Paracetamolforgiftning

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Toksisk niveau af paracetamol i plasma eller forhøjelse af ALAT ved samtidig anamnese tydende på overdosering/forgiftning
• Diagnosen kan også stilles ud fra anamnesen
• Indtagelse > 150 mg/kg paracetamol regnes som toksisk engangsdosis
• Indtagelse af > 75 mg/kg paracetamol hos risikopatienter (fx kronisk alkoholoverforbrug, undervægt, behandling med cytokrom P450-inducerende lægemidler) regnes som toksisk engangsdosis

Sygehistorie

Vigtige spørgsmål

• Hvor meget/hvor mange tabletter er indtaget? Hvilken type præparat? Fx retard præparater (giver forsinket frigørelse)?
• Hvornår skete indtagelsen? Alt på én gang eller længere tids indtagelse?
• Har patienten taget alkohol/narkotika/andre tabletter sammen med paracetamol? Udred forbruget af paracetamol, enzyminducerende lægemidler og alkohol
• Har patienten kastet op? Er opkastninger forsøgt fremkaldt?
• Er der givet aktivt kul?

Kliniske fund

Akut forgiftning

• De første timer ingen kliniske tegn, ingen sedation
  • Bevidsthedsnedsættelse kort tid efter indtagelse tyder på blandingsforgiftning (alkohol, hypnotika, codein)
• Gradvist indsættende symptomer
  • Først kvalme og palpationsømhed i højre hypochondrium
  • Senere ikterus og nedsat bevidsthed (coma hepaticum)
  • Nyresvigt kan udvikles

Kronisk forgiftning

• Indtagelse af > 150-200 mg/kg/døgn fordelt på enkelt doser - i et døgn eller længere
• Oftest personer med langvarig indtagelse af paracetamol pga. smerter
• Præsenteres oftest ved dehydrering, ikterus, markant øgede værdier af transaminaser, koagulopati og hypoglykæmi

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Ingen aktuelle prøver, hurtig indlæggelse

Andre undersøgelser på sygehus

• Plasma paracetamol ved indlæggelse og 16 timer efter NAC-behandlingen er påbegyndt
  • Konfirmerer diagnosen og differentierer mellem let forgiftede og svært forgiftede patienter
• Blodgasser og pH
• Ved blandingsforgiftninger eller ukendt agens bør man også teste for
  • Salicylater og alkohol (promille)
  • Andre lægemidler og rusmidler
• Leverfunktionsprøver
  • ALAT (stiger ca. 12 timer efter indtagelse og topper efter 72-96 timer). Alvorlig leverskade defineres som ALAT > 1.000 U/L¹
  • Bilirubin, albumin og INR ændrer sig ca. 24 timer efter indtag
• Nyrefunktionsprøver
  • Kreatinin
  • Karbamid
• Natrium, kalium, kalcium, fosfat

Differentialdiagnoser

• Viral hepatitis
• Hepatobiliær sygdom
• Andre medikament-inducerede hepatitistilfælde (toksisk hepatitis)
• Alkoholisk hepatitis og kronisk paracetamol-forgiftning hos personer med alkoholoverforbrug

Behandling

Behandlingsmål

• Hindre eller nedsætte eksponering vha. aktivt kul 
• Reducere eller eliminere den levertoksiske effekt mest muligt
  • Hindre leversvigt eller død
• Behandle komplikationer og symptomatisk behandling

