Helicobacter pylori

Basisoplysninger

Baggrund

• Opdagelsen af Helicobacter pylori's (Hp) betydning for mavesårssygdommen har revolutioneret den medicinske behandling af denne tilstand
• Fjernelse af bakterien, eradikation, er afgørende for behandlingen. Korrekt behandling kan således helbrede mavesårssygdommen
• Praktiserende læger møder ofte patienter med ikke-undersøgt dyspepsi
• Konstatering af mavesår kræver gastroskopi

Definition

• Dyspepsi defineres som:¹
  • Smerter eller ubehag i epigastriet med eller uden:
    • Kvalme, opkastning, tidlig mæthedsfornemmelse, nedsat appetit, halsbrand, sure opstød eller oppustethed
• De samme symptomer kan ses ved gastroøsofageal reflukssygdom, men her er halsbrand med eller uden sure opstød dominerende. I forskningsmæssig sammenhæng skelnes mellem dyspepsi og reflukssygdom, men i klinisk praksis optræder symptomerne hyppigst sammen¹

Forekomst

• I vores del af verden er ca. 30 % af patienter med dyspepsi inficeret med Helicobacter pylori, sammenlignet med 80-90 % i udviklingslandene
• Prævalensen i DK i befolkningen generelt er ca. 20 % - men er faldende
• Prævalensen af Hp i Danmark er ca. 20 % højere hos indvandrere, og jo ældre personen er (kohorteeffekt)
• Incidensen per år er 0,5 % eller lavere i den industrialiserede verden, mens den er 3 eller flere per 100 personer i udviklingslandene

Ætiologi og patogenese

• Bakterien
  • Helicobacter pylori er en spiralformet, mikroaerofil, gram-negativ bakterie, som måler ca. 3,5 µ i længden og 0,5 µ i bredden. Organismen har to til syv unipolare flageller, som øger bakteriens mobilitet
  • Bakterien forekommer også i en kokkoid form, og muligvis er dette en mere resistent form af bakterien, som er tilpasset ugæstfrie forhold
• Dyrkning
  • In vitro er Hp en langsomt voksende organisme, som kan dyrkes på blodagar eller selektivt medie som Skirrows media inkuberet ved 37°C og i 5 % oxygen atmosfære i tre til syv dage. Små, uniformt store, gennemskinnelige bakteriekolonier dannes
• Lokalisation i mavesækken
  • H. pylori forekommer primært i slim og nær epitelcellerne i overfladen af slimhinden og i små ventrikelkrypter, men er ikke invasiv
  • Den epiteliale lokalisation reflekterer H. pylori organismernes affinitet for de gastriske mucøse celler
  • H. pylori er lokaliseret til antrum og corpus (80 %), antrum alene (8 %), corpus alene (10 %)
• Urease
  • Bakterien producerer rigeligt urease, der er af vital betydning for dens overlevelse og kolonisering
  • Bakteriel ureaseaktivitet er klinisk vigtig, fordi det udgør basis for flere invasive og ikke-invasive tests
  • Urease katalyserer hydrolysen af urea i ventriklen til ammoniak og kuldioksid, hvilket bidrager til at neutralisere mavesyren og danne en beskyttende hinde rundt om organismen. Dette gør den i stand til at trænge gennem ventriklens slimlag

Disponerende faktorer

• Personer bosat i udviklingslande, dårlige socioøkonomiske forhold, tæt befolkede områder og store familier - muligvis er der også en etnisk eller genetisk prædisposition
• I Nordamerika er prævalens af Hp blandt asiatiske, afrikanske og spanske amerikanere den samme som blandt personer fra udviklingslandene

