Steatotisk leversygdom

Diagnose

Diagnostiske kriterier^1,2 

• Påvisning af øget fedtindhold i leveren (steatose, defineret som fedtophobning i mere end 5 % af hepatocytterne) hos personer, uden andre oplagte årsager til fedtophobning (fx alkoholoverforbrug, medikamentelt udløst steatose (fx binyrebarkhormon eller valproat)) og med mindst én kardiometabolisk risikofaktor 
  
  • Tilstanden kaldes på engelsk Metabolic Dysfunction Associated Steatotic Liver Disease, forkortet MASLD
  • Nogle patienter har forhøjede levertal (ALAT), men de fleste patienter med steatose vil dog have normale levertal
  • Steatose i leveren kan være ledsaget af inflammation i form at steatohepatitis og ledsaget af varierende grader af fibrose
  • Denne tilstand kaldes for Metabolic Dysfunction Associated Steatotohepatitis (MASH)
• Leverbiopsi
  • Guldstandard for diagnosen af fedtleversygdom 
  • Nødvendig for med sikkerhed at kunne påvise undergruppen af patienter med MASH og fibrose. Her vil der ud over makrovesikulær fedtophobning ses ballooning af leverceller, lobulær inflammation og oftest pericellulær fibrose
  • Histologisk kan man også skelne mellem makrovesikulær steatose, som ses ved steatose og NASH, og mikrovesikulær steatose, som ses ved visse sjældne tilstande og i nogle tilfælde af lægemiddeltoksicitet
  • Indikationen for en leverbiopsi vurderes individuelt for hver patient, hvor man afvejer:
    • Behovet for at sikre diagnosen (uafklarede vedvarende høje transaminaser)
    • Behovet for vurdering af prognosen (gradinddeling af betændelsesforandringer og fibrosestadium)
    • Risikoen for komplikationer til biopsitagning (smerter, infektion, blødning, kolaskos, perforation af naboorganer)
• Diagnosen bygger derudover på
  • Anamnese inklusive faktorer med relation til metabolisk syndrom (overvægt, diabetes, hypertension, hyperlipidæmi)
  • En grundig alkoholanamnese med udelukkelse af skadeligt alkoholforbrug
  • Udelukkelse af anden leversygdom (fx kronisk viral hepatitis, autoimmun hepatitis, medikamentel leverskade)

Sygehistorie

• MASLD er oftest uden symptomer. Uspecifikke symptomer omfatter træthed og mavesmerter
• De fleste med MASH er ligeledes symptomfrie
• Forhøjet ALAT ved rutineprøver er et hyppigt fund der fører til udredning for og diagnostik af fedtlever, fx påvist ved en ultralydsskanning af leveren. Se også diagnostisk tilgang under transaminasæmi
• Nogle gange kan der dog optræde symptomer ved fedtleversygdom: træthed og ubehag i øvre højre abdominale kvadrant

Kliniske fund

• Ultralydsundersøgelse kan påvise fedtophobning med en sensitivitet på 90 % ved mere end 15-20% fedt i leveren, men kan ikke påvise inflammation eller fibrose
• Forstørret lever kan sjældent konstateres ved klinisk undersøgelse
• Patienter med fedtlever bør undersøges for kardiometaboliske risikofaktorer, dvs. hypertension, hyperlipidæmi, insulinresistens og svær overvægt/abdominal fedme

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• ALAT forhøjet hos ca. 30 % patienter med steatose
• BMI, taljemål
• HbA1c
• Lipidstatus (triglycerid, total- samt LDL- og HDL-kolesterol)
• TSH
• Udredning for andre årsager til transaminasæmi. Omfatter serologiske tests for hepatitis B og hepatitis C, autoantistoffer (glatmuskelantistof, mitokondrieantistof) immunglobuliner (IgG IgA, IgM), ferritin
• Hjemmeblodtryksmåling
• Der findes non-invasive tests, der kan estimere fibrosegraden i leveren og derved identificere patienter med MASH og fibrose
  • En udbredt test er Fibrosetest-4 (FIB-4). I scoren indgår ALAT, ASAT, alder og trombocytter
  • Praktiserende læger opfordres til at bestemme FIB-4 hos patienter mistænkt for MASLD
  • En FIB-4-score <1,30 er normal. Ved FIB-4 >1,30 er der mistanke om begyndende fibrose, og er FIB-4 >2,67 er der mistanke om avanceret fibrose. Ved FIB-4 >3,25 er der stor risiko for cirrose
  • Hos patienter mistænkt for MASLD med normal eller let forhøjet FIB-4 anbefales livsstilsintervention 6-12 mdr. med efterfølgende kontrol af levertal og FIB-4. Hvis FIB-4 fortsat er forhøjet eller stigende henvises til hospitalsafdeling

