Heriditær hæmoragisk teleangeiktasi (HHT)

Diagnose. Heriditær hæmoragisk teleangeiktasi (HHT)

Diagnostiske kriterier gældende voksne patienter

• Diagnosen er definitiv, hvis tre af nedenstående kriterier er tilstede. Mulig eller mistænkt, hvis to kriterier opfyldes. Usandsynlig, hvis kun et kriterium opfyldes (Curacao kriterierne):
  • Epistaxis - spontant og recidiverende
  • Telangiektasier - multiple på karakteristiske steder som læber, mundhule, fingre, næse
  • Viscerale læsioner - f.eks. GI telangiektasier eller arteriovenøse malformationer i lunger, lever, hjerne, rygmarv
  • Familieanamnese - en førstegrads slægtning med hereditær hæmoragisk telangiektasi. I familier med kendt mutation kan diagnosen be- eller afkræftes med en blodprøve

Sygehistorie

• De fleste patienter får gentagne næseblødninger  allerede i barnealder eller teenageårene, mens hudforandringerne oftest optræder i anden eller tredje aldersdekade
• Telangiektasierne finder man særligt i ansigtet, på læber og tunge, i næsehulen og på hænder og fødder
• Næseblødninger kan være hyppige og langvarige og medfører anæmi. Næseblødninger kan have betydelig indvirkning på livskvaliteten
• Nogle især ældre patienter har blødning fra mave-tarmkanalen, og dermed konkurrerende årsag til anæmi
• Større karforandringer ses især i lunger, lever og hjerne
  • Karmalformationer i lungerne (pulmonale arteriovenøse malformationer: PAVM) med store shunts kan føre til nedsat iltmæltning og dyspnø
    • PAVM giver risiko for parodox emboli og dermed en øget risiko for cerebrale embolier og abscesser i hjernen
  • Karmalformationer i leveren (hepatiske arteriovenøse malformationer: HAVM) kan medføre øget belastning af hjertet, medfølgende symptomer på især højresidigt hjertesvigt (åndenød, ødem, træthed)
  • Karmalformationer i hjerne (cerebrale arteriovenøse malformationer: CAVM) optræder hos mange uden kliniske symptomer, enkelte patienter kan dog have aneurismer, som kan forårsage subaraknoidal blødning

Kliniske fund

• Telangiektasier er typisk mindre end 5 mm og påvises på læber, tunge, næseslimhinde, ansigtshuden, håndflader og fingre
  • De kan herudover ses i mavetarmkanalens slimhinde og sjældne tilfælde påvises de i nedre luftveje eller urinveje
• Telangiektasier i hud eller slimhinder varierer i farve fra lyserøde til violette til mørk lilla, og de blegner ved tryk
• Ved tilstedeværelsen af PAVM kan der være dyspnø, nedsat saturation og polycytæmi, øget forekomst af migræne samt øget risiko for apopleksi eller cerebral absces
  • PAVM ses HHT1 hos 50%, og ved HHT2 og JP-HHT ca. 10-15%
• Ved udtalte arterivenøse malformationer i leveren (HAVM), kan det vise sig ved tegn til hjertesvigt, atrieflimmer, men også tegn til portal hypertension. Tilstanden kan både forveksles med klassisk iskæmisk hjertesvigt og kronisk leversygdom
  • HAVM ses hos op mod 70% af patienterne, mest hyppigt hos patienter med HHT2
  • Hos ca. 8% bliver der tale om behandlingskrævende HAVM
• Cerebrale arteriovenøse malformationer er oftest asymptomatisk (HHT1 ca. 10-15%) (HHT2 og JP-HHT sjælden)
• Patienter med JP-HHT har også juvenil polypose, og dermed øget risiko for gastrointestinal cancer, dette gælder ikke HHT1 og HHT2

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Hb og ferritin med henblik på, om der er tegn til jernmangelanæmi

Andre undersøgelser hos specialist eller på sygehus

• Ved mistanke om HHT kan der henvises til HHT-centreret på Odense Universitetshospital med henblik på følgende:
  • Sikring af diagnosen evt. suppleret med genetisk udredning. Hos 95% af patienter med klinisk HHT påvises en patogen mutation sv.t.
    • ENG (HHT1 ca. 45%)
    • ACVRL1 (HHT2 ca. 45%)
    • Smad4 (JP-HHT ca. 5%)
• Information omkring tilstanden og evt. rådgivning angående familieudredning
• Screening for pulmonale arteriovenøse malformationer i lungerne ved en kontrast-EKKO med agiteret saltvand
• Evt. screening for arteriovenøse malformationer i leveren og eller cerebrum, afhængig af symptomer og HHT-type
• Rådgivning i forbindelse med graviditet
• Afklaring af behandlingsbehov herunder evt. behov for systemiske behandling

