Subfertilitet eller nedsat frugtbarhed, mand

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Mænd med fertilitetsproblemer bør udredes, da nedsat sædkvalitet kan være et symptom på underliggende sygdom, f.eks. hypofysesygdom, genetisk sygdom eller testikelkræft
• Formålet med at udrede den subfertile mand er at
  • påvise evt. behandlelige årsager til infertilitet samt
  • hjælpe vedkommende og partneren til befrugtning på den mest naturlige og mindst invasive måde

Sygehistorie

• Afklar:
  • Varighed af infertilitet
  • Evt. tidligere undersøgelse og behandling
• Afdæk viden om:
  • Timing af samleje
  • Seksuel dysfunktion
  • Anvendelse af spermatotoksisk glidecreme
• Underliggende eller tidligere sygdomme:
  • Diabetes mellitus
  • Kryptorchisme
  • Testiskræft
  • Funikeltorsion
  • Kirurgi i området
  • Gonadotoksiner
  • Hjernetumor

Mulige forklaringer

• Coital faktor
  • Sjældent coitus
  • Brug af glidemiddel
• Erektil dysfunktion    
• Nedsat libido ved f.eks. hypogonadisme    
• Prostatitis
  • Hæmospermi eller smerte ved ejakulation
  • Leukocytspermi
• Retrograd ejakulation med små volumina eller manglende ejakulat
• Anabole steroider kan foranledige sekundær hypogonadisme    
• Tidligere kryptorkisme, torsio testis eller kemoterapi med oligospermi/testikelsvigt     
• Tidligere retroperitoneal kirurgi med ejakulatorisk dysfunktion    
• Tidligere inguinal- eller skrotalkirurgi med obstruktion af ductus deferens    
• Hypofyse/hjernetumor - hovedpine, synsforstyrrelser eller anosmi (manglende lugtesans)         
• Hyppige luftvejsinfektioner
  • Young´s eller Kartagener´s syndrom
    • Young´s syndrom består af triaden: bronchiectasier, rhinosinusitis og nedsat fertilitet. Hos disse patienter er ciliær aktivitet normal, men sædvæsken er unormalt viskøs. Diagnosen er baseret på tilstedeværelsen af triaden og fravær af andre lignende tilstande, såsom cystisk fibrose og primær ciliær dyskinesi
    • Kartagener syndromet består af: situs inversus, bronchiectasier og tilbagevendende bihulebetændelse. Mandlige patienter med dette syndrom er næsten altid infertile på grund af immobile spermatozoer pga. ultrastrukturelle defekter i respiratoriske cilier og sædhale
• Testikeltumor eller varicocele    

Kliniske fund

• Nedsat virilisering eller unormal behåring, gynækomasti
  • Hypogonadisme, primær eller sekundær
• Palpable dilaterede vener langs sædlederen   
  • Varicocele, hyppigst venstresidig
• Små testikler?
  • Testikelsvigt
• Ikke palpabel vas deferens
  • Medfødt fravær af vas deferens
  • Vasektomi
• Rektaleksploration
  • Prostatakræft
  • Unormalt ejakulationssystem        
• Hypospadi

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Sædprøve til undersøgelse
  • Der tages typisk 2 prøver med ca. 3 måneders mellemrum
  • Prøven tages efter 2-3 dages seksuel abstinens
  • Prøven skal analyseres indenfor 1 time
  • Prøven kan tages hjemme, hvis den opbevares ved kropstemperatur og bringes til laboratoriet indenfor 1 time
• Er sædkvaliteten ikke normal, bør manden aflevere en ny prøve efter ca. 3 måneder, da modning af spermatogonier til spermatozoer tager 74 dage
• Feber er en af de væsentligste faktorer til forbigående at kunne nedsætte sædkvaliteten
• Viser sædprøven nedsat kvalitet, kan praktiserende læge henvise til en andrologisk erfaren læge eller selv optage andrologisk anamnese og klinisk undersøgelse
• Blodprøver
  • Hb, Kreatinin, CRP, FSH, LH, testosteron, prolaktin, Follikel-stimulerende hormon (FSH), luteiniserende hormon (LH), totalt og frit testosteron samt eventuelt Inhibin B, som er den bedste serummarkør for spermatogenesen
  • Forhøjede niveauer af FSH i kombination med lave niveauer af Inhibin B tyder på en primær testisdefekt
  • Lavt niveau af FSH og LH kombineret med lave niveauer af Inhibin B og testosteron tyder derimod på dysfunktion af hypofyse eller hypothalamus
  • Normale niveauer af FSH, Inhibin B, LH og testosteron hos en mand med azoospermi og samtidig normale testikler tyder på obstruktion af sædvejene