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelser på sygehus

• Hvis ultralydsundersøgelse af leveren ikke er foretaget som led i udredningen i almen praksis, udføres denne for at udelukke andre årsager til forhøjede levertal (galdevejssygdom og fokale forandringer) 
• Måling af leverstivheden med en såkaldt elastografi foretages i dag på de fleste afdelinger med hepatologisk ekspertise og radiologiske afdelinger. Leverstivheden er en god non-invasiv markør for levervævets histologiske fibrosestadium med bedre diagnostisk performance end FIB-4. Ved den såkaldte fibroskanning måles en TE-værdi (transient elastography). Er TE < 8 kPa er der ingen væsentlig mistanke om fibrose (stadium 0-1), Ved fibroskanning med TE 8-14 kPa er der mistanke om stigende stadier af fibrose (stadium 2-3), ved TE > 13 kPa om cirrose (stadium 4), og TE> 20 kPa om cirrose med portal hypertension
• CT- eller MR-undersøgelser har sædvanligvis ikke en plads i udredning af steatose men kan være relevant hvis der rejses mistanke om cirrose
• Leverbiopsi er nødvendig for en sikker diagnose, hvor en samlet gradering af steatose, inflammation og fibrose anvendes til at bedømme sværhedsgraden af sygdommen

Differentialdiagnoser

• Alkoholisk steatohepatitis
• Hepatitis B (+D), hepatitis C
• Medikament leverskade 
• Hæmokromatose 
• Autoimmun hepatitis 
• Wilsons sygdom 
• Alfa-1-antitrypsinmangel 

Behandling^1,2,3,4

Behandlingsmål

• At standse progressionen af inflammation samt fibrose og dermed reducere risikoen for cirrose med komplikationer, herunder hepatocellulært karcinom

Generelt om behandlingen

• Livsstilsintervention med henblik på hypokalorisk diæt og fysisk aktivitet målrettet et vægttab på 5-10 % anbefales til alle patienter med MASLD. Denne behandling mindsker fedtindholdet i leveren og reducerer inflammationen i levervævet hos mange. Ved vægttab >10 % ses ofte regression af fibrose
• Metabolisk kontrol: diabetes, hyperlipidæmi og hypertension skal behandles
• Medikamentel behandling:
  • Der er endnu ikke godkendt lægemidler til indikationen MASLD
  • Farmakologisk behandling af udvalgte patienter må indtil videre betragtes som en specialistopgave
  • Der pågår udvikling af flere lægemiddeltyper, som ser ud til at kunne have gavnlig effekt på sygdomsmekanismerne. Stoffer med effekt på inflammation (MASH) omfatter vitamin E og GLP1- analoger. Der afventes fortsat resultater fra fase-3 studier og endelig godkendelse af de relevante myndigheder
• Bariatrisk kirurgi har gavnlig effekt på MASLD, men kan kun anbefales til patienter som har svær overvægt og i øvrigt opfylder kriterier for bariatrisk kirurgi 

Håndtering i almen praksis⁵

• I almen praksis vil det være relevant at foretage screening for MASLD med fibrose hos patienter med overvægt, type-2 diabetes eller tilfældig påvisning af enten steatose (ultralydsskanning) eller forhøjede levertal
• Screeningen i primærsektoren kan eksempelvis bestå i bestemmelse af FIB-4      
  • Er FIB-4 < 1,3, er risikoen for fibrose lav, og der kræves ikke andet end almindeligt fokus på relevante livsstilsændringer
  • Er FIB-4 mellem 1,3 og 2,67, er risikoen for fibrose moderat, og man kan fx gentage testen efter 6 måneders livsstilsintervention og henvise til gastroenterologisk/hepatologisk hospitalsudredning, hvis ikke scoren forbedres sv.t. en lav risiko
  • Er FIB-4 over 2,67, bør patienten henvises til hospitalsudredning i gastroenterologisk/hepatologisk regi