Differentialdiagnoser

• Andre former for teleangiektasier
• Anden årsag til epistaxis
• Blødninger uden ledsagende teleangiektasier

Behandling

Behandlingsmål

• Information om tilstanden og genetisk rådgivning
• Korrektion af anæmi (jernbehandling), evt. blodtransfusion. Mål for hæmoglobin er >5,6mmol/l
• Evt. indgreb for at forhindre alvorlige komplikationer, især skal sikres behandling af PAVM med embolisering af lungekarforandringer

Generelt om behandlingen

• I tilfælde af, at HHT patienten får andre diagnoser, giver HHT diagnosen ikke anledning til kontraindikation for anden behandling
  • Generelt skal HHT patienter behandles for andre diagnoser uafhængigt af HHT diagnosen, det gælder også evt. fibrinolysebehandling, antikoagulationsbehandling og antitrombotisk behandling, som mange HHT patienter tåler fint, mens andre får betydelig øget blødningstendens og må stoppe igen
• Mange behøver ingen form for behandling
• Blødningsbetinget anæmi er vanlig, og nogle patienter har behov for jerntilskud og/eller blodtransfusioner
• Øvrige behandlingsmodaliteter inkluderer både endoskopisk behandling, embolisering og medicinsk behandling

Håndtering i almen praksis

• Kontrol af hæmoglobin og ferritin

Råd til patienten

• Kontakt til HHT- centeret OUH

Medicinsk behandling

• Peroralt jern (100 mg hver anden dag) eller intravenøst jern
• Tranexamsyre (1 g x 3-4)
• Angiogenesehæmmere bevacizumab off label indikation gives i.v. på HHT-centret OUH til HTT patienter med behov for blodtransfusioner eller gentagne tilfælde med behov for i.v. jern
• Der tilstræbes hæmoglobin >5,6 mmol/,l således en højere transfusionsgrænse end for baggrundsbefolkningen. Dette skyldes, at blødningskilden hos HHT patienter med epistaxis eller GI-blødning ikke er kontrolleret, og dermed fortsætter blodtabet også efter transfusionen

Andre medicinske behandlinger

• Der kan være behov for behandling af hjertesvigt, atrieflimmer og ødemer. AK behandling er ikke kontraindiceret, men kan I nogle tilfælde øge blødningstendensen

Anden behandling

• Lungekarforandringer behandles med embolisering på radiologisk afdeling OUH (højtspecialiseret funktion)
• Ved ubehandlede lungekarforandringer anbefales forebyggende antibiotisk behandling med amoxicillin 2 g en time før eventuel usteril procedure, fx tandbehandling
• Cerebrale AVM/ fistler kan, afhængig af lokalisation, i nogle tilfælde behandles
• Der findes ingen kurativ behandling
• Thalidomid kan anvendes, men der er betydelig risiko for svære irreversible bivirkninger

Kirurgi

Epistaxis

• Behandles på vanlig måde med kompression, evt. tamponade
• Laserablation

Hudlæsioner

• Laserablation

Større karmalformationer

• Patienter med PAVM har, som beskrevet ovenfor, en betydelig øget risiko for cerebralt infarkt og/eller absces, så længe PAVM er ubehandlet
  • Behandling af PAVM udføres af interventions-radiolog med embolisering
• Patienter med arteriovenøse malformationer i leveren kan kræve medicinsk behandling (bevacizumab). Enkelte patienter kan have glæde af levertransplantation
• Patienter med HHT bør altid henvises til center med særlig ekspertise for vurdering og behandling for at kunne forebygge invaliderende og potentielt livstruende komplikationer til HHT (se nedenfor)

Forebyggende behandling

• I tilfælde af pulmonale arterivenøse malformationere i lungerne, som ikke kan emboliseres, anbefales profylaktisk antibiotika i forbindelse med tandlægebehandlinger, fx 2 g amoxicillin 1 time før tandbehandling

Henvisning

• Ofte vil næseblødning være første henvisningsårsag
• Patienter med 1. gradsslægtning, der har fået diagnosticeret HHT bør udredes
• For børn i familier med HHT1 eller HHT2 gælder, at de bør henvises ved 12-års alderen
• For børn i familier med JP-HHT gælder, at de bør henvises ved 1-års alderen. Se Center for Arvelige og Komplekse Sygdomme (CAKS)
• Patienter med påvist PAVM, bør henvises til udredning for HHT og behandling af PAVM, da PAVM som beskrevet ovenfor kan medføre livstruende komplikationer
• Patienter med karforandringer i leveren bør henvises til udredning for HHT
• Patienter med 2 eller flere cerebral arteriovenøse malformationer bør henvises til udredning for HHT
• Udredning og behandling af HHT er en højtspecialiseret funktion, der foregår ved HHT-centeret OUH (se nedenfor)

