Myelofibrose

Diagnose

Diagnostiske kriterier (WHO-defineret)

• Hovedkriterier:
  1. Påvisning af megakaryocytproliferation og atypi, sædvanligvis ledsaget af enten reticulin- og/eller kollagenfibrose. I fravær af øget fibrose i knoglemarven skal megakaryocytændringerne ledsages af en øget marvcellularitet med granulocytproliferation og ofte nedsat erythropoiese (præfibrotisk, hypercellulær fase)
  2. Diagnostiske kriterier for polycythæmia vera (PV), kronisk myeloid leukæmi (CML), myelodysplastisk syndrom (MDS) eller anden myeloid neoplasi skal være udelukket
  3. Påvisning af JAK2V617F-mutationen eller anden klonal markør (f.eks. CALR, MPL515W) eller, i fravær af klonal markør, intet holdepunkt for marvfibrose sekundært til inflammatorisk eller anden neoplastisk sygdom
• Bikriterier:
  1. Leukoerytroblastose (umodne hvide og røde celler i det perifere blod)
  2. Forhøjet laktatdehydrogenase i blodet
  3. Anæmi
  4. Palpabel splenomegali
• Diagnosen kræver alle 3 hovedkriterier og 2 bikriterier

Sygehistorie

• Hypercellulær fase - primært symptomer udløst af mikro/makrocirkulatoriske forstyrrelser (tromboser) og blødninger, det vil sige symptombillede meget identisk med essentiel trombocytose (ET), men hvor forekomst af anæmi, leukocytose og forhøjet LDH taler stærkt for primær myelofibrose (PMF) snarere end ET
• Avanceret fase - primært hypermetabole symptomer, anæmisymptomer og tryksymptomer fra den store milt:
  • Almensymptomer som træthed og vægttab
  • Miltforstørrelse giver følelse af "oppustethed"/"fylde" i maven, evt. med smerter på grund af infarkter
  • Anæmisymptomer
  • Hæmoragisk diatese

Kliniske fund

• Splenomegali - næsten altid i det avancerede stadium. Milten kan blive ekstremt forstørret og strække sig ned i det lille bækken. Leveren bliver ofte også forstørret i avanceret stadie 
• Petekkiale blødninger
• Feber/vægttab
• Evt. gnidningslyd over milten ved miltinfarkt

Supplerende undersøgelser i almen praksis

Blodprøver

• Hb, MCV, MCHC, retikulocyttal, ferritin, plasma-cobalamin, serum-folat, leukocyttal og differentialtælling, trombocytter, ALAT, LDH, basisk phosphatase, bilirubin, INR, albumin, kreatinin, Na, K, urat, CRP
• Tolkning
  • Anæmi, oftest normokrom og normocytær
  • Antallet af leukocytter og trombocytter er normalt, øget eller sænket afhængigt af forløb
  • Forhøjet LDH (øget celleturnover/hæmolyse som led i myeloproliferationen)
  • Forhøjet urinsyre (øget celleomsætning)