Vurderinger

• Lille sædvolumen
  • Ejakulatorisk dysfunktion eller ufuldstændig opsamling til prøve
• Azoospermi (ingen sædceller i ejakulatet)?
  • Obstruktion eller testikelsvigt
• Leukocytospermi        
  • Leukocytospermi (>1 mill/ml) skyldes enten infektion eller stort behov for fagocytose af abnorme spermatozoer
  • Ingen evidens for at antibiotikabehandling ved isoleret leukocytospermi forbedrer graviditetschancen. Såfremt der påvises en infektion ved dyrkning eller PCR skal denne behandles 
  • Prostatitis - behandling med antibiotikum (ciprofloxacin, doxycyklin eller trimethoprim) 
• Oligozoospermi - nedsat antal sædceller i ejakulatet / asthenozoospermi - lav bevægelighed
  • Muligt varicocele
• Sæd i post-ejakulatorisk urin
  • Retrograd ejakulation
• Forhøjet FSH
  • Testikelsvigt
• Lav testosteron, lavt FSH-niveau
  • Hypogonadotrop hypogonadisme

Referenceværdier (WHO) for sædprøver ¹

• For praktiske formål er sandsynligheden for at partneren opnår graviditet ved naturligt samliv i løbet af et år yderst beskeden hvis én af nedenstående (WHO) parametre findes under referenceværdien
• Volumen
  • Mindst 1,5 ml
• pH
  • Mindst 7,2
• Spermatozo koncentration
  • Mindst 15 x 10⁶ per ml
• Total antal Spermatozoer
  • Mindst 39 x 10⁶
• Motilitet
  • Mindst 40 % motile (grad A eller B) eller mindst 32 % progressivt motile (grad A) 60 min efter ejakulation
• Morfologi
  • Mere end 4 % normale former
• Vitale Spermatozoer
  • Mindst 50 %
• Leukocytter
  • Mindre end 1 x 10⁶ per ml

Andre undersøgelser hos specialist

• Genetisk udredning?
  • Genetisk udredning af mandlig infertilitet, da der kan være behov for genetisk vejledning

Differentialdiagnoser

• Se afsnittet "mulige forklaringer"

Behandling

Generelt om behandlingen

• Det antages, at ca. halvdelen af tilfældene af mandlig subfertilitet kan behandles
  • Korrigerbare årsager behandles
  • Varicocele
    • Findes hos ca. 10-15 % af alle mænd, men hyppigere hos mænd med et fertilitetsproblem
    • Effekten af varicocelektomi for sædkvaliteten er omdiskuteret, men ofte anbefales det, at mænd
      • med varicocele grad 2 og 3 og
      • nedsat sædkvalitet og
      • hvor partneren er fertil
      • tilbydes operation
    • Effekten af en varicoceleoperation kan først forventes efter 3-6 måneder. Mikrokirurgisk varicoceleoperation er den metode, der har de laveste komplikations- og recidivrater. Den mest afgørende faktor synes dog at være den kirurgiske ekspertise hos kirurgen
  • Hvis tilstanden ikke kan korrigeres, anvendes assisteret fertilisering
• Hypogonadotrop hypogonadisme
  • Spermatogenesen hos mænd med hypogonadotrop hypogonadisme kan i mange tilfælde stimuleres ved behandling med gonadotropinlignende præparater (FSH og hCG), hvilket er en specialistopgave

Råd til patienten

• Sund livsstil
• Optimal timing af samleje

Anden behandling

Fertilitetsfremmende behandling af manden med nedsat sædkvalitet

• Medmindre der påvises en klar ætiologisk årsag, vil behandlingen af den infertile mand primært sigte på at eliminere skadelige livsstilsfaktorer
• Misbrug af anabole steroider skal ophøre
• Koffein-, alkohol-, cola- og tobaksforbrug anbefales reduceret
• Der er ingen randomiserede kliniske undersøgelser, der sikkert har dokumentet effekten af kosttilskud, vitaminer og antioxidanter

