Hæmokromatose

Diagnose

• Ved mistanke om heriditær hæmokromatose (HH) kan følgende diagnostiske strategi anbefales:
  1. Ved fund af forhøjet ferritin, er supplerende vurdering af jernmætning ved måling af transferrin-mætning vigtig
     • Hvis denne er <55 % hos mænd og <50 % hos kvinder, er HH næppe sandsynlig, og anden forklaring på den forhøjede ferritinværdi bør afsøges
     • Fasteprøve anses ikke længere at øge specificiteten af testen
  2. Hvis der findes kombination af forhøjet ferritin og transferrin-mætning foretages HFE gentest, som er en PCR baseret metode
  3. Hvis de klassiske mutationer påvises (homozygoti for C282Y eller compound heterozygoti for C282Y og H63D) og S-ferritin er forhøjet, anses diagnosen som sikker
     • Patienten kan her henvises til specialafdeling for vurdering i forhold til yderligere udredning og vurdering af, om venesectiobehandling er indiceret
     • Behandling og kontrol varetages efterhånden primært af gastromedicinske specialafdelinger og i mindre grad af hæmatologiske afdelinger 
  4. Hvis der ikke findes de klassiske mutationer, og/eller S-ferritin er normalt, eller hvis der foreligger mistanke om anden årsag til jernoverskud, kan leverbiopsi være diagnostisk vejledende, men udføres sjældent på denne indikation. Der kan ligeledes her vurderes, om der skal screenes for mere sjældne genetiske årsager til jernoverskud (såsom mutationer i hepcidin- eller ferroportingenet)
     • Leverbiopsi har ud over dette først og fremmest prognostisk betydning, idet påvisning af fibrose udsiger en dårligere prognose uanset behandling
     • Desuden kan leverbiopsi være indiceret ved mistanke om hepatocellulært carcinom (omend denne diagnose af og til alene kan stilles ud fra specifikke radiologiske fund hos patient med kendt levercirrose og forhøjet alfa-føtoprotein)
• Populationsbaseret screening for hæmokromatose anbefales ikke bl.a. fordi
  • Meget få af de homozygote - påvist ved en populationsscreening - får kliniske symptomer, jvf. den nedsatte penetrans
• Befolkningsstudier har ikke vist betydende højere morbiditet blandt screeningopdagede tilfælde 

Sygehistorie

• Hæmokromatose i familien

Tidlige symptomer

• Symptomer ses sjældent før 30-års alder hos mænd og før 50 års alder hos kvinder
• De fleste har ingen gener i sygdommens tidlige fase
• Træthed er oftest det første symptom
• Efterhånden udvikler mange ledsmerter og ledforandringer (arthropati)
  • Hyppig affektion af specielt 2. og 3. MCP-led, men også store led som knæ og hofter kan angribes 
• Mavesmerter kan forekomme

Fremskreden sygdom

• Levercirrose og leversvigt
• Hjerteproblemer - kardiomyopati og arytmier hos ca. 25 %
• Diabetes hos 50-60 % grundet jernophobning i pankreas - såkaldt bronzediabetes 
• Nedsat libido og potens hos mænd og amenoré hos kvinder grundet pituitær jernophobning med hypofysær hypogonadisme
• Artropati
• Hypofyseinsufficiens

Kliniske fund

• I tidlig fase ingen kliniske fund, symptomer forekommer som regel først ved Ferritin > 1000 eller endnu højere
• Artrit, med hyppig affektion af MCP-led kan være første tegn
• Sene symptomer er tegn på svigtende leverfunktion:
  • Palmart erytem, spider nævi
  • Tab af kropsbehåring
  • Testikelatrofi, gynækomasti
• Hos nogle opstår hudpigmentering grundet jernaflejring, huden bliver grå eller bronzefarvet, obs. bronzediabetes
• Hepatomegali og splenomegali

