Lungefibrose

Definition

• Interstitielle lungesygdomme (ILS) omfatter en gruppe sjældne lungesygdomme, hvor sygdomsprocessen hovedsageligt er lokaliseret til alveolerne. Klassifikationen af disse sygdomme har ændret sig igennem tiden, og i den nyeste version opdeles sygdommene i følgende grupper:^1,2,3,4,5
• ILS ³
  • Grundlæggende kan man skelne mellem inflammation med/uden granulomer, med/uden eosinofili, og kendt/ukendt (idiopatisk) årsag³
  • Blandt idiopatiske ILS er idiopatisk lungefibrose (ILF) den hyppigste og den mest alvorlige¹
  • Ikke sjældent optræder emfysem sammen med fibrose og betegnes "combined pulmonary fibrosis and emphysema". Karakteriseret ved oftest at ramme mænd med rygeanamnese, og ofte er FEV1 høj mens DLCO er meget nedsat ⁶
  • Desuden er der blandt de ILS flere histologiske undertyper, hvoraf de vigtigste er:
    • UIP: usual interstitiel pneumonitis, som er det typiske billede ved den alvorlige ILF
    • DIP: deskvamativ interstitiel pneumonitis, hvor alveolerne opfyldes med mononuklæere celler
    • COP: kryptogen organiserende pneumonitis også kaldet BOOP (Bronchiolitis obliterans organiserende pneumoni), hvor der opstår peribronchiolær konsolidering
    • NSIP: Nonspecific interstitial pneumonitis, hvor der er diffus interstitiel inflammation eller fibrose, hvor læsionerne i modsætning til ILF har samme modenhedsgrad
    • RB-ILD: Respiratory Bronchiolitis in lnterstitial Lung Disease: ligner radiologisk og patologisk DIP
    • AIP: Akut interstitiel pneumonitis er en sjælden og akut indsættende som har et klinisk/radiologisk billede som ved ARDS
    • LIP: Lymfocytær interstitiel pneumonitis er sjælden og karakteriseret ved infiltration af lymfocytter i store ansamlinger
  • De vigtigste ILS med kendt årsag er:
    • Erhvervs- eller miljøbetinget sygdom: herunder allergisk alveolitis og pneumokonioser som silikose eller asbestose
    • Behandlingsinduceret sygdom, f.eks. strålefibrose eller reaktioner på lægemidler
    • Interstitiel lungesygdom som led i rheumatisk sygdom
• Sarkoidose kan ledsages af interstitiel lungesygdom og er omtalt i et særskilt kapitel

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• De vigtigste kriterier for at stille diagnosen Idiopatisk Lungefibrose (ILF)⁷
  • Karakteristiske retikulo-nodulære forandringer på røntgen af thorax
  • Bikubetegning bibasalt subpleuralt ved CT thorax
  • Restriktiv nedsættelse af lungefunktionen
  • Udelukkelse af andre årsager til interstitiel lungesygdom
  • Alder oftest over 50 år
  • Snigende funktionsdyspnø uden anden årsag
  • Symptomvarighed på over 3 måneder
  • Fin inspiratorisk krepitation basalt på begge lungebagflader
  • Tilstedeværelse af neutrofile granulocytter i bronkieskyllevæsken (BAL)
  • Tilstedeværelse af  UIP ved lungebiopsi
    • Udtalt fibrose/arkitektonisk distortion
    • Bikagetegning overvejende subpleuralt/ paraseptalt
    • Tilstedeværelse af heterogenicitet
    • Tilstedeværelse af fibroblast foci
    • Fravær af vaskulitis og granulomatøs inflammation i lungebiopsi, som tyder på anden patogenese

Sygehistorie

Idiopatisk lungefibrose (ILF)

• Begynder ofte snigende så debuttidspunkt kan være svært at fastsætte
• Funktionsdyspnø som varer mere end 6 måneder
• Tør hoste
• Andre lungesymptomer og almensymptomer i form af feber eller vægttab er ikke almindelige

Andre typer interstitiel pneumonitis

• Både deskvamativ pneumonitis og cryptogen organiserende pneumonitis begynder ofte mere akut og udvikles hurtigt over få måneder
• Ofte influenza eller pneumonilignende symptomer ved debut eller kort tid før
• Almensymptomer med sygdomsfølelse og subfebrilia