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

Blodprøver

• Blodudstryg
  
  • Viser i klassiske tilfælde røde dråbeformer (erytrocytterne får dråbeform - "teardrop-poikilocytose") samt røde og hvide forstadier
• Serum erytropoietin (Epo)
  • En nedsat serum-Epo vil kunne tolkes derhen, at patienten tidligere har gennemgået en subklinisk - PV-fase og nu på diagnosetidspunktet har betydelig splenomegali (ofte) og myelofibrosemarv, men fortsat en normal eller kun let nedsat Hb-koncentration (PV i transitionel fase mod det avancerede myelofibrosestadium). Hb-koncentrationen er normal eller let nedsat som følge af hæmodilution sekundært til et øget plasmavolumen, som altid ses hos patienter med splenomegali (årsag ukendt). En bestemmelse af total erytrocytvolumen (se nedenfor) vil typisk vise, at erytrocytvolumen er ekspanderet, og patienten således har PV
• Janus tyrosinkinase 2 V617F(JAK2-V617F-mutationen)
  • Bestemmes i blodprøve ved hjælp af kvantitativ PCR-teknik
  • Ca. 50 % af PMF-patienter er JAK2V617F-positive
  • Ofte er JAK2V617-byrden høj - patienten er "homozygot" (> 50 % muterede alleler) for mutationen
  • Mængden af "JAK2V617F" i blodet afspejler den totale "tumorbyrde" - og stiger med tiltagende leuko- og trombocytose samt tiltagende splenomegali
  • JAK2V617F-mutationen inducerer over tid tiltagende genetisk instabilitet og derigennem risiko for dannelse af "resistente" subkloner, som giver sygdommen en aggressiv klinisk fænotype med øget risiko for tidlig transformation til accelereret sygdomsfase og ultimativt leukæmisk transformation
• CALR-mutationen (mutation i calretikulin-genet)
  • Bestemmes i blodprøve ved hjælp af kvantitativ PCR-teknik
  • Ca. 25-35 % af alle patienter med PMF og ca. 80-90 % af de JAK2V617F-negative og MPL-negative (se nedenfor) myelofibrosepatienter er CALR-positive
  • CALR - mutationen blev opdaget i 2013, og i alt 41 mutationer er beskrevet, men langt de fleste er såkaldt type 1 og type 2, og ved PMF helt overvejende type 1
  • Initialt blev CALR-mutation opfattet som en mutation, der aldrig var til stede med JAK2-mutation, men efterfølgende er enkelte patienter med samtidig CALR- og JAK2-mutation beskrevet
• MPL-mutationen (mutation i trombopoietinreceptoren)
  • Findes hos ca. 5-10 % af patienterne

Knoglemarvsbiopsi inklusiv kromosomanalyse

• I tidlige præfibrotisk fase: hypercellulær med mange store megakaryocytter
• I avanceret myelofibrosefase: hypocellulær marv, ofte "dry tap"; evt. normocellularitet svarende til aktive hæmatopoietiske foci. Fibrotisk marv med karnydannelse (angiogenese) og eventuelt sclerose (osteomyelosclerose = knoglenydannelse) og øer med hæmatopoietisk væv, domineret af mange megakaryocytter, oftest store og dysmorfe med tendens til klyngedannelse (clustering)
• Altid kromosomanalyse, som har betydning for at udskille de sjældne patienter med CML (9/22-translokationen), der debuterer i forklædningen af myelofibrose, samt for at detektere aberrante cytogenetiske forandringer som kan have prognostisk betydning

Andre undersøgelser

• Ultralydskanning/CT-skanning
  • Indiceret til vurdering af milt/størrelse. Ved tripple negativ PMF (dvs. at der hverken kan påvises mutation i JAK2, CALR eller MPL) udføres der ofte CT eller PETCT for at udelukke sekundær årsag til marvfibrose (okkult cancer)
• Røntgen af thorax
• EKG

Differentialdiagnoser

• Essentiel trombocytose
• Polycythæmia vera
• Kronisk myeloid leukæmi
• Myelodysplastisk syndrom med marvfibrose
• Hårcelleleukæmi
• Myelofibrose sekundært til anden hæmatologisk cancer
• Myelofibrose sekundært til marvcarcinose

Behandling

Behandlingsmål

• Symptomlindring og derigennem bedring af livskvalitet
• Knoglemarvstransplantation har kurativt sigte

Generelt om behandlingen

• Asymptomatiske patienter - forskellig opfattelse af behandlingsbehov. Yngre patienter med PMF i hypercellulær fase bør forsøges behandlet IFN-alpha2
• Allopurinol overvejes ved hyperurikæmi
• Ved symptomgivende anæmi, som ikke er forklaret ved mangel på jern, B12 og folsyre samt hæmolyse, forsøges primært:
• Erytropoietin, ofte behov for høje doser 150-300 ug sc. ugentligt
• Prednisolon - hvis ingen effekt af erytropoietin kan forsøges prednisolonbehandling eventuelt kombineret med Thalidomid. 
• Danazolbehandling kan overvejes, responsrate dog ofte blot 30-40 % og med ringe effekt hos patienter med splenomegali
• Transfusionsbehandling
• Splenektomi   
  • Stort transfusionsbehov
  • Udtalt hypermetabolisme
  • Miltinfarkter
  • Trombocytopeni ned mod blødningsgrænse
  • Høj dødelighed ved splenektomi
• Af livstruende infektioner, se infektioner ved neutropeni
• Allogen stamcelletransplantation for udvalgte yngre høj-risikopatienter