Generelt om behandlingen

• Giftlinjen
  • Giver yderligere information til læger ved forgiftninger
  • Telefon hele døgnet: 3863 5555
• Aktivt kul hvis <4 timer efter indtagelse af toksisk dosis - kan dog gives langt senere, hvis der er indtaget præparater med forsinket udløsning eller samtidig indtagelse af andre medikamenter der kan nedsætte tarmmotilitet eller absorption, eller hvis indtagelsestidspunktet er usikkert
• Antidoten N-acetylcystein (NAC) gives intravenøst på mistanke om forgiftning
  • Givet <10 timer efter indtagelse medfører fuldstændig beskyttelse mod leverskade
  • Givet >15 timer efter indtagelse medfører mere tvivlsom effekt, men anbefales alligevel fordi tidspunktet kan være usikkert, og præparatet kan have effekt også ved leversvigt
• Behandling med antidot gives rutinemæssigt på mistanke om indtagelse af en toksisk dosis (>150 mg/kg). Standardbehandlingen forløber over 20 timer, fordelt på 2 forskellige regimer (et på 4 timer og et på 16 timer)
• Der gives først en bolusdosis af N-acetylcystein på 200 mg/kg intravenøst over 4 timer, efterfulgt af 100 mg/kg intravenøst over 16 timer. Den sidste behandlingsdel (100 mg/kg over 16 timer) gentages, hvis en blodprøve taget 16 timer efter start viser tegn på hepatocellulær skade (ALAT > 70 U/L) eller en plasma paracetamol > 0,150 mmol/L
• Der tages blodprøver hver 8. time
• Behandlingen kan standses, når ALAT < 70 U/L og når plasma paracetamol < 0,150 mmol/l, og når 3 på hinanden følgende værdier af PP/INR (med 6 timers interval) er henholdsvis stigende eller faldende

Håndtering i almen praksis

• Indlæggelse ved mistanke om overdosering/forgiftning

Førstehjælp

• Frie luftveje/give oxygen 

Råd til patienten

• Hurtig transport til sygehus/lægebehandling

Medicinsk behandling

• Indtagelse eller indgift via sonde af aktivt kul
• N-acetylcystein (NAC) er en antidot, som
  • Gives på mistanke om indtagelse af en toksisk dosis paracetamol (> 150 mg/kg). Hos risikopatienter kan den toksiske dosis paracetamol dog være > 75 mg/kg.
  • Hvis behandlingen starter > 10-12 timer efter tabletindtagelsen, er der risiko for leverskade
• Bivirkninger af N-acetylcystein
  • De mest almindelige (og forbigående) bivirkninger er hududslæt, kløe og astmaanfald
  • Dette modvirkes ved pausering af behandlingen og indgift af antihistamin og steroid. Herefter kan N-acetylcystein behandlingen ofte genoptages (med lavere infusionshastighed)

Primærbehandling efter at der er gået mere end 10 timer

• N-acetylcystein behandling er indiceret - også sent i forløbet af en paracetamolforgiftning. Ud over supplering af glutationdepotet, har N-acetylcystein også en positiv effekt på leverens gennemblødning og iltoptagelse
• Udvikling af leversvigt (encephalopati, senere leverkoma) behandles efter gældende retningslinjer
• Høj-volumen plasmaferese kan overvejes ved fulminant leversvigt
• Levertransplantation er omdiskuteret, fordi de fleste patienter med paracetamolinduceret akut leversvigt overlever med konservativ behandling, mens transplantation kun er egnet for et fåtal^2,3

Forebyggende behandling

• Forklar patienter, at lægemidler, også receptfrie, må opbevares udenfor små børns rækkevidde, og at man ikke skal overskride den anbefalede daglige dosis

Henvisning

• Alle indlægges på sygehus (medicinsk eller pædiatrisk afdeling)

Opfølgning

• Primært psykiatrisk opfølgning (ad selvmordsforsøg) når somatisk sygdom er færdigbehandlet

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Som regel mindre eller ingen symptomer før udvikling af leverskade
  • ½-24 timer; eventuelt: Anoreksi, kvalme/opkastninger, svaghedsfølelse, bleghed og sved (først og fremmest hos børn og ved alvorlige forgiftninger)
  • 24-48 timer; eventuelt: Smerter i øvre del af abdomen, palpationsømhed over leveren, slaphed. Øgede leverenzymer og oliguri
  • 72-96 timer: Leverenzymerne når maksimalt niveau, øget bilirubinniveau (ikterus) og stigende INR. Gradvis udvikling af leversvigt
  • 4-7 døgn: Ved letale forløb udvikles leverkoma med hypoglykæmi, ikterus, koagulopati, ødem og nyresvigt. DIC og død fra 4-5 dag
  • Hos dem, som overlever, kulminerer leverskaderne dag 5-9 med fuld remission de næste 2-3 uger

Komplikationer

• Levernekrose - som går i fuld remission hos dem som overlever
• Både nyre og hjerte kan blive påvirkede ved alvorlig forgiftning
  • Akut nyresvigt