Kliniske fund

Idiopatisk lungefibrose

• Urglasnegle og trommestikfingre ses hos 25-50 %
  

  

• I starten normal perifer iltmætning (saturation) i hvile
• Saturation falder ved hurtig gang mere end 3 %
• Ved auskultation af lungerne høres fin krepitation basalt på begge bagflader

Andre typer af lungefibrose

• Som regel er der ikke urglasnegle eller trommestikfingre
• Mange er hypoksiske på diagnosetidspunktet
• Ved auskultation af lunger kan der høres fin krepitation

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Blodprøver er uspecifikke
• Hvis man råder over en saturationsmåler, kan saturation måles i hvile og ved/efter fysisk anstrengelse f.eks. gang til 2. sal

Andre undersøgelser hos specialist

Røntgen af thorax

• Ved idiopatisk lungefibrose ses retikulo-nodulære forandringer basalt evt. med cystedannelse
• Ved andre typer af interstitiel pneumonitis er forandringerne mere diffuse og mindre specifikke

CT af thorax

• CT af thorax med højopløsningsteknik (High resolution CT: HRCT) er en meget vigtig undersøgelse
• Ved klassisk idiopatisk lungefibrose er forandringerne så karakteristiske, at man i dag som regel afstår fra lungebiopsi for at stille diagnosen. Der ses typisk bi-basal, subpleuralretikulering med bikagetegning og traktionsbronkiektasier
• Ved deskvamativ interstitiel pneumonitis og akut interstitiel pneumonitis ses ofte matglastegning med kun lidt fibrose og ingen cystedannelse
• Ved kryptogen organiseret pneumonitis (COP/BOOP) ses subpleural og peribronchial konsolidering og evt. luftbronchogram

Lungefunktionsmåling

• I de fleste tilfælde ser man
  • En restriktiv lungefunktionsnedsættelse, dvs. små stive lunger
  • Diffusionskapaciteten nedsættes tidligt, og i sene faser af sygdommen kan den være nedsat helt ned til 20 % af forventet værdi
  • Senere tilkommer nedsættelse af total lungekapacitet ofte ned til 50 % af normalværdien. Vitalkapacitet og FEV₁ er tilsvarende nedsat
  • FEV₁/FVC ratio er ofte større end 0,9, men i enkelte tilfælde kan der også ses et obstruktivt mønster

Bronkoskopi

• Bronkoskopi med undersøgelse af bronkieskyllevæske (BAL) og cryobiopsi og i få tilfælde transbronkial lungebiopsi
• Undersøgelse af bronkielskyllevæske viser typisk mange neutrofile ved idiopatisk lungefibrose
• Ved andre former for interstitiel lungesygdom er der overvejende mange lymfocytære celler eller eosinofile granulocytter
• Transbronkiale biopsier er små og er derfor ofte ikke konklusive, men kan dog være diagnostiske, hvis de interstitielle forandringer skyldes carcinose eller sarkoidose
• Transbronkiale kryobiopsier er en nyere teknik, hvor der opnås lidt større biopsier, og dermed større diagnostisk udbytte. Et alternativ til torakoskopisk lungebiopsier, hvor risikoen for komplikationer er højere⁸   

Torakoskopisk lungebiopsi

• Med cryobiopsier er er der sjældent behov for torakoskopisk lungebiopsier
• Ved lungebiopsier opnås større vævsstykker, og dette gør, at man kan stille diagnosen med større sikkerhed. Men det er også et mere invasivt indgreb med flere komplikationer
• Der er i dag international konsensus om, at det ikke er nødvendigt at tage lungebiopsi ved typiske symptomer og CT fund forenelige med idiopatisk lungefibrose⁷

Differentialdiagnoser til interstitielle lungesygdomme

• Pneumoni forårsaget af virus, svampe eller pneumocyster
• Malign lungesygdom, især lymfangitis carcinomatosa og alveolecellecarcinom
• Hjerteinsufficiens
• Miliær tuberkulose
• Alveoleblødning

Behandling

Behandlingsmål

• Dæmpe sygdomsaktiviteten
• Lindre symptomer

Generelt om behandlingen

• Afhængig af undertypen af interstitiel lungesygdom kan man give medicinsk behandling, der påvirker inflammationen i lungerne
• Symptomatisk behandling mod hhv. hoste, refluks, angst og iltmangel (ilttilskud)
• Vaccination mod influenza og pneumokokker samt COVID-19
• Lungerehabilitering kan lindre symptomer og forbedre fysisk formåen

