Tuberøs sklerose

Diagnose

Diagnostiske kriterier

Diagnosen kan stilles genetisk eller klinisk.

Genetisk diagnose

• Påvisning af patogen variant i TSC1 eller TSC2 stiller diagnosen tuberøs sklerose, men man kan have en patogen genvariant uden at have kliniske manifestationer
• Tuberøs sklerose kan derfor opfattes som er en arvelig disposition til de tuberøs sklerose-associerede manifestationer

Klinisk diagnose

• Definitiv: 2 hovedkriterier eller 1 hovedkriterium med ≥ 2 bikriterier
• Mulig: 1 hovedkriterium eller ≥ 2 bikriterier
• Hovedkriterier
  • Hypomelanotiske makulae (≥3, mindst 5 mm diameter)
  • Angiofibromer (≥3)
  • Ikke-traumatiske fibromer i negl eller periungualt (≥2)
  • Hudområder med læderagtig og gulbrun hud (Shagreen patch)
  • Multiple retinale hamartomer
  • Cortikale tuber
  • Subependymale noduli (≥ 2)
  • Subependymale kæmpecelleastroctyomer
  • Kardielt rhabdomyom
  • Lymfangiomyomatose
  • Renalt angiomyolipom (≥ 2)
• Bikriterier    
  • "Konfetti"-læsioner i huden
  • Huller i tandemaljen (dental pits) ≥ 3)
  • Orale harmatomer (≥2)
  • Hypopigmentering i retina (retinal achromic patch)
  • Multiple renale cyster
  • Non-renale hamartomer
  • Sklerotiske knoglelæsioner

Diagnostiske krav

• Sikker klinisk diagnose er
  • to hovedkriterier opfyldt eller 
  • et hovedkriterie og mindst to bikriterier opfyldt eller 
  • genetisk påvisning af mutation i TSC1 eller TSC2
• Sandsynlig (mulig) klinisk diagnose er et hovedkriterium eller mindst to bikriterier opfyldt

Sygehistorie

• Epilepsi og hypopigmenterede pletter er hyppigst og forekommer hos 90-95 %
• Omkring 85 % af børn og unge med tuberøs sklerose har kognitive forstyrrelser, adfærdsproblemer og autisme
• Mental retardering ses hos omkring 50 % af personer med tuberøs sklerose, som også har svært behandlelig epilepsi
• Familieanamnesen er negativ hos de fleste, fordi 2/3 har de novo mutation i TSC1 eller TSC2

Klassisk præsentation i forskellige aldre

• I intrauterin- og nyfødtperioden
  • Kardiale komplikationer som følge af rhabdomyomer i hjertet 
• Hos børn
  • Spædbørn debuterer ofte med infantile spasmer og hyparytmi
  • Ofte udviklingsforstyrrelser, autismespektrumforstyrelser, epilepsi, nyresvigt eller polycystisk nyresygdom og tegn til hjertesvigt
  • Søvnforstyrrelser
• Kutane manifestationer
  • Er almindelig i alle aldre, hypopigmenterede pletter og angiofibromer. Sidstnævnte oftest hos ældre børn og unge
• Lungeaffektion
  • Debuterer ofte i 20-30 års alderen med dyspnoe, pneumothorax og/eller pleuravæske
• Lymfangiomyomatose
  • Giver ofte symptomer i 30-40-årsalderen, og forekommer normalt kun hos kvinder
• Renale angiomyolipomer
  • Opstår i alle aldersgrupper
  • Forårsager flankesmerte, hæmaturi, retroperitoneal blødning og udfyldning i abdomen. Kan resultere i nyresvigt
• Ældre
  • Nyresvigt, pulmonale eller kutane manifestationer, mens neurologiske symptomer er mindre udtalt eller fraværende