Prognose

• Den indtagne dosis indikerer risikoen for hepatotoksisitet
  • Indtagelse > 150 mg/kg regnes som toksisk engangsdosis og giver risiko for alvorlig leverskade (se definition)
• Ved overdosering uden specifik behandling ses:
  • 8 % alvorlig leverskade
  • 4 % (op til) fatal leverskade
  • 1 % akut nyresvigt
• Personer, der har misbrugt alkohol, bruger enzym-inducerende medikamenter eller har spiseforstyrrelser har øget risiko for leverskader⁴
• N-acetylcystein modvirker forgiftningen fuldstændig, hvis det er givet inden 8-10 timer fra paracetamol-indtagelsen, og bedrer prognosen, hvis det bliver givet efter 8-10 timer (8-24 timer)
• Overlever patienten den akutte fase, er permanente skader sjældne

Baggrundsoplysninger^5,6

Definition

• Overdosering af paracetamol (acetaminophen). Forgiftning med paracetamol forekommer hyppigt, men er oftest mindre alvorlig
• Voksne
  • Indtagelse > 150 mg/kg regnes som toksisk engangsdosis og kan give risiko for alvorlig leverskade (hvis ALAT stiger til mere end 1.000 U/L)⁶
  • Lavere grænse for toksicitet hos disponerede (> 75 mg/kg)
    • Personer med alkoholoverforbrug
    • Undervægtige, kakektiske, anorektiske patienter
    • Patienter i behandling med enzyminducerende lægemidler (f.eks. antiepileptika)
• Børn
  • Doser > 125 mg/kg kan give forgiftning og leverskade
• Toxiciteten kan let undervurderes
  • Fordi ren paracetamol-forgiftning giver få eller ingen symptomer/tegn før 10-20 timer efter indtagelse. Så sent er effekten af antidot lille, således at diagnostik og triage for behandling må foretages tidligere på baggrund af anamnese og eventuel koncentrations-bestemmelse¹
• Ved langtidsbrug er der et smalt terapeutisk vindue

Forekomst

• Paracetamol er et af Danmarks mest anvendte lægemidler
• Paracetamol er blandt de medikamenter, der oftest anvendes til selvpåført forgiftning

Ætiologi og patogenese

• Ved terapeutiske doser vil mere end 90 % af paracetamol afgiftes ved konjugering og nedbrydning til ikke-toksiske metabolitter
• Ved overdosering fås en ophobning af toksiske metabolitter, som ødelægger cellemembraner og fører til celledød i leveren
• Leverskaden kan føre til ikterus, koagulopatier, hypoglykæmi, ødem og nyresvigt
  • DIC og død ofte inden for få dage

Farmakokinetik¹

• Paracetamol absorberes hurtigt, maksimal koncentration opnås efter 30-60 minutter (Tmax) (dog ca. 5 timer for depottabletter) og efter 4 timer er optagelsen fuldstændig
• T½ for paracetamol i terapeutiske doser er 1,5 til 3 timer, men ved overdosering kan den blive forøget til mere end 4 timer
• De to hovedruter for nedbrydning af paracetamol er konjugering med sulfat og glucuronsyre og renal eller biliær udskillelse af konjugaterne. En mindre del omdannes via cytokrom P-450 til den reaktive metabolit NAPQI (N-acetyl-P-benzoquinoneimine), som er direkte celletoksisk, når den binder sig til intracellulære proteiner i leveren
• NAPQI omdannes til ufarlige forbindelser ved konjugering med glutation (GSH)
• Når leverens depot af GSH er opbrugt tidligst 24 timer efter en toksisk dosis med paracetamol, skades levercellerne. Ved at tilføre N-acetylcystein, som er en prekursor til glutation, detoksificeres allerede dannet NAPQI, og nydannelsen begrænses

Disponerende faktorer

• Enzyminduktion
  • Ved kronisk alkoholoverforbrug 
  • Enzyminducerende medikamenter som phenytoin og phenobarbital
• Øget koncentration af toksiske metabolitter ved
  • Kronisk paracetamolbrug
  • Underernæring
  • Spiseforstyrrelser
• Undervurdering af forgiftningen
  • Paracetamol-forgiftning giver ikke nedsat bevidsthed i den fase, hvor specifik behandling kan forhindre leverskade

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Link til vejledninger

• Forløbsbeskrivelser og pakkeforløb