Langerhans-celle histiocytose

Diagnosen

Diagnostiske kriterier

• Sygehistorie og kliniske fund kan give mistanke om tilstanden
• Diagnosen hviler på lysmikroskopisk påvisning af de typiske morfologiske karakteristika for Langerhans cellerne. Mistanken bestyrkes ved supplerende positiv immunhistokemisk farvning, f.eks. protein S-100
• Diagnosen bekræftes, hvis farvning med anti-langerin eller standardmarkøren CD1a-antigen er positiv, eller når intracytoplasmatiske organceller (Birbeck´ske granula) ses med elektronmikroskop¹

Sygehistorie

• Symptomerne varierer med sygdommens udbredelse
• Skønt Langerhans celle-histiocytose (LCH) er én sygdom, varierer de kliniske træk med læsionernes lokalisation fra isolerede knoglelæsioner (eosinofilt granulom) til den alvorlige disseminerede form med multiple læsioner i andre organer som hud, lymfeknuder, knoglemarv, lever, milt og centralnervesystemet samt skeletlæsioner
  • Symptomer rangeret efter hyppighed er udslæt, dyspnø, polydipsi og polyuri, knoglesmerter, lymfadenopati, vægttab, feber, tandkødsproblemer, øreinfektioner, balance- og hukommelsesproblemer, synsproblemer
• Exophthalmus, tandkødssygdom og interstitiel lungefibrose er også ganske hyppigt
• Knoglelæsioner kan mange steder være asymptomatiske, men forandringer i munden kan være særligt generende pga. løse tænder og hyppige tilbagefald
• Børn
  • Har oftest læsioner i hud, lunger, knogler, lymfeknuder, knoglemarv, lever, milt, gastrointestinalkanal, endokrine kirtler, CNS
• Voksne
  • Har oftest læsioner i hud, lunger, knogler, CNS (diabetes insipidus)

Diabetes insipidus

• En hyppig manifestation er diabetes insipidus, som skyldes CNS-affektion med påvirkning af hypotalamus, hypofysebaglap eller hypofyse-stilk
• Øget tørst og øget diurese er ofte de første symptomer, men man erkender ofte ikke, at det er forårsaget af LCH, før andre symptomer opstår senere
  • Et studie viste, at 15 % af patienter med antaget isoleret diabetes insipidus havde LCH

Kliniske former

Hud LCH

• Kan være det første tegn på LCH
• Mange patienter præsenterer sig med et maculopapuløst udslæt af brune eller blårøde elementer, som varierer i størrelse fra 1-10 mm
• I hårbunden kan udslættet minde om seboré
• Huden i lysken, genitalia eller omkring anus (intertriginøse steder) kan der være åbne sår, som ikke heler

Mund LCH

• Tegn på LCH kan være:
  • Gingival hypertrofi i mundhulen
  • Sår på den bukkale slimhinde, den hårde eller bløde gane eller på tungen 

Knogle LCH

• Bliver undertiden opdaget tilfældigt ved røntgenundersøgelse, hvor der bliver påvist en osteolytisk proces 
• Smertefulde hævelser af knogle kan være det første tegn
• Kraniet er oftest ramt
• Smerte i kæben og løse tænder kan være de første symptomer    
• Spontanfrakturer af de lange rørknogler er beskrevet  
• I columna vertebralis kan lytiske processer forårsage kompressionsfrakturer og læsion af medulla spinalis

Lunge LCH

• Særligt blandt voksne
• Lunge LCH er noget hyppigere blandt mænd og er klart hyppigere blandt rygere end ikke-rygere
• Patienter med lunge LCH præsenterer sig med hoste, dyspnø og brystsmerter
• Smerten kan stamme fra en pneumothorax (spontan) eller knoglelæsioner
  • Pneumothorax skyldes dannelse af cyster ("honeycomb lungs") og i senere stadier større bullae 