Råd til patienten

• Vægtreduktion på mellem 5-10 % er klart associeret med en histologisk bedring og gunstig prognose
• Kostændringer og øget fysisk aktivitet kan have selvstændig positiv effekt på steatose uafhængigt af vægttab
  • Der kan anbefales fedtfattig diabeteskost eller middelhavsdiæt med rigt indhold af mono- og polyumættede fedtsyrer, samt lavere indhold af simple kulhydrater, rødt kød, mættet fedt og transfedt 
  • Der kan anbefales fysisk aktivitet af moderat intensitet (rask gang, cykling i langsom/almindelig fart) i 150-300 minutter eller høj intensitet (løb, cykling i høj fart) 75-150 minutter ugentligt

Medicinsk behandling

• Optimering af behandlingen af komorbiditet er vigtig og følger gængse behandlingsprincipper for
  
  • Antidiabetika
  • Antihypertensiva
  • Lipidsænkende behandling

Kirurgi

• Bariatrisk kirurgi kan overvejes hos patienter med svær overvægt, som opfylder de vanlige kriterier

Forebyggende behandling

• Tidlig indsats rettet mod overvægt, dyslipidæmi, hypertension og insulinresistens kan formentlig reducere risikoen for udvikling af MASLD

Henvisning

• Kan være relevant mhp. diagnostisk vurdering, hvis det ikke kan afgøres, om der er tale om ukompliceret MASLD eller anden leversygdom
• Ved mistanke om MASLD med fibrose (FIB-4 >1,3) der ikke bedres ved 6-12 mdrs livsstilsintervention

Opfølgning

Plan

• MASLD uden fibrose kan kontrolleres efter 1-2 år med levertal, lipider, FIB-4, HbA1c
• MASH med fibrose kontrolleres hver 6. til 12. måned

Hvad bør man kontrollere?

• Almentilstand og generelle tegn på leversygdom
• Blodprøver:
  • Levertal: bilirubin, ASAT, ALAT, alkalisk fosfatase
  • Leverfunktionsprøver: INR, serum-albumin
• Beregning af FIB-4

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• MASLD og simpel steatose uden inflammation er oftest harmløs og ikke forbundet med øget mortalitet. Der er øget risiko for udvikling af type 2 diabetes og kardiovaskulær sygdom. Dette gælder også ved MASH med/uden fibrose
• MASH med fibrose kan progrediere med ca. 1 fibrosestadium per dekade og er hermed forbundet med risiko for udvikling af fibrose, cirrose og hepatocellulært karcinom
• Risikofaktorer for progression af sygdommen 
  • Inflammatoriske forandringer og fibrose (>stadium 2 fibrose) i leverbiopsi
  • Høj alder
  • Antal komponenter af metabolisk syndrom
  • Vedvarende høje ALAT-værdier

Komplikationer

• Levercirrose 
• Leversvigt
• Hepatocellulært karcinom (risiko ved MASH-cirrose er 0,5 til 2,6 % pr. år)⁶

Prognose

• Patienter med steatose uden inflammation har normal livslængde
• Blandt patienter med MASH vil 20-40 % med tiden udvikle svær fibrose
• Blandt patienter med MASH og svær fibrose vil ca. 10% udvikle cirrose
• Ved påvist svær MASH-fibrose eller -cirrose er risikoen for leverkomplikationer mindre end tilsvarende fibrosestadier hos patienter med ubehandlet hepatitis C eller alkoholisk leversygdom

Baggrundsoplysninger

Definition^1,2

• En tilstand med øget ophobning af fedt i leveren (steatose) hos personer, der ikke har et skadeligt alkoholforbrug
• Fedtlever betragtes som den hepatiske manifestation af det metaboliske syndrom
• Afgrænsning overfor alkoholisk leversygdom kan i praksis være svær; man har derfor defineret en gruppe af patienter med MASLD og forhøjet alkoholforbrug
• Det histologiske billede svarer til det, man finder ved alkoholassocieret fedtlever - histologisk kan der således ikke altid skelnes med sikkerhed. Alkoholanamnese og screening for metabolisk syndrom er derfor vigtige led i udredningen 
• SLD omfatter to forskellige kliniske enheder
  1. MASLD med simpel steatose, hvor der alene er fedtophobning i leveren
  2. MASLD med steatohepatitis (MASH), hvor der udover steatose ses ballooning af levercellerne samt inflammation med evt. fibrosedannelse i forskellige grader, inkl. regelret cirrose
• Visse genetiske polymorfier er relateret til udvikling af fedtlever. Bedst undersøgt er enkelt-nukleotid polymorfisme i genet PNPLA3, der bemærkelsesværdigt også er relateret til alkoholisk leversygdom⁷

