Troponiner (TnT og Tnl)

Resumé

• Troponin I og T er vævsskademarkører som bruges ved diagnostik og udredning af akut koronart syndrom

Definition

• Måling af troponin er relevant ved mistanke om akut koronarsyndrom^1,2,3

Synonymer

• cTroponin T; cTroponin I; cTnT; cTnI; TnT; TnI; Troponin T, højsensitiv

Indikationer

• Diagnosticering af akut koronar syndrom/AMI²
  • TnT eller TnI er de foretrukne biomarkør, der bør anvendes til diagnosticering af AMI (guldstandard). CK-MB er andet valg, men bruges hovedsageligt ved analyseproblemer med troponin, ved  svær nyreinsufficiens og evt. med mistanke om reinfarkt -  se analysen CK-MB
  • Serial måling af TnT eller TnI tidligt i forløbet giver mulighed for tidlig diagnosticering af myokardieinfarkt
  • Kardiospecifik – ingen falsk forhøjede værdier ved samtidig påvirkning af tværstribet skeletmuskulatur
  • Kan bruges ved mistanke om myokardieinfarkt per-eller postoperativt
• Risikostratificering af AMI patienter
• Prognostisk
  • Har en høj prædiktiv værdi for dødelighed og forekomst af reinfarkt
• Kan bruges til vurdering af reperfusion ved trombolytisk behandling eller hjertekirurgisk intervention
• Analysen bør ikke rekvireres fra almen praksis. Hvis analysen findes indiceret, bør patienten indlægges akut
• Ny europæisk guideline peger på at visse højsensitive Troponin analyser kan anvendes til tidlig "rule out" allerede 3 timer efter første blodprøve. Resultatet skal vurderes i sammenhæng med kliniske parametre (eksempelvis præ-test sandsynlighed for NSTEMI eller kronisk forhøjet troponin, tiden fra symptomdebut)⁴ 

Fortolkninger³

Generelt

• Sensitiviteten, dvs. antal personer med værdier over aktionsgrænsen (sandt positivt testresultat) i forhold til antal personer med AMI, er per definition 100 %, 8-24 timer efter symptomdebut
• Specificiteten, dvs. antal personer med værdier under eller lig med aktionsgrænsen (sandt negativt testresultat) i forhold til antal personer uden myokardieskade, er også nær de 100 %
  • TnT og TnI er hjertespecifikke biomarkører for myokardieskade og ikke en markør for myokardieinfarkt alene. Således kan troponiner være forhøjede ved en række andre sygdomstilfælde med direkte og indirekte hjertepåvirkning^5,3

Akut myokardieinfarkt

• Den udløsende årsag ved et myokardieinfarkt er ofte et eller flere bristede aterosklerotiske plaques, som initierer karspasmer og trombosedannelse. Den efterfølgende myokardieiskæmi vil påvirke myokardiecellens membran således, at denne bliver permeabel for proteiner, som tabes til interstitielrummet. 5 % af troponinerne er løst bundet til cytoplasmatiske komponenter og vil derfor hurtigt kunne spores i blodbanen. Ved fortsat cellenekrose vil myofibrillerne blive nedbrudt, og de strukturelt bundne troponiner vil langsomt blive frigivet
• Eventuel reperfusion, spontan eller behandlingsinduceret, vil accelerere transporten af troponiner til blodbanen
• TnT/TnI er forhøjet 3-10 timer efter symptomdebut
• TnT/TnI er maksimalt forhøjet 15-20 timer efter symptomdebut
• TnT/TnI er normaliseret 1-2 (3) uger efter infarktet
• TnT/TnI udviser en typisk stigning eller fald ved seriel måling (flerfold)
• Den maksimale værdi er positivt korreleret til infarktstørrelse, men det er sjældent indiceret at få fastlagt maksværdien. Det skyldes, at der findes andre og bedre metoder, først og fremmest ekkokardiografi, til at vurdere infarktstørrelsen og effekten på hjertefunktionen
• TnT/TnI analyserne er så sensitive, at selv meget små infarkter kan diagnosticeres – stigende eller faldende værdier, hvor mindst en er over aktionsgrænsen

Ikke iskæmisk myokardieskade

• I nedenstående tilfælde kan der ses forhøjede værdier uden det for AMI typiske kurveforløb
  • Hjertekirurgi
  • Svær hjerteinsufficiens – akut som kronisk
  • Aortadissektion 
  • Aortaklapsygdom
  • Hypertrofisk cardiomyopati
  • Takykardi og andre arytmier
  • Lungeemboli/svær pulmonal hypertension
  • Inflammatorisk sygdom f.eks. akut myokardit
  • Akut eller kronisk Nyreinsufficiens
  • Kritisk syge patienter f.eks. apopleksia cerebri, sepsis, forbrændinger
  • Infiltrativ sygdom, f.eks. amyloidose og sarkoidose
  • Kardiotoksiske midler, f.eks. antracykliner og trastuzumab
  • Ekstrem fysisk træning

Fejlkilder (og kilder til normal variation)

• Både troponin I og T måles med immunoassays. Derfor er testene som alle andre immunoassay i varierende grad påvirkelige af/følsomme for interferens fra heterofile antistoffer
• Troponin I og T kan også forme di- og/eller polymerer og kan de kan udløse et immunrespons, hvorved der dannes makrotroponin, ses hos op til ca. 1% af befolkningen. Disse makroformer kan dels medbestemmes i analyserne i varierende grad, dels har de en anden kinetik/clearance i blodet. Samlet kan de give falsk forhøjede værdier. Tilstedeværelsen af makroTnI/T bør mistænkes ved tilfældige fund af forhøjet TnI/T hos den asymptomatiske eller raske patient, hvor andre sygdomme er udelukket
• I den akutte situation er løsningen at prøve at få målt Troponin med en anden test gerne rettet mod det troponin, som ikke blev målt første gang