Knoglemarv

• Langerhans-celler synes ikke at være en normal bestanddel af knoglemarven, selv om dendritiske celler kan ses
• Pancytopeni forårsaget af knoglemarvsdysfunktion er almindeligvis forbundet med betydelig hepato-splenomegali og en dårlig prognose

Lever og milt

• Hepato-splenomegali hos en patient med LCH kræver videre udredning
• Det kan være en primær eller sekundær involvering, f.eks. pga. forstørrede lymfeknuder ved v. porta hepatis
• Ascites - klinisk tegn på leverdysfunktion, i sjældne tilfælde levercirrose
• Splenomegali kan bidrage til udvikling af anæmi og trombocytopeni

Endokrin dysfunktion

• Diabetes insipidus - se mere nedenfor
• Hos børn kan der foreligge vækstforstyrrelser, galaktoré, for tidlig eller forsinket pubertet

Cerebral LCH

• Kan være primær eller sekundær, solitær eller multipel
• Hyppigste lokalisation er i hypotalamus/hypofyse, men alle øvrige dele af hjernen kan afficeres   
  • Ca. 50 % har diabetes insipidus
  • Færre har andre dysfunktioner i hypofyseforlappen
  • Hos nogle patienter udvikles panhypopituitarisme

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Biokemiske prøver
  • Hb, leukocyt- og differentialtælling, trombocyttal, CRP, ALAT, LDH, basisk phosphatase, bilirubin, koagulationsfaktor 2,7,10, albumin, Na+, K+, kreatinin, immunglobuliner (IgA, IgG, IgM)
  • Evt. tørsteprøve med måling af urinosmolalitet
• Endokrinologiske prøver
  • Væksthormon, TSH, LH, FSH, prolaktin, ACTH, ADH
  • Frit T-4, T-3

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

Uafhængig af læsionens lokalisering

• Det anbefales at udføre følgende tests:
  • Røntgen af totalskelettet
  • Knoglescintigrafi

Afhængig af læsionens lokalisation

• I lungerne
  • Lungefunktionsundersøgelser kan give varierende resultater, men det hyppigste fund er reduceret CO₂-diffusions kapacitet i 70-90 % af tilfældene
  • Høj-opløsnings (HR)- CT er den mest sensitive diagnostiske test, som kan påvise cyster, fibrosedannelse og bullae, som er typiske for LCH
• I skelettet
  • Scintigrafi
  • CT af kraniet, særligt hvis der er tegn på involvering af ører og øjne
  • Påvises større læsioner i kraniet eller nær ører og øjne, bør der foretages MR af ansigtsskelettet og hjernen
• I centralnervesystemet
  • Ved symptomer på diabetes insipidus bør laves tørsteprøve 
  • MR
    • Forandringer i hypofysen og fortykket hypofysestilk kan være tegn på LCH
    • Foruden hypotalamus/hypofyse kan man finde forandringer i cerebellum, hjernestammen (pons), chiasma opticum, meninges og de cerebrale hemisfærer
  • CT
  • Sterotaktisk biopsi (evt.)
  • PET/CT
    • Giver i modsætning til MR en fremstilling af aktiviteten i læsionerne
    • Kan være nyttig i opfølgningen af patienter for at afgøre, om det kun er arvæv, eller om der er aktivitet
• Biopsi
  • Er afgørende for diagnosen
  • Taget fra aktuelle læsioner, inkl. knoglemarv
  • Diverse specialfarvninger som anti-langerin, CD1a-antigen, protein S100

Differentialdiagnoser

• Hjernesvulst hos børn eller voksne (gliom)
• Multipel sklerose
• Sarkoidose
• Lymfom
• Wegener´s granulomatose
• Malign histiocytose 
• Myelom
• Stråleskade

Behandling

Behandlingsmål

• At reducere proliferationen af de neoplastiske celler (histocytproliferation), som forårsager sygdommen
• Korrigere organdysfunktioner og begrænse spredning af sygdommen