Kliniske fund

Neurologisk affektion

• Hos omkring 95 % er der forandringer i centralnervesystemet
• Bredt spektrum af neurologiske forstyrrelser afhængig af lokalisation af tubera, subependymale noduli og subependymale kæmpecelleastrocytomer
• Påvirket kognitiv funktion - enten som globale forstyrrelser, i form af gennemgribende udviklingsforstyrrelser, autisme med videre eller mere specifikt, i form af sprogforstyrrelser
• Cerebellar dysfunktion, hjernenerveaffektion eller affektion af motoriske og sensoriske funktioner
• Epilepsi ses hos 80-90 %, infantile spasmer er en særlig alvorlig form som rammer spædbørn
• Psykisk udviklingshæmning i varierende omfang forekommer hos 50-85 % og er ofte associeret med epilepsi
• Subependymale kæmpecelleastrocytomer kan over tid blive så store, at de obstruerer ventrikelsystemet og forårsager hydrocephalus

Dermatologiske fund

• Angiofibromer
  • Er den klassiske hudlæsion ved tuberøs sklerose 
  • Læsionerne starter ofte som gulrøde maculae
  • Angiofibromer i ansigtet ses hos 75-90 % og findes symmetrisk over næsen ud mod kinderne i et sommerfuglemønster
  • De ses fra 2-5 årsalderen. Væksten fortsætter, særligt i puberteten
  • Farven kan være gulhvid eller rosarød, afhængig af om det er bindevæv eller karkomponent, som dominerer
  • Efterhånden bliver de mere erytematøse og papulonodulære, ofte med en let blødende overflade
• Hypopigmenterede pletter
  • Findes hos mere end 90 % af patienterne og kan ses asymmetrisk over hele kroppen, mest på truncus, sæde og ekstremiteter, sjældnere i ansigtet
  • Pletterne er til stede ved fødslen
  • Antal, størrelse og form varierer, og de er som regel velafgrænsede. På grund af svag pigmentering i huden det første leveår ses de lettest i ultraviolet lys
  • Pletterne kan forsvinde med årene
  • Nogle ligner konfetti - de optræder som små, hvide pletter symmetrisk på ekstremiteterne
• Periunguale eller gingivale fibromer
  • Findes i neglesengen eller under neglene i størrelse fra få millimeter op til centimeter
  • De er ofte ledsaget af længdegående huller eller striber i neglene
• Shagreene-pletter
  • Fortykkede, faste områder med subkutant bindevæv på nedre del af ryggen
  • Den overliggende hud har ofte en orange farvenuance
  • Pletterne er ofte kløende
  • Shagreene-pletter kan være associeret med dysrafi, knoglelæsioner eller kompression af neurale strukturer

Hjerteaffektion

• Er ofte mest udtalt omkring fødslen og i tidlige børneår
• 50-60 % af spædbørn med tuberøs sklerose har affektion af hjertet
• Rhabdomyomer ses hyppigst
  • Dette er benigne tumores, som kan være fokale eller diffuse og infiltrerende
  • De kan obstruere ventriklernes udløbsforhold eller forstyrre hjerteklapperne
  • Diffust voksende rhabdomyomer kan give reduceret kontraktilitet og kardiomyopati
  • De fleste rhabdomyomer forsvinder spontant i løbet af de første to leveår, men kan efterlade små områder med fremmedvæv
  • Hvis disse residualområder involverer ledningssystemet, disponerer de for forskellige arytmier gennem resten af livet

Oftalmologiske fund

• Omkring 50-80 % har oftalmologiske fund
• Vanligst er retinale astrocytomer, som vokser meget langsomt og med tiden kan forkalke. De giver sjældent symptomer, hvis ikke fovea er involveret

Lungeaffektion

• Symptomatisk lungeaffektion forekommer næsten udelukkende hos kvinder over 30 år
• Mest almindelige lungeaffektion er
  • Multifokal mikronodulær pneumocythyperplasi
    • Hyperplasi af type II pneumocytter
    • Nodulære fortætninger på CT-skanning af thorax
    • Asymptomatisk
  • Lungecyster
    • Solitære cyster er ofte asymptomatiske, men kan forårsage pneumothorax, hvis de rumperer
    • Multiple lungecyster kan afficere lungefunktionen
  • Lymfangiomyomatose 
    • Er ofte en alvorlig tilstand som progredierer langsomt
    • Tilstanden består i abnorm proliferation af glatte muskelceller og afficerer bronkioler, kar og lymfestrukturer
    • Efterhånden reduceres lungernes elasticitet, vitalkapaciteten falder, og residualvolumen øges
    • Senere opstår pulmonal hypertension, cor pulmonale og lungesvigt

