Whipples sygdom

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Typisk sygehistorie og kliniske fund samt påvisning af bakterien Tropheryma whipplei i biopsi fra tyndtarm (aldrig fra blod) ved PCR-teknik, immunohistokemi eller fluorescens in-situ hybridisering¹

Sygehistorie 

• Kliniske situationer hvor Whipples sygdom bør mistænkes:
  • Uforklarlig malabsorption
  • Uforklarlig systemisk granulomatøs sygdom, som minder om sarkoidose
  • Neurologisk sygdom karakteriseret ved myoklonus, demens og supranukleær oftalmoplegi
  • Uforklarlig uveitis
• Prodromal stadiet
  • Er karakteriseret ved en mangfoldighed af symptomer sammenholdt med kroniske uspecifikke fund, hovedsageligt ledsmerter og ledbetændelse
• Steady-state stadiet
  • Er præget af vægttab, diarré eller begge dele. Nogle gange kan der foreligge andre manifestationer, idet mange organer kan være involverede

Kliniske fund

Klassisk Whipples sygdom

• Gastrointestinale symptomer
  • De hyppigste gastrointestinale symptomer er vægttab, ofte forbundet med diarré
  • Okkult blødning fra tarmslimhinden forekommer hos 20-30 %
  • Hepatosplenomegali og nogle gange kan hepatitis forekomme
  • Nogle kan have mavesmerter, og ascites optræder hos ca. 5 %
• Ledsymptomer
  • Forekommer hos 65-90 %
  • Arter sig som intermitterende, migrerende ledsmerter, ledbetændelse eller begge dele
  • Polyartritis er hyppigst
• Neurologiske symptomer
  • Rapporteres hos 6-63 %
  • Manifestationerne, som optræder, varierer betydeligt og kan minde om stort set enhver neurologisk sygdom
  • Kognitive ændringer er sædvanlige (70 %), psykiatriske symptomer forekommer hos halvdelen
• Kardielle symptomer
  • Rapporteres hos 17-55 %
  • Både perikardie, myokardie og endokardie kan være afficeret
• Lymfevæv
  • Granulomer forekommer, særligt i lymfeknuder
• Andre organer, fx lunger, kan også rammes¹ 

Andre symptombilleder

• Endokarditis
  • Der kan foreligge blodkultur (venyle)-negativ endokarditis
• Isolerede neurologiske manifestationer
  • Ca. 40 patienter er beskrevet

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• En række uspecifikke fund kan forekomme herunder forhøjede værdier af akutfase-reaktanter, anæmi, leukocytose, trombocytose og laboratoriemæssige indikationer på malabsorption

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

• Endoskopi
  • Gullig, flosset slimhinde kan alternere med eroderet, erytematøs slimhinde i postbulbære duodenum og jejunum hos patienter med klassisk Whipples sygdom
• Biopsi
  • Den klassiske metode til diagnosticering af Whipples sygdom er PAS-farvning af biopsier fra tyndtarmen
  • Flere biopsier er nødvendige, idet læsionerne kan være fokale og få
  • Afhængig af de kliniske manifestationer kan også andet væv biopteres og undersøges
• Immunhistokemisk farvning af antistoffer mod T. whipplei
  • Er blevet brugt til at påvise organismen i forskellige typer væv¹
• PCR-testning
  • Kan anvendes til at påvise T. whipplei i prøver fra forskelligt væv og kropsvæsker¹
• Fluorescens in-situ hybridisering (FISH) 
  • Denne molekylærbiologiske metode med anvendelse af specifikke prober for T. whipplei er ved at vinde frem¹

Differentialdiagnoser

• Inflammatorisk reumatisk sygdom
• Malabsorption - cøliaki, sarkoidose, lymfom
• Addisons sygdom
• Bindevævssygdomme
• Forskellige neurologiske sygdomme

Behandling

Behandlingsmål

• At kurere infektionen og forhindre recidiv

Generelt om behandlingen

• Behandling med antibiotika er en specialistopgave
• Da sygdommen er sjælden, foreligger der ikke de store randomiserede og kontrollerede undersøgelser
• Aktuel anbefaling er
  • Induktionsbehandling i 2 uger med i.v. antibiotikum med god CNS-penetration
    • Fx ceftriaxon (se nedenfor)
  • Vedligeholdelsesbehandling (kontinuerligt) i mindst 12 mdr. (se nedenfor)

Håndtering i almen praksis

• Patienter mistænkt for Whipples sygdom bør altid henvises til infektionsmedicinsk eller medicinsk gastroenterologisk specialambulatorium i sygehusregi