Generelt om behandlingen

• LCH er en meget sjælden sygdom, hvorfor større, randomiserede undersøgelser mangler 
• Behandling varierer fra ingen behandling til kemoterapi, kortikosteroider og lokal stråling
• Omfanget af sygdommen er afgørende for planlægningen af behandlingen
• Ny viden viser, at kemoterapi kan bremse den klonale proliferation ved et direkte drab af de neoplastiske celler eller ved at modificere cytokinekspressionen, som driver Langerhans-cellerne

Håndtering i almen praksis

• Skal henvises ved mistanke om tilstanden (mistanken fås oftest ved biopsi fra hudelement eller fra afficeret organ)

Råd til patienten

• Rygning bør undgås, idet tobak forværrer lungefunktionen. Endvidere er daglig motion og sund, varieret kost vigtigt som ved andre kroniske sygdomme

Medicinsk behandling

• Forskellige typer kemoterapeutika er blevet brugt, større sammenlignende studier findes ikke, men vellykket behandling kan forventes med flere typer kemoterapi²
• Eksempler på præparatgrupper er glukokortikoider, alkylerende stoffer, antimetabolitter, vinkaalkaloider
  • Eks. på præparater er vinblastin, etoposid, cladribin (2-kloro-2-deoksyadenosin, 2CdA), cytarabin
  • Cladribin, et immunosuppressivt stof, er potentielt toksisk mod monocytter, der har samme progenitor celle som Langerhans histiocytterne, og har i studier vist at have en total responsrate på 75 % hos voksne patienter med LCH
  • Cladribin er vist at være effektivt hos voksne med hud, knogler, lymfeknude og sandsynligvis lunge samt CNS system sygdom
• Antistofbehandling
  • Anti-CD52 antistoffet alemtuzmab har vist lovende resultater, og det er dokumenteret, at de patologiske LCH-celler udtrykker CD52 i modsætning til normale LCH-celler^3,4
• BRAF-hæmmere: nye resultater tyder på lovende klinisk respons af BRAF-hæmmere ved relaps/refraktær sygdom

Hud LCH

• Lokaliseret hudsygdom behandles bedst med moderate til potente lokale steroider
• PUVA i kombination med lokale kortikosteroider har vist sig at have effekt
• Lokal strålebehandling kan også være relevant

Knogle LCH

• Solitære knoglelæsioner
  • Behandles lokalt med curettage eller excision
• Smertefulde læsioner
  • Kan kræve intralæsionel steroidinjektion
  • Systemisk kemoterapi kan helbrede sygdommen, og knoglelæsionerne kan regrediere
  • Strålebehandling 

• Multiple knoglelæsioner    
  • Recidivrisikoen går markant ned, når patienter behandles med en seks-måneders kur med vinblastin og prednison        

Lunge LCH

• Steroider antages at forsinke eller endog stoppe progressionen af lunge LCH
• I øvrigt kemoterapi som beskrevet ovenfor

Cerebral LCH

• Optimale behandlingsstrategier savnes
• Behandlingsmulighederne er kirurgi, bestråling og kemoterapi
• Kirurgi
  • Hvis det vurderes, at læsionerne er tilgængelige
• Strålebehandling
  • Synes at give god respons
  • Stereotaktisk strålebehandling ved velafgrænsede læsioner
  • Multifokale forandringer kan tale mod stråleterapi pga. risiko for betydelig CNS-toksicitet
• Kemoterapi  
• Prognose    
  • Behandlingsresultaterne er ofte gode
  • Endokrine dysfunktioner bliver sjældent genoprettet
  • Prognosen afhænger af, om der opstår recidiv eller nye læsioner, og om der foreligger en systemisk (dissemineret) tilstand

Multisystem LCH

• Kombination af kemoterapi og systemiske steroider er effektive
• F.eks. bruges lave til moderate doser med methotrexat, prednison og vinblastin
• Til patienter med udbredt sygdom eller patienter, som ikke responderer på kemoterapi (høj-risiko patienter), må man overveje allogen stamcelletransplantation⁵