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Blodprøver: Hb, MCV, MCHC, retikulocyttal, serum jern, serum transferrin, serum ferritin, leukocyt-og differentialtælling, trombocyttal, ALAT, LDH, basisk phosphatase, bilirubin, koagulationsfaktorer 2,7,10, albumin, kreatinin, Na+, K+, P-glukose, TSH
• Transferrin-mætning
  • Transferrin-mætningen angiver fraktionen af besatte jernbindende pladser på transferrin. Et transferrinmolekyle kan binde 2 jernatomer. Transferrin-mætningen afgives i de fleste laboratorier automatisk, når man rekvirerer jern og transferrin
  • Transferrin-mætning= P-Jern / 2 x P-transferrin %
  • Forhøjede værdier, oftest over 0,55 hos mænd og over 0,50 hos kvinder, ses ved hereditær hæmokromatose
  • Fasteprøve anses ikke længere for at øge specificiteten af testen. Der bør samtidig måles P-ferritin, hvis der ikke foreligger en nylig måling
  • Ved transferrin-mætning over 61 % vil både sensitivitet og specificitet for hæmokromatose være ca. 95 %
  • Ved hæmokromatose er transferrin-mætning mere sensitiv end ferritin
  • Ved kontrol af hæmokromatose under venesectiobehandling er brug af ferritin bedre end jern og transferrin
  • Transferrin-mætningen giver et øjebliksbillede af tilgængeligheden af jern for cellerne
  • Jernlagrene bedømmes bedre med ferritin
  • Transferrin-mætningen bør primært anvendes som tidlig markør for hæmokromatose
• S-ferritin
  • Er forhøjet, men kan være normal - særligt hos yngre, som findes via familieudredning
  • Unge og fertile kvinder med hæmokromatose kan have normal s-ferritin. Mænd og ældre kan have betydelig forhøjede værdier (ofte > 5000 mg/l)
  • Har lavere sensitivitet og specificitet end transferrin-mætningen, og der findes mange andre hyppigere årsager til forhøjet ferritin end hæmokromatose
  • Ferritin-analyse er alligevel klinisk relevant, fordi ferritin-niveauet har stærkere sammenhæng med de kliniske manifestationer end transferrin-mætningen, og fordi det ikke er aktuelt at starte behandling af hæmokromatose, før ferritin er markant forhøjet
• S-Jern
  
  • Er forhøjet
• HFE Gentest
  • Bør tages hvis blodprøverne tyder på hæmokromatose
  • Vanlig blodprøve: 5 ml EDTA-blod. PCR baseret test, som regel svar indenfor 7-14 dage

Forslag til udredningsstrategi ved forhøjet ferritin

• Ferritin er en akut fasereaktant. Den bør derfor kontrolleres, når patienten i øvrigt er rask
  • Først og fremmest bør infektioner være overstået
  • Der bør samtidig måles transferrin-mætning
• Gentestning ved kombination af forhøjet ferritin og transferrin-mætning
• Overvej andre forklaringer på højt ferritin, når transferrin-mætning ikke er forhøjet: 
  • Høj ferritin kan også ses ved leversygdomme (cirrose og steatose samt aktiv hepatitis), højt alkoholforbrug, metabolisk syndrom og diabetes (hyppige årsager) og maligne sygdomme (myelodysplastisk syndrom, leukæmi, lymfom). Her vil transferrin-mætningen dog være normal eller lav
  • Det er derfor vigtigt at udrede hyperferritinæmi videre i de tilfælde, som ikke skyldes hæmokromatose. Ring evt. og få råd til supplerende udredning fra modtagende afdeling, som behandler hæmokromatosepatienter

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

På sygehus

• Leverbiopsi med histologi
  • Viser typiske fund
  • Ikke længere nødvendig for diagnosen, men kan anvendes for at afklare, om patienten har udviklet cirrose. Her vinder fibroscan ultralydsmetode også ind som alternativ til biopsi
  • Ved forhøjet s-ferritin, men uden HFE-mutationen, på uklar basis kan leverbiopsi understøtte diagnosen
  • Der er endvidere udviklet genpaneler, som kan screene for en række sjældne genmutationer associeret til arvelig hæmokromatose (juvenil hæmokromatose med mutationer i Hepcidin eller HJV genet, transferrinreceptor 2 mutationer, ferroportinmutationer) 
• Supplerende blodprøver på sygehus hos patienter med erkendt cirrose og ferritin > 1000: Alfa-føtoprotein, endokrinologisk screening med vurdering af hypofyse-gonade-akse, TSH, HbA1C, fasteblodsukker, ProBNP, Vit 1,25dihydroxycholecalciferol
• Billeddiagnostik:
• UL af lever og milt til vurdering af cirrose, ascites, splenomegali (sekundært til portal hypertension) og flowforhold omkring lever. Ved patologiske processer i leveren suppleres med CT med kontrast (HCC protokol) for at vurdere, om det kunne dreje sig om hepatocellulært carcinom
• MR T2* kan benyttes til at vurdere jernoverskud i lever og hjerte og derved vejlede i behov for venesectiobehandling
• Ekkokardiografi ved mistanke om kardiomyopati sekundært til kardiel siderose
• Dexascanning ved mistanke om osteoporose