Nyreaffektion

• Angiomyolipomer 
  • Ses hos op til 80 %
  • De kan ses som multiple små læsioner eller som store, enkeltstående svulster
  • Store angiomyolipomer giver oftere symptomer, særligt i form af flankesmerte
  • En frygtet komplikation er retroperitoneal blødning
• Isolerede nyrecyster
  • Opstår hos 20 % af mænd og 10 % af kvinder
  • Oftest asymptomatisk
• Autosomal dominant polycystisk nyresygdom
  • Ses hos 2-3 % af patienterne
  • Bliver ofte symptomgivende tidligt i livet med tegn til hypertension, hæmaturi og nyresvigt
• Nyrecellecarcinomer
  • Øget forekomst hos personer med tuberøs sklerose, sammenlignet med baggrundsbefolkningen

Andre fund

• Multiple huller i emaljen (dentale pits) på både mælketænder og permanente tænder ses hos næsten alle
• Gingivale fibromer ses hos omkring 70 %
• Polypper eller hamartomer i gastrointestinalkanalen
• Asymptomatiske levercyster
• Sklerotiske, hypertrofiske knoglelæsioner
• Personer med tuberøs sklerose har øget forekomst af arterielle aneurismer

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Rutinemæssige laboratorieprøver
• Urinanalyse
• Blodtryk
• EKG
• Videre udredning af mistænkt tuberøs sklerose er en specialistopgave

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

• EKG
  • Er der påvist kardielt rhabdomyom, bør ekg udføres regelmæssigt med henblik på udvikling af arytmi
• Ekkokardiografi
  • Visualisering af rhabdomyomer og andre hjerteabnormaliteter
• MR-skanning af cerebrum
  • Påviser medfødte tubera udbredelse og lokalisation
  • Subependymale kæmpecelleastrocytomer skal identificeres og følges
• CT-skanning af thorax
  • Bør foretages hos kvinder fra 18 års alderen
• MR-skanning eller ultralyd af nyrer
  • For at påvise og følge udviklingen af nyrecyster og angiomyolipomer
• EEG
  • Bør gøres hos patienter hvor man mistænker epilepsi
• Gentest
  • Gentest er tilgængelig 

Genetisk udredning

• Udføres på klinisk genetiske afdelinger
• Genetisk vejledning og test af forældrene foretages, når der er påvist mutation hos barnet
• Prænatal diagnostik er mulig ved påvisning af mutation i TSC1 eller TSC2

Differentialdiagnoser

• Symptomkomplekset ved tuberøs sklerose er relativt unikt
• Differentialdiagnoser bør overvejes, hvis der er få symptomer og kliniske tegn
  • Andre årsager til epilepsi
  • Neurofibromatose
  • Andre årsager til hjertesvigt hos små børn
  • Polycystisk nyresygdom
  • Autismespektrumforstyrrelse
  • Tidlig udvikling af skizofreni
  • Andre årsager til mental retardering

Behandling

Behandlingsmål

• Tilstræbe bedst mulig livskvalitet, forebygge komplikationer og reducere bivirkninger af behandlingen

Generelt om behandlingen

• Behandlingen skal have fokus på alle sider af sygdommen og bør koordineres
• De fleste behøver forebyggende behandling med et eller flere anti-epileptiske medikamenter

Håndtering i almen praksis

• Tuberøs sklerose behandles i sekundær sektor (Center for Sjældne Sygdomme ved Rigshospitalet eller Aarhus Universitetshospital)

Råd til patienten

• Enkelte studier tyder på, at kost med relativt højt indhold af fedt (ketogen diæt) kan have en gunstig effekt hos patienter med høj frekvens af epileptiske anfald. Afprøvning bør aftales med epilepsilæge/pædiater

