenser
• Personer med Sanfilippos syndrom har en uregelmæssig døgnrytme. Indsovning går som regel godt, men afbrudt søvn er et problem, der tiltager med alderen. Almindelige sovepiller har som regel dårlig effekt, men hormonet melatonin og et regelmæssigt døgnmønster (meget bestemte tider for opvågning og sovetider, der afviges fra mindst muligt) synes at have nogen effekt

Nedsat hørelse

• Standardbehandling af mellemørebetændelser med antibiotika, dræn

Mave/tarm

• Periodevise diarréer, der kan være vanskelige at behandle. Diæt med bl.a. yoghurt kan have en vis effekt
• Barnet kan have vanskeligt ved at tygge og synke, og ernæring via en såkaldt PEG-sonde kan være nødvendig, især i 3. fase af sygdommen

Muskel/skelet

• Skævhed af rygraden (kyfose og skoliose) lader sig som regel behandle på almindelig måde
• Operation af led kan være nødvendig

Fysioterapi

• Vejrtrækningsproblemer kan give behov for CPAP-behandling

Psykosocialt

• Ansvarsgruppe omkring barnet og opfølgning med individuel plan
  • Søvn- og adfærdsvanskeligheder kan øge omsorgsbehovet betragteligt, og sygdommen bliver ofte en stor belastning for familien. En velfungerende aflastningsordning er et nødvendigt og vigtigt tiltag for både forældre og søskende. Tiltag som kan støtte og bidrage til barnets udvikling vil være nyttige, og ofte kan små ting gøre dagliglivet enklere
  • Afhængig af sværhedsgraden af sygdommen vil vigtige funktioner i dagliglivet blive ramt, hvilket kan indebære et større behov for hjælp
  • Nedsat syn og hørelse vil bidrage til betydelige vanskeligheder med kommunikation. Kontakt med talepædagog (logopæd) vil ofte være til hjælp
  • Kontakt med andre familier via MPS foreningen kan være til god nytte
• Samtaleterapeut/psykolog
  • Informationen om sygdommen kan lamslå forældre, så de kan have vanskeligt ved at tage imod både yderligere information, og om de behandlingstilbud der er. Det er derfor vigtigt at gentage denne information og at give pårørende mulighed for at komme med spørgsmål efterhånden som de opstår
  • I forbindelse med at sygdommen forværres, vil både forældre og barn have god nytte af en samtaleterapeut, hvor de kan få luftet bekymringer og problemer
  • Søskende til et sygt barn vil også opleve følelsesmæssige reaktioner som sorg og forvirring om bror/søsters sygdom, men ofte også frygt for selv at blive syge. De vil også have stor nytte af samtaleterapi med udenforstående ekspertise

Stamcelletransplantation, enzymbehandling og genterapi¹

• Stamcelletransplantation (knoglemarvstransplantation) har været forsøgt, også før symptomdebut, men er ikke effektiv
• Enzymerstatningsterapi (enzyme replacement therapy), hvor man tilfører det manglende enzym, er heller ikke effektiv, da de tilførte enzymer ikke passerer blod-hjerne-barrieren. Der pågår forskning om tilførsel af enzym direkte i hjernen (intratekalt)
• Genterapi er under udforskning

Andet

• Antiepileptisk medicin ved kramper

Genetisk rådgivning

• MPS3 følger autosomal recessiv arvegang (vigende arv), hvor begge forældre er raske anlægsbærere med risiko på 25 % for MPS3 hos hvert barn
• Halvdelen af sådanne forældres børn bliver raske anlægsbærere, og 25 % arver forældrenes raske anlæg
• Prænatal diagnostik i første trimester ved moderkagebiopsi (CVS) eller ægsortering (præimplantationsgenetisk testning, PGT) er mulig, hvis familiens mutation(er) er kendt

Særlige behov

Sociale ydelser

• Støttemuligheder til forældre med handicappet eller alvorligt sygt barn
• Indsatser efter behov til barn, familie og netværk for at støtte barnets sociale deltagelse, udvikling og læring samt psykosocial støtte til familien efter behov
• Hjælpemidler efter behov

Ressourcer

• VISO - Den nationale videns- og specialrådgivningsorganisation på det sociale område og på specialundervisningsområdet. VISO kan for eksempel rådgive om, hvordan kommunen kan tilrettelægge en faglig indsats, eller hvad et tilbud kan indeholde.  VISO yder rådgivning til kommuner, borgere og kommunale, regionale og private tilbud
• DUKH - Den Uvildige Konsulentordning på Handicapområdet er en selvejende institution under Social- og Indenrigsministeriet. Medvirker til at styrke retssikkerheden for mennesker med et handicap ved at give uvildig rådgivning til mennesker med handicap og deres pårørende i sager, der måske er gået i hårdknude, eller hvor borgeren føler sig uretfærdigt behandlet
• Sjældne Diagnoser - Selvstændig paraplyorganisation for små, landsdækkende patientforeninger for familier og voksne med sjældne sygdomme og handicap, se www.sjaeldnediagnoser.dk. Sjældne Diagnoser har en Helpline/telefonrådgivning, som tilbyder information, rådgivning og mestringsstøtte, og som kan hjælpe med kontakt til andre patienter og pårørende
• MPS Danmark - foreningen for Mukopolysaccharidose

Placering i sundhedsvæsenet

• Ifølge Sundhedsstyrelsens specialeplan 2023 er Center for Medfødte Stofskiftesygdomme, Rigshospitalet, godkendt som højt specialiseret funktion for behandling af sjældne arvelige stofskiftesygdomme

Links/Vidensressourcer

• GeneReviews
• NORD, National Organization for Rare Diseases
• Orphanet - Den europæiske portal for sjældne sygdomme
• OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man 
• Forløbsbeskrivelse. Børn og unge med sjældne handicap, aldersgruppe 0-25 år, Socialstyrelsen