Differentialdiagnoser

• Sekundær hæmokromatose (forhøjet ferritin og forhøjet transferrin-mætning)
  • Indtag af høje doser jern over længere tid
  • Ineffektiv erytropoiese med øget jernabsorption, kan ses ved sjældne former for medfødte og erhvervede anæmier med ineffektiv erytropoiese og ofte ledsagende hæmolyse
  • Thalassæmi - samt andre patienter med kronisk anæmi på grund af kronisk blodtransfusionsbehov
• Andre årsager til forhøjet ferritin hvor transferrin-mætning er normal eller lav:
  
  • Metabolisk syndrom (fedme, høje blodlipider og diabetes) - relativt hyppig differentialdiagnose
  • Levercirrose af anden årsag
  • Systemisk inflammation (infektioner, cancer, bindevævssygdomme)

Behandling

Behandlingsmål

• Forhindre udvikling af komplikationer. Mildne symptomer sekundært til jernophobningen. 

Generelt om behandlingen

• Tilstanden behandles med blodtapninger. Det er omdiskuteret, om alle patienter med forhøjet ferritin behøver behandling. En del patienter med lettere ferritin-forhøjelser holder stabile niveauer uden at behøve venesectio. Organskade forekommer næsten udelukkende hos patienter med ferritin> 1000
• Der er derfor ikke helt konsensus om, hvilken værdi ferritin skal overstige, før blodtapning igangsættes, idet evidensgrundlaget ikke baserer sig på randomiserede undersøgelser
• Nogle steder vil man anbefale venesectio ved værdier på 200-500 µg/l, andre steder sættes grænsen til 1000, hvilket afgøres af den modtagende afdeling og hvad udredningsprogrammet i øvrigt viser samt patientens egne præferencer
• Der tappes 500 ml blod ca. hver eller hver anden uge
  • Herved fjernes ca. 250 mg jern pr tapning
  • Hæmoglobinen bør ikke falde under 7,5 mmol/l hos mænd og 6,5 mmol/l hos kvinder
  • Anæmiproblemer er sjældent et problem, men træthed kan nødvendiggøre en tappepause
  • Der bør kunne tappes mere end 5 g jern over 20 uger (20 tapninger) uden hæmoglobinproblemer
  • I modsat fald bør diagnosen endnu en gang overvejes
  • Målet ved venesectiobehandling er et S-ferritin på 100-50 μg/l og normalisering af transferrin-mætningen
  • Derefter kan tilstanden vedligeholdes med tapning 3-6 gange om året 
  • Mange patienter, specielt mænd, har hypofysær hypogonadisme. Alle bør screenes for dette. Ved fund af hypogonadisme henvises til endokrinolog med henblik på vurdering af substitutionsbehandling. Her bør dexascanning også overvejes
  • Venesectio tåles bedre efter testosteronsubstitution
  • Hjertesymptomer kan blive bedre, og insulinbehovet ved diabetes kan undertiden reduceres efter en vellykket behandling
  • Ledsymptomer bedres typisk ikke af tapningerne
  • Hvis patienter med HH pludselig udvikler tiltagende leverpåvirkning, bør man overveje udvikling af hepatocellulært carcinom (suppler med α-fetoprotein i serum, billeddiagnostik og foretag evt. leverbiopsi)

Håndtering i almen praksis

• Afhængigt af geografien kan venesectiobehandlinger i en vis grad varetages i praksis under råd og vejledning fra den ansvarlige specialafdeling

Råd til patienten

• Undgå jerntilskud
• Som udgangspunkt ingen kostrestriktioner idet jernabsorptionen fra kosten selv ved hæmokromatose er beskeden (ca. 4-5 mg pr dag mod normalt 1-2 mg pr dag hos raske), og der blot ved en tapning kan fjernes 250 mg jern
• Mådehold med alkohol er vigtig, fordi både jern og alkohol er levertoksisk
  • Ved påvist cirrose er totalt afholdenhed nødvendig. Når ferritin-niveauer er bragt ned i normalområdet, kan alkohol indtages i de mængder, som Sundhedsstyrelsen anbefaler 
• Begræns indtagelsen af Vitamin C til under 500 mg/dag (C vitamin fremmer jernabsorptionen fra tarmen)