Håndtering i almen praksis

• Behandling og kontrol af ILF bør varetages af en lungemediciner

Råd til patienten

• Lade sig vaccinere mod influenza og pneumokokker og generelt beskytte sig mod lungeinfektioner
• Forsøge at holde sig fysisk og social aktiv trods funktionsdyspnø

Medicinsk behandling

• Behandling af interstitiel pneumonitis afhænger af undertypen af sygdommen

Idiopatisk lungefibrose

• Er traditionelt blevet behandlet med prednison, azatioprin og acetylcystein - enten som monoterapi eller i kombination - men der er i dag konsensus om, at denne behandling ikke er virksom⁵
• Prednisolon i lav dosis kan forsøges i palliativt øjemed⁵
• Aktuelt findes der ingen behandling, der kan stoppe progression af sygdommen, men pirfenidon og nintedanib kan forbedre symptomer og hæmme progressionen af sygdommen, såfremt FVC >50 % og lungediffusionskapaciteten for CO (DLCO) >35 % ^9,10
• Effekt af pirfenidon og nintedanib er dårlig undersøgt ved svær ILF
• Kriterierne for at indlede behandling er "forværring over 2 år":
  • fald i FVC >10 %
  • fald i FVC 5-10 % + forværring af respiratoriske symptomer uden anden årsag
  • fald i FVC 5-10 % + radiologiske forværring af fibrose
  • forværring af symptomer + radiologiske forandringer
• Der er ikke tilstrækkelig viden til at vælge mellem pirfinidon og nintedanib. Når der vælges, bliver der taget hensyn til patientens ønske og tolerance overfor potentielle bivirkninger f.eks. diarre og leverpåvirkning ved nintedanib, versus kvalme og hududslæt ved pirfenidon
• Kombination af de to præparater er ikke undersøgt
• Behandlingen varetages på lungemedicinske afdelinger med speciel interesse for sygdommen

Andre typer interstitiel lungesygdom

• Deskvamativ interstitiel pneumoni (DIP): rygestop har god effekt, mens effekt af steroid er usikker
• COP/BOOP, eosinofil pneumoni og lymfocytær pneumonitis responderer godt på peroral glukokortikoid
• En del patienter har behov for længerevarende steroidbehandling
• Ved akut optrædende interstitiel pneumonitis er effekt af peroral steroid og anden immunsuppression usikker

Anden behandling

• Mange har gastroesofagal refluks, som måske forværrer inflammationen i lungerne
• Lungerehabilitering ved funktionsdyspnø og inaktivitet
• Hjemmeiltbehandling bør overvejes ved kronisk hypoksæmi 
• Symptomatisk behandling/palliation med anxiolytika, morphin, fane til afkøling af ansigt og hospice

Kirurgi

• Lungetransplantation ved alder <65 år og livstruende sygdom

Forebyggende behandling

• Undgå rygning der øger risikoen for ILF

Henvisning

• Interstitielle lungesygdomme kan ikke udredes i almen praksis
• Ved mistanke skal patienten henvises til lungemedicinsk afdeling. Indgangen til mistanke om diagnosen er ofte dyspnø og irritativ hoste med ukendt årsag, restriktiv nedsat lungefunktion og interstitielle forandringer ved rtg. thorax

Opfølgning

Plan

• Regelmæssig kontrol hos lungespecialist

Hvad bør man kontrollere

• Symptomudvikling
• Spirometri
• Rtg. thorax
• Saturation både i hvile og ved gang
• Evt. tegn til infektioner

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Idiopatisk lungefibrose
  • Meget varierende sygdomsforløb 
  • Hos mange er sygdommen langsomt progredierende over år
  • Spontan remission, hvor sygdommen brænder ud, er sjælden
  • Der er beskrevet fulminant forløb, som kun strækker sig over få måneder til et år
  • Patienterne bør følges regelmæssigt og vurderes for behov for enten symptomatisk eller sygdomsmodificerende behandling
• Andre former for interstitiel pneumonitis
  • Forløbet er variabelt
  • Selv patienter som har god behandlingsrespons initialt kan ende med varigt nedsat lungefunktion
  • Patienterne skal følges regelmæssigt, mange får recidiv efter ophør med prednisolon behandling