Henvisning

• Ved uklart sygdomsbillede eller ved mistanke om tilstanden

Opfølgning

Plan

• LCH responderer som regel godt på behandling, men patienterne bør følges med kontrol med henblik på muligt recidiv
• CNS-affektion
  • Bør have regelmæssige endokrinologiske kontrol, herunder kontrol af diabetes insipidus
  • Kontrol af andre endokrinologiske dysfunktioner
    • Fordi risikoen er øget for udvikling af andre dysfunktioner i hypofyseforlappen - først og fremmest som følge af sygdommen, evt. sekundært til strålebehandling
• Knoglelæsioner
  • Foreslås kontroller hvert halve år i 3 år
  • Hvis ingen nye læsioner opstår i løbet af 1 år, vil udvikling af nye læsioner senere være meget usandsynligt

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Tilstanden er ofte langsomt progredierende
• Den kliniske præsentation og forløbet hos individuelle patienter varierer fra indolent til aggressivt forløb

Komplikationer

• Optræder hos 30-50 %
• De hyppigste komplikationer er ortopædiske problemer, nedsat hørelse, diabetes insipidus, neuropsykologiske defekter
• Mindre hyppige senfølger er kronisk lungeinsufficiens, levercirrose, vækstretardering
• Neurologiske udfald, bl.a. kranienerveudfald

Prognose

• Prognosen bestemmes først og fremmest ud fra antal afficerede organer og deres dysfunktion
• Organdysfunktion er vigtigere i vurderingen af prognosen end udbredelsen af læsionerne
• Børn
  • Hos børn er 3-års overlevelsen ca. 80 %
  • Alder er en prognostisk faktor - jo yngre, des dårligere prognose - mere end 50 % af børn under 2 år med dissemineret LCH og organdysfunktion dør
  • De hyppigste dødsårsager hos børn er infektioner, leversvigt og lungeinsufficiens 
  • Børn yngre end 2 år med involvering af lever, milt, hæmatopoietisk system eller lunger, og som ikke responderer på induktionsbehandling, har en særdeles dårlig prognose 

Baggrundsoplysninger

Definition

• En tilstand karakteriseret ved abnorm proliferation af histiocytter (Langerhans celler = makrofager) og modne eosinofile granulocytter   
  • Det er uklart, om det drejer sig om en (granulomatøs) inflammation eller en neoplasi, men tilstanden beskrives som en ikke-malign proliferation af Langerhans-celler, som tilhører knoglemarvsderiverede dendritiske celler³
  • Tilstanden er hyppigst blandt børn (>70 %)
  Benævnelser
  • Langerhans-celle histiocytose (LCH) er den foretrukne betegnelse. Tidligere kaldtes tilstanden Histiocytosis X (histiocytosis idiopatica) - hvor suffikset X lader formode, at ætiologien til sygdommen er ukendt. I dag ved vi, at udgangspunktet er Langerhans celler og syndromet omfatter tre tilstande¹
    
    • Eosinofilt granulom - som regel solitære læsioner (opklaringer) i knogler
    • Hand-Schüller-Christian´s sygdom (kronisk form) - en multifokal form med særligt exophthalmus, knoglelæsioner og diabetes insipidus
    • Letterer-Siwe´s sygdom (dissemineret form) - en akut, progressiv og ofte dødelig multisystem variant, som særligt rammer spæd-/småbørn
• Manifestationer
  • LCH kan manifestere sig på forskellige måder, og den kan forekomme i et eller flere organer
  • Relevante organer er knogle, hud, lunger, lever, milt, gastrointestinalkanal, knoglemarv, centralnervesystem
  • Sværhedsgraden spænder fra solitære knoglelæsioner, som kan gå spontant tilbage, til livstruende multisystemisk organinvolvering