Familieundersøgelse

• Efter diagnostik af en patient med HH bør der tilbydes familieundersøgelse primært af søskende og børn
  • Det vil sige alle søskende eller børn af patienter med hæmokromatose - og forældre, hvis de er under 70 år
  • Ved familieudredning anbefales primært gentestning
  • Udredning af mindreårige kan vente til myndighedsalder
  • Ved fund af hæmokromatose hos familiemedlem og samtidigt forhøjet ferritin henvises denne til specialafdeling.
  • Idet penetransen og derved andelen som udvikler klinisk hæmokromatose formodentlig kun er ca. 5-25 %, vil en del af disse ikke behøve behandling primært
  • Patienter, som er homozygote med normal ferritin, kan primært følges i praksis med årlige ferritin-målinger og henvises til specialafdeling såfremt ferritin stiger over normalområdet

Medicinsk behandling

• Det er muligt farmakologisk at nedbringe jernoverskuddet hos patienter, som ikke tåler venesectiobehandling
• Der er i Danmark registreret 3 jernchelerende midler, hvoraf deferoxamin skal gives parenteralt (subkutant) som 8-12 timers infusioner 5-7 dage ugentligt, mens de to øvrige præparater, deferasirox og deferipron, er orale jernchelatorer
• Behandlingen reserveres til de få patienter, som ikke tåler venesectio, eller hvor det praktisk ikke lader sig gennemføre
• Venesectiobehandling er klart den mest effektive, og de øvrige behandlinger er forbundet med risiko for ulemper og bivirkninger, som for de fleste overstiger ulempen ved venesectiobehandlingen

Andre medicinske behandlinger

• Understøttende behandling ved fund af endokrine forstyrrelser varetages enten af praktiserende læge eller endokrinologisk specialafdeling

Anden behandling

• Ej relevant 

Forebyggende behandling

• Ej relevant

Henvisning

• Patienten henvises til gastromedicinsk eller hæmatologisk afdeling, når der foreligger HFE gentest, som bekræfter diagnosen hæmokromatose
• Ved fund af ferritin > 1000 uden anden oplagt forklaring, kan det anbefales at drøfte patienten med modtagende specialafdeling i forhold til om der ønskes henvisning eller der foreslås anden udredning i praksis

Opfølgning

Plan

• Opfølgning i samarbejde mellem specialist og praktiserende læge
• Ugentlige blodtapninger
• Når tilstanden er under kontrol, vil tapninger fortsætte med 2-4 måneders intervaller

Hvad bør man kontrollere

• Ferritin skal holdes på mellem 100- 50 µg/l hos dem, som behandles
• Transferrin-mætningen skal være normal
• Ved cirrose skal man fortløbende vurdere risikoen for hepatocellulært karcinom, screening anbefales i henhold til DSGH guidelines

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Sygdommen er ofte asymptomatisk hos mænd til 30-40 års alder, hos kvinder til 50-60 års alder
• Identifikation af patienter med risiko for udvikling af organskade er vigtig (ferritin > 1000, stigende ferritin over tid hos patienter i behandlingsfri observation)

Komplikationer

• Levercirrose
  • Nogle få patienter udvikler levercirrose. Cirrosepatienter har en reduceret levetid og en ca. 15% kumuleret risiko for at udvikle levercellecancer (HCC)
• Diabetes og hjertesvigt (kardiomyopati) er sjældne komplikationer
• Hypopituitarisme
• Artropati

Prognose

• Velbehandlede patienter, som ikke har udviklet organskader, har normal forventet levetid
• Hvis der foreligger organskader, er levetiden reduceret. På trods af dette lever mere end 50 % af patienterne i behandling 15 år efter diagnosen
• Generelt udvikler kvinder symptomer 10 år senere end mænd og når sjældent den samme grad af jernaflejring
• Hvis der er opstået ledgener eller impotens, ser det ud til, at blodtapning kun i ubetydelig grad kan påvirke dette
• Hvis der er kommet komplikationer som skrumpelever, diabetes eller kardiomyopati, vil leveudsigterne i gennemsnit være noget reduceret
• Ved venesectiobehandling kan der ofte opnås bedre glykæmisk kontrol hos patienter som har diabetes, men sjældent ophør af insulinbehov
• Ved udviklet cirrose er der ca. 15% risiko for udvikling af hepatocellulært karcinom (leverkræft)