Biokemisk baggrund

• Massekoncentrationen af kardiel troponin T (Troponin T hs) og kardiel troponin I måles i plasma i ng/l. Molekylvægt TnT: 38 kDa, TnI: 23 kDa
• Synonymer: cTroponin T; cTroponin I; cTnT; cTnI; TnT; TnI; Troponin T, højsensitiv
• Ordet "højsensitiv" anvendes til at betegne målemetoder, som er i stand til at detektere troponin i blodet hos minimum halvdelen af alle raske
• Troponin-tropomyosin komplekset er lokaliseret i den tværstribede muskelcelle, hvor tropomyosin snor sig om de tynde actinfilamenter i myofibrillernes kontraktile enhed, sarcomer. Komplekset spiller en kritisk rolle i muskelkontraktionen, idet det regulerer bindingen mellem aktin og myosin. Ved muskelrelaksation blokerer TnI for bindingen mellem myosin og aktin. Ved frigivelse af Ca⁺⁺ sker der en konformationsændring af Troponin-tropomyosin komplekset, således at myosin kan binde sig til aktin og derved initiere muskelkontraktionen
• Forskellige gener koder for TnT i henholdsvis hjertevæv og tværstribet skeletmuskulatur – det samme gælder TnI. De målte TnT og TnI er således hjertespecifikke, hvorfor de i litteraturen benævnes cTnT og cTnI
• Forhøjede troponinværdier afspejler en myokardieskade enten som følge af en iskæmisk tilstand, en ubalance mellem iltforsyning og behov, toksisk påvirkning eller hæmodynamisk stress. Det er op til klinikeren at fastslå ætiologien
• Seriemåling af TnT eller TnI er guldstandarden ved diagnosen akut koronar syndrom²
• TnT og TnI, som tabes fra en irreversibelt skadet myokardiecelle, vil i blodbanen findes som såvel intakt protein som degradationsprodukter

Troponin T

• TnT er et lille protein, der i tværstribet muskulatur binder troponinkomplekset til tropomyosin
• Ca. 5 % af TnT findes løst bundet til cellulære komponenter. Resten er bundet strukturelt og dermed fastere bundet

Troponin I

• TnI er et lille protein, der i tværstribet muskulatur binder til TnC (bindingssite for Ca⁺⁺) og actin
• Ca. 5 % af TnI findes løst bundet til cellulære komponenter. Resten er bundet strukturelt og dermed fastere bundet
• I klinisk brug vurderes TnI at være ligeværdig med TnT. Der anvendes i Danmark forskellige analysemetoder, hvor forskellige antistoffer er rettet mod forskellige epitoper. Dette gør, at TnI metoderne ikke er umiddelbart sammenlignelige. På internationalt plan arbejdes der på en standardisering

Prøvetagning

• Veneblodprøve
• Kan udføres døgnet rundt med kort svartid (1-2 timer)
• Blodprøvetagning i det diagnostiske vindue (0-72 timer)
  • 1. prøve tages straks ved indlæggelse
  • 2. prøve 6-9 timer senere
    • Ny europæisk guideline anbefaler 2. måling 3 timer efter første blodprøve til tidlig "rule out"⁴
  • En 3. blodprøve kan være indiceret 12-24 timer efter symptomdebut, såfremt de to første bestemmelser har været negative, og der fortsat er mistanke om akut koronar syndrom
• Prøvematerialet er holdbart i 2 dage ved 4°C

Referenceintervaller

• TNT 
  • For mænd og kvinder: <14 ng/l (99 % percentil; TnT, hs)
• Tnl
  • Referenceintervallet er afhængigt af analyseudstyr/analysemetode 
  • Øvre referencegrænse (99 % percentil) for mænd og kvinder ligger mellem 25 ng/l og 45 ng/l

NPU-koder og -navne

• P-Troponin T hs: NPU27501
• P-Troponin I: NPU27591

Navne

• Langt navn 
  • P—Troponin T, hjertemuskel; massek. = ? ng/l
  • P—Troponin I, hjertemuskel; massek. = ? ng/l
• Kort navn
  • Troponin T;P
  • Troponin I;P

Diagnostisk grænseværdi ^6,7

• Det er en international konsensusbeslutning, at aktionsgrænsen fastlægges til referenceintervallets 99 % percentil, hvis variationskoefficienten ved denne værdi er ≤10 %. Hvis variationskoefficienten ved denne værdi er >10 %, hæves aktionsgrænsen til variationskoefficient ≤10 %
• Værdier over den angivne aktionsgrænse anses forhøjede
• Det er ikke altid muligt i kolonnen ”referenceinterval” i EPJ eller laboratoriets EDB-system at skelne mellem referencegrænse og aktionsgrænse

TNT

• For mænd og kvinder: 14 ng/l (99 % percentil; TnT, højsensitiv)

Tnl

• Aktionsgrænsen er afhængigt af analyseudstyr/analysemetode på den lokale biokemiske afdeling. F.eks.:
  • Abbott Diagnostics hs; Architect : 24 ng/l
  • Siemens Healthcare Diagnostics; Advia Centauer: 40 ng/l
  • Siemens Healthcare Dimension; Vista: 45 ng/l