Håndtering i almen praksis

• Håndteres i sygehusregi

Råd til patienten

• Øget risiko for infektioner, blodpropper og blødninger - ved mistanke herom skal der tages kontakt til læge

Medicinsk behandling

Cytoreduktiv behandling

• Medicinsk:
  • Hypercellulær fase - tidlig præfibrotisk stadium. Behandling med alpha-interferon (alpha-IFN) skal overvejes - især hos yngre < 60 år - for at forhindre sygdomsprogression og det avancerede myelofibrosestadium. Ældre behandles med hydroxyurea eller alpha-IFN
  • Behandling med alfa-interferon har hos nogle patienter en sygdomsstabiliserende effekt, og hos enkelte patienter kan der opnås remission med normalisering af blodbillede og regression af fibrose og andre morfologiske karaktertræk i knoglemarven, samt fald i den klonale allelbyrde (kvantitering af JAK2 eller CALR ved PCR-teknik)
  • Ved hypermetabole symptomer (træthed, vægttab, nattesved, subfebrilia) og/eller symptomgivende splenomegali er førstevalget behandling med JAK-inhibitor, hvor Fedratinib aktuelt er første valg, og Ruxolitinib 2. valg. Behandling med JAK-hæmmere medfører i løbet af få uger markant remission i hypermetabole symptomer og over de næste uger/måneder genvindes et ofte større vægttab i takt med, at den store milt betydeligt aftager i størrelse. Hvis behandling med JAK-hæmmere ikke har haft effekt indenfor 2-3 måneder, bør behandlingen overvejes seponeret eller evt. skift til 2. valgs JAK-hæmmer. Behandling med Fedratinib kan udløse tiaminmangel, hvorfor niveauerne bør kontrolleres regelmæssigt
  • Avanceret fase med svær myelofibrose og symptomgivende splenomegali +/- hypermetabole symptomer: JAK-inhibitor behandling (se ovenfor). Hydroxyurea kan anvendes, men giver sjældent samme reduktion i miltstørrelsen og symptomremission som JAK-inhibitor behandling; intermitterende behandling med lav-dosis busulfan kan anvendes til patienter, som ikke tåler JAK-hæmmer eller hydroxyurea

• Anden behandling:
  • Allogen stamcelletransplantation for udvalgte yngre høj-risikopatienter. Anvendes som regel kun til patienter under 65 år. Patienter udvælges på baggrund af prognosticering af risiko for progression til AML og død samt komorbiditet, hvor der findes forskellige scoringssystemer
  • Miltbestråling kan forsøges ved meget stor symptomgivende splenomegali, som ikke responderer på medicinsk behandling, men har ofte relativt kortvarig effekt

Andre medicinske behandlinger

• Acetylsalicylsyre 75 mg dagligt bør gives til patienter med trombocytose

Forebyggende behandling

• Vægttab bør søges undgået via tidlig intervention med JAK2-hæmmer ved udtalte B-symptomer især ved samtidig splenomegali - bør kombineres med kostvejledning via diætist, ernæringsdrikke på grøn recept, og evt. henvisning til ambulant genoptræning

Henvisning

• Patienten skal henvises til hæmatologisk specialafdeling på mistanken om kronisk myeloproliferativ sygdom af typen primær myelofibrose. Pt. henvises under kræftpakkeforløb 

Opfølgning

Plan

• Patienten følges regelmæssigt i hæmatologisk ambulatorium (ca. x 4 /år eller hyppigere vejledt af den kliniske situation)

Hvad bør man kontrollere

• Blodværdier: Hb, MCV, MCHC, retikulocyttal, ferritin, serum-folat, leukocyttal og differentialtælling, trombocytter, ALAT, LDH, basisk phosphatase, bilirubin, faktor 2,7,10, albumin, kreatinin, Na, K, urat
• Klinisk: abdominal palpation mhp. milt/leverstørrelse og eventuel ascitesudvikling