Forekomst

• Sikre epidemiologiske data findes ikke
• Tilstanden er sjælden, hyppigst blandt børn, men forekommer også blandt voksne (udgør mindre end 30 % af alle tilfælde)
• Ingen væsentlig kønsforskel
• Incidens
  • Er beregnet til 1-5 tilfælde per million årlig⁶ 
  • 6-8 nye tilfælde om året i Danmark
• Blandt børn
  • Nogle LCH-former er aldersafhængige
  • Isolerede knoglelæsioner ses hyppigst blandt børn 5-15 år gamle
  • Letterer-Siwe´s sygdom er hyppigst blandt børn under 2-3 år
  • Hand-Schüller-Christian´s sygdom er hyppigst fra 2-10 år
• Blandt voksne
  • Er fundet i aldersgruppen fra 15-91 år, og gennemsnitsalderen ligger mellem 37 og 49 år
• CNS   
  • Primær CNS affektion - sjælden, udgør 1-2 % af alle tilfælde med LCH
  • Som led i dissemineret sygdom (4 %)

Ætiologi og patogenese

• Årsagen og patogenesen til Langerhans celle histiocytose er uklar, men man antager, at den skyldes en forstyrrelse i immunregulationen
• LCH indebærer proliferation og akkumulation af vævshistiocytter, som klinisk manifesterer sig som osteolytiske læsioner samt seborélignende og vesikopustulære læsioner i hårbunden, perineum, rektum og vulva¹
• Betændelse?
  • Sygdommen bliver af enkelte beskrevet som en granulomatøs inflammation
  • Støttes af forekomst af spontan remission, manglende påvisning af visse cellulære neoplasikarakteristika og høje overlevelsesrater hos patienter uden organdysfunktion
• Neoplasme?
  • Langerhans celle histiocytterne er monoklonale, hvilket er forenelige med, at sygdommen kan være en neoplastisk proces¹
  • Sygdomsprocessen er organinfiltrerende

Langerhans-cellen

• Udgør en del af det dendritiske cellenetværk, og er histiocytter som deriveres fra stamceller i knoglemarven - første gang beskrevet af Langerhans (1868)
  • Histiocytterne er deriveret fra de samme progenitor celler som monocytter og makrofager
  • Disse atypiske men modne celler af monoklonal oprindelse kan infiltrere mange organer og kan forekomme som lokaliserede læsioner eller som udbredt systemsygdom
• Cellerne er typisk til stede i epidermis, i lymfeknuder, thymus, milt, slimhinder i gastrointestinalkanal, pleura, peritoneum, luftveje, cervix og sandsynligvis i centralnervesystemet
• Langerhans-cellen har karakteristiske overfladeproteiner (antigener), som er identificeret. Proteinet kaldes "langerin"
• De har også funktion som antigen-præsenterende celler, dvs. celler som antigener fæster sig til, således at de kan præsenteres for andre celler i immunsystemet, hovedsagelig T-lymfocytter. Det forårsager proliferation og forstærker effekterne af T-lymfocytterne

Histologi^5,1

• LCH-læsionerne er polymorfe, varierer som regel lidt fra sted til sted og fra patient til patient
• Fremviser en monoklonal population af CD1a+ histiocytter med en fænotype beslægtet med cellerne i den antigen-præsenterende Langerhans celle familie
• T-celler, makrofager og eosinofile er tilstede i varierende antal
• CD1a-positivitet, expression af S100 protein eller påvisning af Birbeck´ske granula (karakteristiske cytoplasmatiske organeller i histiocytterne) ved elektronmikroskopi kræves for at bekræfte diagnosen
• I modsætning til normale Langerhans-celler prolifererer LCH-cellerne aktivt, de har en rund snarere end dendritisk form, og de har flere antigenmarkører

Disponerende faktorer

• Rygning ved udvikling af lunge LCH

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Link til patientinformation

• Langerhans-celle histiocytose
• PET

Link til vejledninger

• Forløbsbeskrivelser og pakkeforløb
   

Animationer

• Kemoterapi-induceret anæmi
• Kemoterapi
• Knogleskintigrafi