Retrograd ejakulation

• Behandling med imipramin kan med fordel forsøges i lav dosering gennem nogle dage og kan hos nogle mænd medføre antegrad ejakulation. Nogle par kan opnå graviditet ved imipraminbehandling, hvis behandlingen gives i dagene op til kvindens ovulation eller timet med fertilitetsbehandling. Behandlingseffekten er ofte kun temporær, hvorfor det kan anbefales, at der foretages nedfrysning af sæd, mens behandlingen har effekt
• Ved manglende effekt af imipramin kan brugbare spermatozoer ofte oprenses fra postejakulatorisk urin

Fertilitetsbehandling

• Behandlingen vælges på baggrund af en individuel vurdering af forhold hos parret
• Intrauterin inseminationsbehandling (IUI) er den mest enkle behandling ved let til moderat nedsat sædkvalitet
• Der findes flere sædpræparationsmetoder, hvor den mest effektive er den såkaldte gradientcentrifugering, hvor de bedste og mest normale sædceller isoleres i et dyrkningsmedium, som efterfølgende indføres i uterus / æggelederne afhængig af inseminationsteknikken på tidspunktet for kvindens ægløsning. Derved øges antallet af normale sædceller på det rigtige sted og på det rigtige tidspunkt, hvorved graviditetschancerne forøges

Intracytoplasmatisk sædcelle injektion (ICSI) eller mikroinsemination

• Er det største medicinske fremskridt i behandlingen af udtalt mandlig infertilitet
• Kan man ikke opnå et tilfredsstillende antal levende og motile sædceller ved sædpræparationen (>2-5 mill motile sædceller totalt) må man vælge mere avancerede metoder, hvor den hyppigst anvendte er ICSI (microinsemination)
• Ved ICSI indføres én sædcelle i ægget. Denne behandlingsform kan derfor tilbydes, selv når der er meget få sædceller
• Kun én levedygtig sædcelle er nødvendig per æg
• En præcis diagnose af den mandlige subfertilitet er ikke påkrævet
• Denne form for selektion af sædceller, dvs. ikke naturlig selektion, har ikke medført øget risiko for større malformationer hos børn født efter ICSI end i den normale population
  • Dog er der i flere studier efter mikroinsemination med ejakulerede, epididymale eller testikulære spermatozoer fundet en lidt øget forekomst af specifikke misdannelser som hypospadi og kryptorkisme.
  • Disse tilstande er netop associerede til mandlig infertilitet, hvilket taler for, at de er forårsaget af en nedsat mandlig reproduktionsevne snarere end af mikroinseminationsproceduren i sig selv
  • Der er også påvist let øget risiko for kromosomfejl efter ICSI-proceduren

Henvisning

• Ved foreliggende infertilitet
• Indikation for videreudredning hos specialist med andrologisk erfaring eller fertilitetsklinik
• Følgende mænd bør henvises til yderligere udredning:
  • Sædprøven har vist en spermatozokoncentrationen under 5 mill/ml, eller sædprøven er kun egnet til mikroinsemination (ICSI)
  • Hvis ét af WHO-kriterierne for normal sædkvalitet er nedsat og
    • der findes tidligere eller aktuel kryptorkisme, hypospadi, testiscancer, ejakulationsforstyrrelser, nedsat testosteronniveau, kendte kromosomafvigelser eller tidligere kemoterapeutisk behandling mod neoplastiske eller autoimmune sygdomme
  • Hvis ét af WHO-kriterierne for normal sædkvalitet er nedsat, og
    • der ved den objektive undersøgelse findes atrofiske testes, manglende vasa deferentia, fortykkelse af epididymis eller andre oplagte abnormiteter
  • Mænd med infertilitet og samtidig forekomst af gynækomasti eller seksuel dysfunktion (uafhængigt af sædkvaliteten)

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Infertilitet løser sig kun sjældent spontant