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Medianoverlevelse er 3-5 år, men er meget varierende
• En del patienter lever fredeligt med sygdommen gennem mange år
• Variationen i overlevelsen er delvis aldersrelateret men afspejler også, at PMF er en meget heterogen sygdom hvad angår præsentationsform og udvikling. Således er nogle patienter, som beskrevet ovenfor, asymptomatiske på diagnosetidspunktet. Atter andre har fra sygdomsdebut svære hypermetabole symptomer (træthed, vægttab, nattesved, subfebrilia) sammen med anæmi og symptomer relateret til den store milt. Den kliniske fænotype - asymptomatisk versus svære hypermetabole symptomer - er relateret til graden af myeloproliferation og myeloid metaplasi (ekstramedullær hæmatopoiese i lever og milt), som - sammen med udviklingen af transfusionsafhængig anæmi - ofte er bestemmende for, hvornår behandling igangsættes

Prognose

• Prognosen kan kalkuleres ud fra den såkaldte DIPSS plus score, som inddrager variabler så som alder, anæmi, leukocyttal, blasttal, B symptomer (se nedenfor):
• Simple prognosemarkører, som er forbundet med en dårlig prognose:
  
  • Alder: > 65 år
  • Hb-koncentrationen: < 6.2 mmol/l. Transfusionsbehov, som ikke elimineres efter korrektion af eventuel byggestensmangel (jern, cobalamin, folinsyre), er en dårlig prognostisk faktor
  • Leukocyttallet: > 25x10⁹ /l
  • Cirkulerende blasttal ≥ 1 %
  • Almensymptomer (konstitutionelle/hypermetabole): træthed, vægttab, nattesved, subfebrilia (uden påviselig infektion)
  • Kromosomforandringer: Særlige kromosomforandringer kan også placere patienten i en dårlig prognosegruppe
  • Tilstedeværelsen af 0, 1, 2, og ≥ 3 dårlige faktorer definerer lav, intermediær-1, intermediær-2 og højrisiko prognosegruppe. Hvor den bedste gruppe (DIPSS plus score 0, lavrisiko) har en forventet medianoverlevelse på 180 måneder, og den ringeste (DIPSS plus score 4, højrisiko) har en medianoverlevelse på blot 16 måneder
  • Tripple mutationsnegativitet (JAK2V617F-/CALR-/MPL-negative ) indebærer en dårlig prognose

Komplikationer

• Komplikationer er meget hyppige og bidrager væsentligt til morbiditet og mortalitet
• Infektioner (ca. 20-60 %)
• Kardiovaskulære, herunder hjertesvigt (ca. 20-50 %)
• Tromboemboliske (ca. 10-40 %)
• Blødninger (ca. 30 %)
• Transformation til akut leukæmi (ca. 10-20 %)
• Sekundær cancer (ca. 10 %)
• Autoimmune sygdomme/kroniske inflammationsygdomme ses ikke sjældent

Baggrundsoplysninger

Definition^{1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11}

• Kronisk myeloproliferativ neoplasi som tilhører sygdomsgruppen de Philadelphia-negative kroniske myeloproliferative neoplasier (MPN), der også inkluderer essentiel trombocytose (ET) og polycythæmia vera (PV)
• I tidlig sygdomsfase - præfibrotisk hypercellulær fase - kan tilstanden forveksles med ET. I det avancerede stadium ses tiltagende anæmi med et leukoerytroblastisk blodbillede (umodne røde og hvide blodlegemer i det perifere blod), tiltagende hepatosplenomegali som udtryk for ekstramedullar hæmatopoiese (myeloid metaplasi) og knoglemarvsfibrose
• Forekommer i en primær form - primær myelofibrose (PMF) - uden forudgående kendt anden myeloproliferativ sygdom, samt i forløbet af PV ("post-polycythæmisk myelofibrose") og ET ("post-essentiel myelofibrose")
• Ca. 50 % af patienterne har JAK2V617F-mutationen, ca. 25-35 % af alle PMF-patienter har calretikulin (CALR) mutationen, og ca. 5-7 % af patienterne har MPL-mutationen. En lille andel er såkaldt tripple negative (dvs. der ikke kan påvise en mutation i ovennævnte gener, og hvor det molekylærbiologiske substrat fortsat er ukendt)
• Kronisk inflammation anses i dag for at være en vigtig faktor for sygdommens udvikling fra tidlig sygdomsfase (præfibrotisk myelofibrose) til det avancerede sygdomsstadium med svær myelofibrose og betydelig splenomegali (extramedullær hæmatopoiese)
• Behandling med JAK-inhibitorer medfører en markant forbedring af livskvaliteten - primært på grund af aftagende splenomegali og hypermetabole symptomer (træthed, vægttab, subfebrilia nattesved) - og også en forbedret overlevelse, sidstnævnte formentligt primært på grund af hæmning af inflammationsmedieret klonal evolution og inflammationsmedieret co-morbiditet 
• Sygdommen kan kun helbredes ved hjælp af knoglemarvstransplantation, som kun kan tilbydes få yngre patienter og bør udføres, inden sygdommen er for fremskreden