Opfølgning

• HHT centeret udreder og behandler lungekarforandringer, og laver en plan for opfølgning
• For mange patienter med HHT vil opfølgningen efter primær udredning og behandling omfatte årlig kontrol af hæmoglobin og ferritin
• Dette foregår hos egen læge, der henviser til HHT Centret ved tegn på komplikationer

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Blødningstendensen vil ofte øges med alderen. Det gælder både epistaxis og blødninger fra GI kanalen

Komplikationer

• Blødninger
• Anæmi
• I hjernen, subaraknoidalt eller i andre organer
• Cerebrale tromboser
• Cerebrale abscesser
• Højt cardiac output hjertesvigt
• Atrieflimmer
• Pulmonal hypertension
• Portal hypertension
• Ødemer (ekstremiteter og ascites)

Prognose

• Der er øget morbiditet. Symptomerne tager ofte til med alderen
• Ubehandlet er der øget mortalitet, men i en dansk populationsundersøgelse af danske velbehandlede HHT-patienter, var der ikke øget mortalitet ved 20-års follow-up
• Cerebral absces og cerebralt infarkt er væsentlige dødsårsager, der oftest kan forebygges ved korrekt udredning og behandling

Baggrundsoplysninger

Definition

• Osler-Rendu-Webers sygdom eller hereditær hæmorrhagisk telangiektasi (HHT)
• Oslers sygdom er en arvelig blodkarsygdom. Den medfører blødninger fra slimhinder i næse, mave-tarm-kanalen eller urinveje
• Patienterne kan også have unormale blodkar i lungerne, leveren, hjernen og spinalkanalen.

Forekomst

• Findes over hele verden
• I Danmark er hyppigheden af HHT estimeret til 1:6500 svarende til ca. 800 danskere med HHT, hovedparten af patienterne (95 %) oplever næseblødning
• Ingen kønsforskel
• Manifesterer sig oftest i ung voksenalder

Ætiologi og patogenese

• Den nedarves autosomalt dominant, men med betydelig fænotypisk variation
• En sygdomsforårsagende mutation kan påvises hos 95 % af de danske HHT familier med klinisk påvist HHT
• HHT patienter har genmutationer (ENG, ACVRL1 eller SMAD4 genmutationer) på det ene allel
• Arteriovenøse malformationer og telangiektaser udvikles i forbindelse med second hit på det raske allel
• I langt hovedparten af tilfældene er der tale om en mutation i et af 2 gener: enten ENG (kromosom 9) eller ACVRL1 (kromosom 12)
• I en mindre del af familierne påvises en mutation i SMAD4-genet, der giver anledning til JP-HHT som er et syndrom omfattende både HHT og juvenil polypose, hvor sidstnævnte er associeret med en øget forekomst af gastrointestinal cancer

Patofysiologi

• Det underliggende second hit giver anledning til unormal vaskulær arkitektur i afgrænsede områder
• Genmutationerne medfører forstyrrelse i endotelcellernes vækst og evne til reparationer
• Den mangelfulde reparation skyldes defekter i de proteiner, som kodes af de skadede gener
• Ikke angrebne områder viser normal kararkitektur
• Man mener, at de typiske læsioner opstår som følge af karskade og second hit, som ikke efterfølges af en tilstrækkelig reparation
• Blødningstendensen tilskrives lokale svagheder i karvæggen

Karmisdannelser i lungerne

• Overall har ca. 25 % af patienterne udvikler PAVM, som hos nogle patienter med PAVM betyder, at helt op til 30-40 % af blodet shuntes udenom lungealveolerne og som følge heraf giver anledning til dyspnø
• Hyppigheden af PAVM er afhængig af genetisk type og således henholdsvis 50 % hos patienter med HHT1 og 10-15 % ved HHT2
• Patienter med PAVM har en øget risiko for at udvikle blodprop og/eller byld i hjernen (se nedenfor)
• Derfor anbefales, at alle HHT-patienter undersøges for PAVM, således at man tidligt kan intervenere med embolisering, der er særdeles effektivt

Karmisdannelser i leveren

• Prævalensen er op til 80 %, særligt hos kvinder > 40 år med HHT2 (ACVLR mutation)
• Blot 8 % udvikler symptomer
• Der er både risiko for shunting af arterielt blod til det venøse og det portale kredsløb, som kan give anledning til højt cardiac output hjertesvigt, atrieflimmer, ødemtendens og portal hypertension med ascites