Forekomst²

• Er sandsynligvis den hyppigst forekommende kroniske leversygdom i den vestlige verden med prævalens på ca. 30 %
• I Danmark skønnes der at leve 1.000.000 mennesker med MASLD og heraf skønnes 60.000 at have MASH⁸
• Forekomsten følger forekomsten af metabolisk syndrom og således overvægt (BMI, taljemål), type 2 diabetes (T2D), hypertension og hyperlipidæmi 
• Findes også som komorbiditet hos overvægtige unge - og angives at være den hyppigste kroniske leversygdom blandt børn og unge i USA
• MASH-cirrose er den hurtigst voksende indikation på levertransplantationsventelisterne, i USA forventes MASH at være den hyppigste årsag til levertransplantation i 2025⁹

Ætiologi og patogenese^2,7,10

• Fedtlever sættes i sammenhæng med nedsat insulinfølsomhed, der er et næsten obligat fund ved fedtlever. Insulinresistens ses selv hos personer, der er normalvægtige
• Mens fedtophobningen betegnes som det patogenetiske "første hit", er "andet hit" det, som initierer inflammationen. "Andet hit" faktorer er ikke entydigt identificeret, men oxidativt stress eller såkaldt lipotoxicitet menes at have betydning for initieringen af inflammationsprocessen. Sammensætning af tarmens mikrobiom er også en mulig inflammatorisk driver
• Adipokiner (bioaktive proteiner produceret i fedtvæv) er associeret med insulinresistens og inflammation og kan ligeledes have betydning for inflammationsprocessen. De vigtigste er adiponektin og leptin
• Der er fundet en sammenhæng mellem nogle APOC3 (apolipoprotein C3) genvarianter og MASLD
• Medikamentel steatose (oftest mikrovesikulær) er en differentialdiagnose til MASLD og kan ses ved behandling med: tamoxifen, amiodaron, steroider, valproat

Disponerende faktorer

• Faktorer som hyppigt er associeret med fedtleversygdom
  • Type-2 diabetes
  • Overvægt
  • Hyperlipidæmi
  • Lavt stofskifte
  • Vægttab (hurtigt)
  • Metabolisk syndrom (insulinresistens)
• Andre faktorer som kan være associeret med fedtleversygdom
  • Abdominal kirurgi: tyndtarmsresektion, adipositaskirurgi
  • Medikamenter eller toksiner: amiodaron, tamoxifen, kortikosteroider
  • Andre sygdomme: Wilsons sygdom, Weber-Christians sygdom
  • Total parenteral ernæring
  • Medfødte fedtstofskifte defekter: Lysosomal lipase mangel (LAL-D)

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Hvad bør du informere patienten om

• Fedtleversygdom hos personer, som ikke indtager alkohol, har en langt bedre prognose end tilsvarende sygdom blandt alkoholmisbrugere, men er en advarsel om, at der er behov for livsstilsintervention
• Isoleret fedtlever, uden tegn på fedtleverbetændelse eller arvævsdannelse i leveren, er som regel helt harmløs. Der er dog øget risiko for senere udvikling af type 2 diabetes og hjertekarsygdom
• Årsagen er ikke afklaret med sikkerhed. Der er en sammenhæng med overvægt, for højt niveau af fedtstoffer i blodet og diabetes
• Slankediæt er den bedst dokumenterede behandling, men medikamentel behandling er under afprøvning
• Du kan fortsætte med et moderat alkoholindtag inden for rammerne af Sundhedsstyrelsens anbefalinger
• Kaffe har formentlig ligeledes en beskyttende effekt (3-4 kopper dagligt)

Link til patientinformation

• Information om ikke-alkoholisk fedtlever 

Link til vejledninger

• Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi: Guidelines
• EASL Clinical Practice Guidelines
• National klinisk retningslinje for tidlig opsporing og behandling af non-alkoholisk fedtleversygdom og non-alkoholisk steatohepatitis 
• Forløbsbeskrivelser og pakkeforløb