ICPC-2

ICD10/SKS-koder

Diagnose

Initial vurdering af patienter med dyspepsi

• Endoskopi eller ej?
  • Hos de fleste patienter med dyspepsi kender den praktiserende læge ikke til den underliggende årsag. Sygehistorien er en dårlig prædiktor for diagnosen
  • De fleste nationale retningslinjer anbefaler en "H pylori test-and-treat" strategi²
  • Danske eksperter fra primær- og sekundærsektoren anbefaler ligeledes "test-and-treat" strategien i primærsektoren til patienter uden alarmsymptomer¹
• Test-and-treat
  • Indebærer, at yngre patienter med dyspepsi - men uden alarmsymptomer - bør testes for H. pylori ved hjælp af en ikke-invasiv metode³ 
  • Alarmsymptomerne er synkebesvær, langvarig opkastningstendens, betydende vægttab, melæna, rektal blødning, udfyldning i abdomen, ikterus, familiehistorie med ventrikelkræft
  • Hvis patienten er inficeret, behandles med en anti-Hp-eradikation
  • En eventuel anti-Hp-eradikation skal altid forudgås af en test for Helicobacter pylori
• Test-and-treat og økonomi
  • Flere økonomiske vurderinger viser, at test-and-treat strategien forbedrer symptomerne og er omkostningseffektiv sammenlignet med andre strategier
  • Et dansk opfølgningsstudie, som sammenlignede test-and-treat strategi med hurtig endoskopi viste, at test-and-treat reducerede antallet af udførte endoskopier såvel som mængden af ordinerede antisekretoriske medikamenter
• Indikationer for test
  • Absolutte indikationer
    • Alle patienter med aktuelt eller tidligere mavesår
    • MALT-lymfom
    • Cancer ventriculi
  • Relative indikationer
    • Dyspepsi som led i "test-and-treat"-strategi
    • 1.-grads slægtninge til patienter med cancer ventriculi
    • Atrofisk gastritis
    • NSAID-naive patienter, som skal langtidsbehandles med NSAID
    • Funktionel dyspepsi
    • Patienter med uforklaret jernmangelanæmi og idiopatisk trombocytopenisk purpura eller med vitamin-B12-mangel kan tilbydes test, selvom evidensen for sammenhængen til helicobacterinfektion er lav²

Valg af diagnostisk test

• Både invasive og ikke-invasive tests kan benyttes
• Ureapusteprøve er diagnostisk guldstandard. Testen er nem at udføre i almen praksis. Fæces antigen-test er et udmærket og ligeværdigt alternativ. Serologi kan ikke anbefales til klinisk brug
• Bemærk
  • Serologiske tests påviser en immunologisk reaktion på infektion, mens urea pusteprøven og fækal antigen-test identificerer tilstedeværelse af aktiv infektion med H pylori
• Både fæces antigentesten og pusteprøven kan desuden bruges til at bekræfte en eradikation, mens serologi forbliver positiv i mange måneder efter eradikation
• Kontrol af Helicobacter pylori-eradikation bør tidligst ske 4 uger efter endt eradikationsbehandling

Diagnostiske tests

• Nedenstående er baseret på foreliggende videnskabelig evidens: 
• Invasive
  • Endoskopi med biopsi
    • Er den foretrukne diagnostiske strategi hos børn med vedvarende eller betydelige øvre abdominale symptomer
  • Histologi
    • Sensitivitet >95 %, specificitet 100 %
    • Sensitiviteten reduceres ved brug af protonpumpehæmmere, antibiotika og bismutholdige forbindelser
  • Urease-aktivitet
    • Sensitivitet 93-97 %, specificitet >95 %
    • Sensitiviteten reduceres ved brug af protonpumpehæmmere, antibiotika, bismutholdige forbindelser og aktiv blødning
  • Dyrkning
    • Sensitivitet 70-80 %, specificitet 100 %
    • Teknisk krævende at udføre
• Ikke-invasive
  • Ureapusteprøve
    • Sensitivitet 95-100 %, specificitet 91-98 %
    • Sensitiviteten reduceres af protonpumpehæmmere, antibiotika og bismutholdige forbindelser
    • Anbefales til kontrol efter eradikationskur
    • Er den bedste ikke-invasive test hos børn, men der er mange falske positive tests blandt spædbørn og børn over seks år
    • Ingen protonpumpehæmmer 2 uger før testen
    • Ingen systemiske antibiotika 4 uger før testen
    • Kontrol af eradikation tidligst 4 uger efter endt eradikationsbehandling
  • Antigentest i afføring til påvisning af H. pylori
    • Sensitivitet 91-98 %, specificitet 94-99 %
    • Sensitiviteten reduceres af protonpumpehæmmere, antibiotika og bismutholdige forbindelser
    • Enkel at udføre
    • Anbefales til kontrol efter eradikationskur
    • Monoklonale antistof-baserede tests er mest pålidelige
    • Ingen protonpumpehæmmer 2 uger før testen
    • Ingen systemiske antibiotika 4 uger før testen
  • Serologi på immunglobulin G
    • Sensitivitet 85 %, specificitet 80 %
    • Sensitivitet og specificitet varierer betydeligt, særligt gælder dette hurtigtests. ELISA-tests regnes at have højere sensitivitet og specificitet
    • Positiv prøve kan fortsætte i måneder efter eradikation
    • Reliabilitet hos børn er ikke adækvat valideret. Denne test anbefales derfor ikke til klinisk brug