Komplikationer

• Idiopatisk lungefibrose
  • Overdødelighed som følge af
    • Respirationsinsufficiens
    • Lungekræft. Patienterne har ca. 5-10 gange øget risiko for at udvikle lungekræft
    • Cor pulmonale
    • Lungeemboli
  • Tendens til pneumoni, specielt ved samtidig immunosuppressiv behandling
  • Behandlingsresistent pneumothorax kan forekomme
  • Akutte exacerbationer ses (formentlig fremkaldt af infektioner)

Prognose

• Prognosen ved idiopatisk lungefibrose korrelerer til graden af restriktiv lungefunktionsnedsættelse
  • Ved total lungekapacitet < 50 % af forventet værdi er den forventede overlevelse som regel under to år
  • Den mediane overlevelse er i gennemsnit 2-4 år efter, at diagnosen er stillet. Ca. 20-40 % overlever 5 år
  • Udover lav lungefunktion korrelerer højt antal eksacerbationer, høj alder, lav diffusionskapacitet, behov for ilttilskud og mandligt køn med dårlig prognose   
• Prognose ved de andre typer af interstitiel pneumonitis er langt bedre, og ved DIP og COP/BOOP angives 5 års overlevelse til at være over 95 %

Baggrundsoplysninger

Forekomst

• Der opstår ca. 800 nye tilfælde af ILS eksklusiv sarkoidose i Danmark hvert år
• Den hyppigste er den idiopatiske lungefibrose (ILF), som udgør ca. 50 % af alle nye tilfælde
• Incidensen af ILF er stigende på verdensplan

Idiopatisk lungefibrose (ILF)

• ILF kan forekomme i alle aldre, men debuterer næsten altid efter 50-årsalderen
• Sygdommen er lige hyppig blandt mænd og kvinder
• Rygning er en disponerende faktor
• Enkelte tilfælde optræder familiært, og patienterne er i disse tilfælde 20-40 år ved sygdomsdebut
  • Arvegangen er sandsynligvis autosomal dominant med varierende penetrans

Non specifik interstitiel pneumonitis (NSIP)

• Nok den næsthyppigste form idiopatisk ILS
• Trommestikfingre og bikagetegning ses sjældent (i modsætning til ILF)
• Varierende respons på immunsuppressiv behandling   

Deskvamativ interstitiel pneumonitis (DIP)

• Formentlig den 3. hyppigste form for ILS
• Mange af patienterne er yngre end ILF patienter
• Rygning disponerer, og ofte er der en god effekt af rygestop
• Udtalt respons på glukokortikoidbehandling

Cryptogen organiserende pneumonitis (COP), tidligere kaldet BOOP

• De fleste patienter er over 40 år, ingen kønsforskel
• Incidens og prævalens er ukendt
• Mere akut forløb end ILF, og ofte har patienten fået flere antibiotikakure
• Mange har udtalt respons på glukokortikoidbehandling

Ætiologi og patogenese

• Hypotesen er, at interstitiel lungesygdom skyldes gentagne eller vedvarende episoder med akutte lungeskader, som primært afficerer de perifere dele af lungerne^11,9
• Ved de idiopatiske sygdomme som ILF er årsagen per definition ukendt
• Ved de ikke idiopatiske tilstande er der beskrevet en lang række agentia, som kan give anledning til fibrose herunder: stråler, medicin, inhalation af organiske stoffer (f.eks. svampe, dyreproteiner) og ikke-organiske stoffer (f.eks. asbest, kvarts)
• De patologiske processer i lungerne varierer fra akut forløbende tilstande med udtalt inflammation til tilstande med langsom arvævsdannelse uden betydende inflammation, som ved ILF, hvor der over år opstår skrumpning og omdannelse af de perifere lungeafsnit til cystiske områder 

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Link til patientinformation

• Information om lungefibrose
• Rygestop ved hjertesygdom - hvorfor og hvordan?

Link til vejledninger

• Retningslinier fra Dansk Lungemedicinsk Selskab, revideret maj 2020
• Forløbsbeskrivelser og pakkeforløb
   

Illustrationer

Billeder

• Lungefibrose, røntgen
• Lungefibrose, HRCT

Tegninger

• Illustration af lunger

Animationer

• Interstitielle lungesygdomme
• Hvordan fungerer lungerne?
• Rygeophør