Komplikationer

• Det er helt afhængig af, hvilken af de mange mulige årsager der behandles for

Prognose

• Gunstig i de tilfælde, hvor der foreligger en korrigerbar årsag til infertiliteten
• Afhænger af, hvilken af de mange mulige årsager der er tale om
• Overordnet antages det, at ca. halvdelen af tilfældene af mandlig subfertilitet kan behandles
• Herudover hjælpes par af behandling ved insemination

Baggrundsoplysninger^1,2,3,4

Definition

• Vellykket befrugtning afhænger af en række faktorer som seksuel funktion, ejakulation og optimal timing
• Infertilitet er defineret ved partners manglende graviditet efter 12 måneders regelmæssige ubeskyttede samlejer
• Subfertilitet beskriver enhver form for nedsat befrugtningsevne, hvor tiden med uønsket barnløshed er forlænget
• Azoospermi er totalt fravær af sædceller i ejakulatet og kan opdeles i to former
  • Den obstruktive form er karakteriseret ved obstruktion eller manglende dannelse af de fraførende sædveje
  • Den non-obstruktive form, hvor de fraførende sædveje er intakte og uden passagehindring

 Forekomst

• Infertilitet
  • Forekommer hos 15 % af alle par
  • Mænd og kvinder deles ligeligt om årsagsforholdene
  • Mænds sædkvalitet vurderes generelt for nedadgående og antallet af subfertile/infertile mænd forventes at øges
  • Begrebet mandlig infertilitet bruges forskelligt faggrupper imellem
    • I epidemiologisk sammenhæng er det udtryk for fravær af børn uafhængigt af vedkommendes biologiske chance for faderskab
    • I klinisk sammenhæng er det et udtryk for koblingen af nedsat sædkvalitetet og manglende faderskab
    • Knapt 10 % af en fødselsårgang er resultatet af fertilitetsbehandling og ca. 50 % heraf på baggrund af nedsat sædkvalitet
• Azoospermi
  • Foreligger hos ca. 1 % af alle mænd og påvises hos 10-15 % af alle infertile mænd

Ætiologi og patogenese

• Årsagerne til nedsat sædkvalitet er mange, men i op til halvdelen af tilfældene kan der ikke påvises nogen specifik årsag (idiopatiske)
• Varicocele (årebrok) er mistænkt for at øge risikoen for mandlig infertilitet   
  • Findes hos ca. 10-15 % af alle mænd, men hyppigere hos mænd med et fertilitetsproblem 
  • Et varicocele udgøres af varikøst omdannede vener i plexsus pampiniformis langs ductus deferens med baggrund i venøs refluks pga. bl.a. defekte veneklapper
  • Langt de fleste varicoceler er anatomisk betingede venstresidige
  • Operativbehandling har ikke vist at gøre infertile til fertile 
• Obstruktion
  • Efter f.eks. vasektomi eller andre bilaterale lyske- eller skrotale operationer
• Andre årsager
  • Ejakulatorisk dysfunktion
  • Infektion
  • Medicinering
  • Hormonsvigt
  • Testisretention
  • Hypogonadisme

Genetiske årsager til infertilitet

• Genetiske årsager til infertilitet kan påvises hos ca. 15 % af infertile mænd
• De hyppigste årsager er Klinefelters syndrom (47,XXY) og mikrodeletioner af AZFc subtype på Y-kromosomet
• Behandling af mandlig infertilitet med spermieudhentning er uden større risiko for at overføre infertilitet til næste generation

Hypogonadotrop hypogonadisme

• Er en sjælden årsag til mandlig infertilitet
• Tilstanden medfører testikelsvigt sekundært til reduceret eller manglende gonadotropinsekretion
• Injektionsbehandling med gonadotropiner kan initiere spermieproduktionen

Disponerende faktorer

• Genetiske årsager
• Hypogonadisme
• Testesretention
• Varicocele
• Scrotalkirurgi
• Infektioner
• Medicinering

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Hvad findes af skriftlig patientinformation

• Mandlig infertilitet

Animation

• Nedsat befrugtningsevne (infertilitet)

Link til vejledninger

• Udredning og behandling af mandlig infertilitet, Statusartikel, Ugeskrift for Læger 2021
• EAU Guidelines Sexual and Reproductive Health, 2023
• Forløbsbeskrivelser og pakkeforløb