Hvornår skal patienten henvises

• Det drejer sig ikke om en selvstændig diagnose, men en følgetilstand til anden sygdom (se afsnittet ovenfor Indikationer for test)

Link til vejledninger

• National behandlingsvejledning fra specialeselskab: Helicobacter pylori infektion: Diagnostik og behandling
• DSAM vejledning Dyspepsi 2021

Behandling

• Der findes en lang række forskellige behandlingsregimer for at fjerne H. pylori. Nedenfor omtales nogle hyppigt brugte regimer
• I Danmark anbefales 3-stofskur i 7 dage med to antibiotika (amoxicillin, clarithromycin eller metronidazol) og PPI som førstevalgskur

Mulige gevinster af behandling

Mavesår

• Duodenalsår
  • Hp-eradikation + antisekretorisk behandling er klart bedre end antisekretorisk behandling alene til at opnå opheling af duodenalsår
  • En uges anti-Hp-kur er lige så effektiv som langvarig antisekretorisk behandling til at forebygge recidiv af duodenalsår og er betydelig mere effektiv end ingen behandling
• Ventrikelsår
  • En metaanalyse fandt ingen forskel i heling af sår mellem anti-Hp-terapi + antisekretorisk behandling og antisekretorisk behandling alene
  • Recidiv af ventrikelsår optrådte imidlertid langt sjældnere efter anti-Hp-terapi
• Blødende mavesår
  • Blandt patienter, som blev sat på langvarig antisekretorisk behandling efter initial behandling af et blødende mavesår, optrådte reblødning mindre hyppigt blandt dem, som også fik anti-Hp-terapi (1,6 % vs. 5,6 %, NNT = 25)
  • Anti-Hp-terapi anbefales til at forebygge reblødning blandt inficerede patienter med mavesår

Funktionel dyspepsi

• I bedste fald kan fjernelse af H. pylori give symptomatisk lindring. Terapeutisk gevinst er 10 % i forhold til placebo blandt patienter med funktionel dyspepsi (NNT = ca. 16)²
• En Cochrane-analyse fandt en marginal statistisk signifikant effekt⁴⁴

Gastroøsofageal reflukssygdom

• Test for og behandling af H. pylori hos patienter med reflukssygdom har ikke vist sig at påvirke symptomerne i positiv eller negativ retning

Forebyggelse af ventrikelkræft

• H. pylori er af WHO identificeret som tilhørende "gruppe 1" karcinogener. Infektion er forbundet med en mindst 3-6 gange øget risiko for at udvikle ventrikelkræft
• En metaanalyse viste reduceret inflammation i slimhinden og mulig bedring af slimhindeatrofi i ventriklen, når H. pylori blev fjernet
• En metaanalyse publiceret i 2016 peger på, at eradikationsbehandling reducerer risikoen for ventrikelkræft (incidens rate ratio = 0.53; 95 % konfidensinterval 0,44-0,65)
• Et studie publiceret i 2008 viser, at blandt patienter med tidlig gastrisk adenokarcinom førte anti-Hp-behandling til en reduktion i videreudvikling/recidiv af ventrikelcancer fra 4 per 100 til 1,4 per 100 per år⁵
• Foreløbigt er der ikke grundlag for at anbefale anti-Hp-terapi som forebyggende behandling blandt asymptomatiske individer mod ventrikelkræft
• Ekspertgrupper - herunder en dansk klinisk retningslinje - anbefaler at teste førstegrads-slægtninge til patienter med distal ventrikelkræft for H. pylori⁶

Forskellige behandlingsregimer (daglig dosis)

• Primær behandling (7 dage)
  • Protonpumpehæmmer i standarddosis x 2
  • Clarithromycin 500 mg x 2
  • Amoxicillin 1 g x 2 (ved penicillinallergi metronidazol 500 mg x 2)
• Sekundær behandling
  • Anvendes ved positiv Hp-test efter første behandling
  • 4-stofskur i 14 dage med bismuth (se nedenfor) bør være standardkuren ved svigt af første kur
  • Hvis ny triple-kur vælges efter behandlingssvigt anbefales: amoxicillin (1g x 2 dgl.) eller tetracyclin (500 mg x 2 dgl.) i kombination med metronidazol (500 mg x 2 dgl.) samt PPI (standarddosis x 2 dgl.) i 14 dage