Råd til patienten

• Hvis diagnosen er stillet, er det vigtigt at overbevise patienten om, at antibiotika skal indtages som foreskrevet. Derved er prognosen god

Medicinsk behandling

• Ceftriaxon (2 g en gang dagligt) i 2 uger efterfulgt af
• Kombinationsbehandling med doxycyclin og hydrochloroquin i 12-18 måneder - og derefter med livslang doxycyclin-behandling af klassisk Whipples sygdom
  • Patienten behandles under nøje laboratoriemæssig og klinisk monitorering
• Patienter med neurologisk recidiv
  • Har dårlig prognose, interferonbehandling kan overvejes

Andre medicinske behandlinger

• På grund af resistens mod ovennævnte præparater foreslås doxycyclin (200 mg dagligt) og hydroxychloroquin (600 mg dagligt) i et år og derefter livslang behandling med doxycyclin 

Forebyggende behandling

• Der eksisterer ingen forebyggende behandling

Henvisning

• Ved usikkerhed om diagnosen
• Patienter med denne sygdom skal altid behandles og følges på sygehus af specialister i medicinsk gastroenterologi i samarbejde med infektionsmedicinere

Opfølgning

• Patienterne bør efter iværksat behandling følges i et hospitalsambulatorium

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Ubehandlet er sygdommen kronisk og progredierende

Komplikationer

• Afhængig af hvilket væv, der er angrebet

Prognose

• Uden behandling er Whipples sygdom dødelig
• Med specifik antibiotikabehandling er der set recidiv hos mindre end 10 % efter gennemsnitligt 5 år
• Recidiv er ofte karakteriseret ved neurologisk involvering
• Prognosen for patienter med CNS-infektion er dårlig. Mere end 25 % dør i løbet af 4 år, og en lige så stor andel udvikler alvorlige sequelae 

Baggrundssoplysninger

Definition

• Whipples sygdom er en infektionssygdom forårsaget af bakterien Tropheryma whipplei
• Sygdommen er karakteriseret ved et langvarigt forløb med vægttab, diarré, mave- og ledsmerter. Centralnervesystemet er afficeret hos ca. halvdelen
• Sygdommen blev første gang opdaget af George Hoyt Whipple i 1907, men den første vellykkede dyrkning af T. whipplei skete først i 2000

Forekomst

• Whipples sygdom er meget sjælden, og der findes ingen sikre tal for forekomsten i Danmark
• På verdensplan skønnes incidensen at være 1-3 pr. million indbyggere²
• Den typiske patient er ca. 55 år på diagnosetidspunktet, og kønsfordelingen mand:kvinde er 4:1²

Ætiologi og patogenese

• T. whipplei
  • Tilhører familien Actinomyces som findes i miljøet, men hverken kilde eller smitteoverførsel er klarlagt
  • Det er sandsynligt, at smitte sker oralt. Der er ikke påvist smitte mellem mennesker
  • Bakterien findes ekstracellulært i slimhinden under tyndtarmens basalmembran
  • Det er uafklaret, hvorfor nogle mennesker udvikler sygdom, og andre ikke gør det
• Prodromal versus steady state stadiet
  • Gennemsnitlig tid fra prodromalstadiet til steady-state stadiet er ca. 6 år
  • Hvis en patient har modtaget immunomodulerende behandling, fx kortison eller tumor-nekrose-faktor-antagonist, kan det medføre en hurtigere klinisk progression¹
• Ca. 15 % af patienterne med Whipples sygdom mangler sygdommens klassiske symptomer. Således er der identificeret selvlimiterende infektion og isoleret T. whipplei endocarditis

Patogenese

• Bakterien fører til massiv infiltration af makrofager i det inficerede væv
• Makrofagerne dræber bakterierne, men synes ikke at være i stand til at skille sig af med bakterieresterne, som derfor hober sig op intracellulært
  • På baggrund af dette er det postuleret, at svækket makrofagfunktion hos patienten kan være en vigtig årsag til symptomgivende sygdom
  • Der er fundet nedsat produktion af interleukin-12 og nedsat niveau af Th1-celler hos patienter med Whipples sygdom
• Bakterien spredes via mesenterielle lymfekar til andre dele af kroppen og kan smitte alle organsystemer

Disponerende faktorer

• Uafklaret
• Svigtende makrofagfunktion af ukendt årsag?

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Link til patientinformation

• Whipples sygdom

Link til vejledninger

• Forløbsbeskrivelser og pakkeforløb