Karmisdannelser i hjernen

• Ca. 10-15 % af patienterne har cerebrale arteriovenøse malformationer (CAVM)
• Hos mange optræder ikke kliniske symptomer, hvorfor forekomsten af cerebrale karmisdannelser kan være underestimeret, særlig i ældre studier, hvor der ikke blev foretaget MR
• Karmisdannelserne kan være venøse angiomer, kavernøse angiomer og arteriovenøse malformationer, ofte multiple og arteriovenøs fisteldannelse
• Enkelte patienter kan have aneurismer, som kan forårsage subaraknoidal blødning

Affektion af centralnervesystemet

• Centralnervesystemet afficeres oftest indirekte, ved at en pulmonal arteriovenøs malformation (PAVM) medvirker til embolier til hjernen
• Mekanismen er, at en embolus opstår i eller passerer igennem den arteriovenøse fistel via venstre atrium og hjertekammer til en af hjernens arterier, hvor den forårsager enten infarkt eller et transitorisk iskæmisk attak (TIA)
• Patienter med Oslers sygdom med lungeaffektion kan få hjerneabsces med eller uden meningitis
  • Prævalensen af cerebral absces blandt patienter med HHT og pulmonal arteriovenøs malformation er ca. 8 %
  • Cerebral absces skyldes paradox emboli af infektiøst materiale via PAVM i lungekredsløbet
  • En cerebral absces kan være første præsentation af HHT; patienter med uforklarlig cerebral absces bør derfor udredes for HHT og PAVM

Disponerende faktorer

• Arv

ICPC-2

• B79 Medfødt abnormitet i blod/lymfesystem IKA
• K73 Medfødt misdannelse i hjerte/karsystem

ICD-10

• I78 Sygdomme i kapillærer
• I780 Arvelig hæmoragisk telangiektasi
• I788 Anden sygdom i kapillærer
• I788A Sekundær telangiektasi
• I280 pulmonal arteriovenøs fistel

Patientinformation

Link til patientinformation

• HHT sygdom

Link til vejledninger

• Sundhedsstyrelsen: National strategi for sjældne sygdomme, 2014
• Forløbsbeskrivelser og pakkeforløb

HHT-Centeret ved Odense Universitetshospital

• Ved Odense Universitetshospital (OUH) er oprettet et Nationalt HHT-center, som tilbyder specialiseret udredning og behandling af HHT-patienter og familier med HHT
• I samarbejde med Klinisk Genetisk afdeling tilbydes mutationsdiagnostik og vejledning af familiemedlemmer mistænkt for HHT. Et tæt samarbejde er etableret med interventionsradiologisk afdeling omkring behandling af alvorlige lunge-karforandringer
• Herudover er en række specialer som medicinsk gastroenterologi, kardiologi, neurologi, neurokirurgi, pædiatri og infektionsmedicin ofte involveret i patientforløbene
• Koordinering af behandlingen og opfølgning sikres via HHT-centeret ledet af professor Anette Drøhse Kjeldsen, Øre-Næse-Halskirurgisk afdeling F, OUH og Syddansk Universitet

Ressourcer

• VISO - Den nationale videns- og specialrådgivningsorganisation på det sociale område og på specialundervisningsområdet. VISO kan for eksempel rådgive om, hvordan kommunen kan tilrettelægge en faglig indsats, eller hvad et tilbud kan indeholde. VISO yder rådgivning til kommuner, borgere og kommunale, regionale og private tilbud
• DUKH - Den Uvildige Konsulentordning på Handicapområdet er en selvejende institution under Social- og Indenrigsministeriet. Medvirker til at styrke retssikkerheden for mennesker med et handicap ved at give uvildig rådgivning til mennesker med handicap og deres pårørende i sager, der måske er gået i hårdknude, eller hvor borgeren føler sig uretfærdigt behandlet
• Sjældne Diagnoser - Selvstændig paraplyorganisation for små, landsdækkende patientforeninger for familier og voksne med sjældne sygdomme og handicap, se www.sjaeldnediagnoser.dk. Sjældne Diagnoser har en Helpline/telefonrådgivning, som tilbyder information, rådgivning og mestringsstøtte, og som kan hjælpe med kontakt til andre patienter og pårørende
• Patientforeningen for Osler/HHT
  

Links/vidensressourcer

• GeneReviews
  
• NORD, National Organization for Rare Diseases  
• Orphanet - Den europæiske portal for sjældne sygdomme
  
• OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man
• Forløbsbeskrivelse. Børn og unge med sjældne handicap, aldersgruppe 0-25 år, Socialstyrelsen