Baggrundsoplysninger

Definition

• Hereditær hæmokromatose (HH) er en autosomal recessiv tilstand betinget af et jernoverskud i kroppen, som følge af en øget jernabsorption fra tarmen ^{1,2,3,4,5,6,7}
• Jernophobningen finder især sted i lever, pankreas, led, hjerte, hypofyse og gonader
• Biokemisk påvises hos de fleste høj jernmætning af transferrin og forhøjede serum ferritin værdier. Ofte ses moderat forhøjede transaminaser (ALAT) i serum
• Sekundær hæmokromatose - samlebetegnelse for jernaflejringssygdomme (uden mutationer i HFE-genet) som kan ses ved bl.a.:
  • Ineffektiv erytropoiese
  • Kronisk leversygdom
  • Multiple transfusioner

Forekomst

• Hereditær hæmokromatose er den hyppigste arvelige tilstand som er kendt - og er særlig hyppig i de nordiske lande
• Prævalens af genbærere (heterozygote) i den danske befolkning er ca. 9 % for mutationen C282Y-mutationen
• For at udvikle sygdommen må man have arvet genet fra begge forældre (homozygot)
• Prævalensen af homozygositet for C282Y-mutationen er høj med en hyppighed på ca. 1:250 og i Skandinavien endog hyppigere 1:200
• Mange C282Y homozygote har ikke tegn på jernoverskud (ca. 20 % af mænd og 40 % af kvinder med mutationen har normale serum ferritin værdier). Langt størstedelen har ikke klinisk hæmokromatose (< 1 % af C282Y homozygote har klassiske symptomer og objektive tegn på hereditær hæmokromatose)
• Da penetransen af mutationerne er meget lav anbefales ikke screening

Ætiologi og patogenese

• Autosomal recessiv arvelig tilstand
  • Næsten alle patienter med arvelig hæmokromatose er homozygote for C282Y-mutationen i HFE-genet på kromosom 6. Kombinationen af mutation H63D og C282Y kan i sjældne tilfælde også medføre klinisk hæmokromatose med jernophobning, men her er penetransen formodentligt endnu lavere end ovenfor nævnt
  • Defekt i dette gen fører til øget optagelse af jern fra tyndtarmen
• Øget jernoptagelse
• • En normal person optager ca. 1-2 mg jern fra føden dagligt. En patient med hæmokromatose optager ca. 4-6 mg dagligt, hvorfor jernakkumulationen sker langsomt, og hos nogle (især kvinder grundet naturligt tab ved menstruationer og forbrug under graviditeter) aldrig bliver betydende
  • Akkumuleringen af jern sker specielt i lever, men senere også i andre organer og kan føre til ødelæggelse af vævet/vævene
  • Med stigende jernmængder øges mængden af frit jern, som har direkte toksisk cellepåvirkning
  • Det tager meget lang tid at udvikle så store jernlagre, at organer skades
  • Homozygote for C282Y-mutationen vil således - i en opfølgningsperiode på 25 år - kun udvikle moderate stigninger i transferrrin-mætning og ferritin-niveauer, og udvikling af klinisk hæmokromatose er sjældent forekommende
  • Derfor er det ikke nødvendigt med hyppig screening for klinisk hæmokromatose hos i øvrigt raske personer, som får påvist homozygoti for C282Y-mutationen, f.eks. familiemedlemmer. Kontrol af ferritin ved normale værdier hos homozygote som findes via familieudredning kan ske 1 gang årligt
• Blandt heterozygote
  • Er jernoptagelsen kun lidt forhøjet og vil som regel ikke føre til patologisk jernoverskud. Disse patienter skal ikke kontrolleres
• Kvinder
  • Kvinder i fertil alder synes at være delvist beskyttet mod klinisk hæmokromatose af naturlige grunde: De har mindre indtag af jern i kosten end mænd og større jerntab grundet graviditeter og menstruationer
  • Vor kundskab om øvrige faktorer, som disponerer for klinisk hæmokromatose, er begrænset

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Hvad du bør informere patienten om

Kostråd

• Patienten kan følge de almindelige kostråd. Den mængde jern som optages på daglig basis, selv ved fødevarer som indeholder større mængder jern, er beskeden sat i relation til den mængde, som kan tappes blot ved en enkelt venesectio
• Patienten bør, såfremt der indtages vitamintilskud, vælge et præparat uden jerntilskud

Link til patientinformation

• Hæmokromatose
• Skrumpelever og kronisk leversvigt

Link til vejledninger

• HFE-Hæmokromatose. Udredning, diagnostik og behandling, 2021, Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi
• Forløbsbeskrivelser og pakkeforløb