Varighed af behandlingen

• Eradikationsraten øges marginalt (med cirka 5 %), hvis behandlingsvarigheden forlænges fra standarden på 7 dage til 10-14 dage ved førstegangsbehandling
• Selv om regimer med kortere varighed ikke har samme tunge dokumentation, indebærer de bedre efterlevelse, færre bivirkninger og reducerede omkostninger for den enkelte patient
• Der anbefales kontrol af eradikation tidligst 4 uger efter endt eradikationsbehandling

Bivirkninger

• Forekommer oftere i anti-Hp-regimer end ved kun antisekretorisk terapi (22 % vs 8 %)
• De hyppigst rapporterede bivirkninger er kvalme, opkastninger og diarré
• En bitter eller metallisk smag i munden og mavesmerter er forbundet med regimer, som indeholder clarithromycin
• Bismuthsubsalicylat kan forårsage forbigående gråsort misfarvning af tungen og af afføringen

Specielle forhold

H. pylori eradikation hos børn

• Også til børn anvendes 3-stofs kur

Resistensproblematik

• Selv om førstelinjebehandlingen vil fjerne bakterien hos de fleste inficerede patienter, så er antibiotikaresistens mod H. pylori et stigende problem
• I Danmark er cirka en tredjedel af H. pyloristammerne nedsat følsomme for metronidazol, mens claritromycinresistens formentlig kun findes hos få procent. Amoxicillinresistens er ikke noget klinisk problem
• Resistent H. pylori er dokumenteret ved mislykket velgennemført eradikationsbehandling

Recidiv

• Recidiv af H. pylori infektion defineres som et positivt resultat fra ureapusteprøve eller antigentest af afføring to eller flere måneder efter dokumenteret vellykket eradikationsbehandling
• Recidivrater varierer rundt om i verden, men er lavere i de industrialiserede lande og er formentlig under 1 % årligt i Danmark

NSAID

• Brug af NSAID øger risikoen for mavesår og blødning hos patienter med H. pylori infektion
• Patienter, der behøver vedvarende NSAID-behandling, bør testes og i givet fald behandles for H. pylori⁶

Antibiotikabehandling

Eksempler på forskellige H. pylori eradikationsregimer

• 4-stofskur - behandlingen gives efter henvisning til sygehus på baggrund af behandlingsresistent Hp
  • Varighed 14 dage
  • Bismuthsubsalicylat 125 mg x 4 
  • Pantoprazol 40 mg x 2
  • Metronidazol 500 mg x 3
  • Tetracyclin 250-500 mg x 4 
• Regime 1
  • Varighed 14 dage
  • Omeprazol 20 mg x 2 + amoxicillin 1 g x 2 + clarithromycin 500 mg x 2
  • Eradikationsrate 80-86 %
• Regime 2
  • Varighed 10-14 dage
  • Lansoprazol 30 mg x 2 + amoxicillin 1 g x 2 + clarithromycin 500 mg x 2
  • Eradikationsrate 86 %
• Regime 3
  • Varighed 7 dage
  • Clarithromycin 500 mg x 2 + amoxicillin 1 g x 2 + lansoprazol 30 mg x 2. Studiet blev gennemført på patienter med dyspepsi
  • Eradikationsraten i studiet var 90 %
• Regime 4
  • Varighed 5 dage
  • Amoxicillin 1 g x 2 + metronidazol 400 mg x 2 + clarithromycin 250 mg x 2 + lansoprazol 30 mg x 2 ⁷. Studiet blev gennemført på Hp-positive patienter med dyspepsi i tre måneder eller endoskopisk bekræftede sår
  • Eradikationsraten i studiet var 89 %
• Regime 5
  • Varighed 5 dage
  • Lansoprazol 30 mg x 2 i to dage (forbehandling) + amoxicillin 1 g x 2 + metronidazol 400 mg x 2 + clarithromycin 250 mg x 2. Studiet blev gennemført på Hp-positive patienter med dyspepsi i tre måneder eller endoskopisk bekræftede sår
  • Eradikationsraten i studiet var 81 %

Hvad findes af skriftlig patientinformation

• Helicobacter pylori