• Figur 1: Klassifikation af de kroniske myeloproliferative sygdomme
• Figur 2: Klassifikation af sygdomsforløb og molekylærbiologiske karakteristika ved de kroniske myeloproliferative sygdomme

Forekomst

• 1 pr. 100.000 pr. år, dvs. ca. 50-60 tilfælde årligt i DK
• De fleste > 60 år med en medianalder på diagnosetidspunktet på 72 år. Ca. 25 % af patienterne er 55 år eller yngre på diagnosetidspunktet

Ætiologi og patogenese

• Ætiologi ukendt
• Stamcellesygdom med en erhvervet gendefekt i den tidlige pluripotente stamcelle
• Kronisk inflammation anses i dag for en meget vigtig patogenetisk faktor for sygdommens udvikling fra tidlig sygdomsfase (præ-fibrotisk myelofibrose) til det avancerede sygdomsstadium med svær myelofibrose og splenomegali (extramedullær hæmatopoeise)  
• Hos ca. 50 % af patienter med PMF kan påvises en mutation i Januskinase 2 (JAK2)-genet (JAK2V617F-mutationen) (beskrevet i 2005). Næsten alle patienter med myelofibrose i forløbet af PV har JAK2V617F-mutationen
• Hos ca. 25-35 % af alle patienter med PMF og hos ca. 80-90 % af de JAK2V617F-negative og MPL-negative (se nedenfor) myelofibrosepatienter kan påvises calretikulinmutationer (CALR) - opdaget i 2013 og i alt 41 mutationstyper er beskrevet, men langt de fleste er såkaldt type 1 og type 2 - og ved PMF helt overvejende type 1
• Disse mutationer medfører, at cellen ikke har sit normale filter - bremseklods - af de signaler, som den modtager fra forskellige vækstfaktorer. Den bliver "hypersensitiv" overfor disse vækstfaktorer, og dette forklarer bl.a. den øgede celleproliferation (myeloproliferation) og den øgede celleomsætning 
• MPL-mutationen findes hos ca. 5-10 % af patienterne
• Figur 3: Det biologiske kontinuum

Disponerende faktorer

• Sygdommen er ikke arvelig, men i sjældne tilfælde kan påvises familiær ophobning af myeloproliferative sygdomme (myelofibrose, polycythæmia vera, essentiel trombocytose)

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

ICD10]

Patientinformation

Hvad du bør informere patienten om

• Kronisk blodkræftsygdom som sædvanligvis ikke kan helbredes. Sygdommen kræver livslang, regelmæssig kontrol i hæmatologisk ambulatorium
• Øget risiko for infektioner, blodpropper og blødninger
• Behandlingen tilsigter at stabilisere blodprocenten og nedsætte den øgede celleomsætning i knoglemarven ved hjælp af kemoterapi i form af tabletbehandling eller eventuelt immunterapi med alpha-interferon (injektionsbehandling)
• Dette kan hos nogle patienter have en sygdomsopbremsende effekt, med stagnerende eller faldende klon (kan måles ved PCR teknik af JAK2/CALR allelbyrden over tid)

Link til patientinformation

• PV-foreningen
• Polycythæmia vera (PV)
• Trombocytose
• Myelofibrose

Link til vejledninger

• Kliniske vejledninger - guidelines, Dansk Studiegruppe for Kroniske Myeloide Sygdomme (DSKMS)
• Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb

  •  
  • Pakkeforløb for kroniske myeloide sygdomme, Sundhedsstyrelsen, 2016