Medicinsk behandling

mTOR behandling

• Brugen af mTOR-hæmmere har markant ændret behandlingen af patienter med tuberøs sklerose. Kliniske undersøgelser har ført til godkendelse af everolimus til behandling af subependymale kæmpecelleastrocytomer, angiomyolipomer, behandlingsrefraktær epilepsi og sirolimus til behandling af lymfangiomyomatose
• Behandling med mTOR-hæmmere er en specialistopgave. Doseringen er meget individuel, og bivirkningerne er generelt dosisafhængige
• Behandlingen er forbundet med øget risiko for infektioner og langsommere sårheling. Det anbefales at pausere behandlingen ved infektioner, levende svækkede virusvaccinationer og ved operationer

Behandling af epilepsi

• Anti-epileptisk medicinering af tuberøs sklerose
  • Ofte vanskeligt at opnå god anfaldskontrol
  • Ofte nødvendigt med kombinationsbehandling med flere medikamenter
  • Neurokirurgisk operation kan komme på tale i nogle tilfælde

Andre medicinske behandlinger

• Medikamentel behandling af hjertesvigt, hypertension og nyresvigt kan blive nødvendig og følger gængse retningslinjer

Anden behandling

• Angiofibromer
  • Kan behandles med laser med godt kosmetisk resultat, men recidiv forekommer
• Lungetransplantation ved lymfangioleiomyomatose
  • Det er en vis recidivtendens i transplantatet
• Nyretransplantation ved polycystisk nyresygdom
• Store angiomyolipomer (tumorer bestående af blodkar, fedtvæv og muskelvæv)
  • Medicinsk behandling (everolimus). Der kan overvejes selektiv embolisering, cryo-behandling. Kirurgisk resektion er forbundet med risiko for blødninger fra de dysplastiske kar

Forebyggende behandling

• Der er ingen forebyggende behandling, men der er mulighed for prænatal diagnostik ved kendt variant i TSC1 eller TSC2

Henvisning

• Alle patienter med mistænkt tuberøs sklerose bør henvises til udredning 

Opfølgning

• Afhænger af symptomer og alder, men opfølgning bør tilstræbes at være hos neuropædiatere, neurolog og/eller Center for Sjældne sygdomme, suppleret med andre relevante specialer afhængig af symptomer og kliniske fund
• Der anbefales koordineret opfølgning med involvering af relevante specialer¹

Plan

• Grad af opfølgning afhænger til dels af sygdomsaffektion¹, ²
• Alle bør have rutinekontrol hos den behandlingsansvarlige specialist
• Børn bør følges af neuropædiater. Voksne kan have behov for kontakt til flere medicinske specialister¹
• Enkelte symptomer og fund kan være potentielt livstruende, men tilgængelige for behandling, hvilket kræver hyppigere kontroller. Dette gælder særligt fund i hjerne, hjerte, lunger og nyrer¹ 
• Hjertefund hos spæd- og småbørn kontrolleres af børnekardiologer
• Hudlæge kontaktes ved behov
• Dialog mellem almen praktiserende læge og specialist i pædiatri/neurologi er afgørende for god opfølgning

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Der er store variationer i forløbet af sygdommen
• Hyppigste dødsårsager er status epilepticus, bronkopneumoni og nyresvigt

Komplikationer

• Neurologiske komplikationer
  • Forårsager høj morbiditet og mortalitet
  • Intraktabel epilepsi
  • Status epilepticus
  • Subependymale kæmpecelleastrocytomer med hydrocephalus
• Renale komplikationer
  • Er almindelige
  • En hyppig årsag er store angiomyolipomer, som kan resultere i retroperitoneal blødning eller nyresvigt
• Kardiale komplikationer
  • Forekommer specielt hyppigt hos børn
  • Arytmier
  • Kardiomyopati
  • Klapfejl
  • Hjertesvigt
• Alvorlig lungesygdom
  • Særligt hos kvinder over 30 år
• Adenoma sebaceum efterlader ofte ar i ansigtet

Prognose

• Prognosen varierer med graden af sygdomsaffektion
• Debut af epilepsi før 12 måneders alder, især i form af infantile spasmer og vedvarende epilepsi i opvæksten, indebærer en dårlig prognose
• God anfaldskontrol er forbundet med bedre prognose for mentalt funktionsniveau
• Mange cerebrale tubera er forbundet med neurologiske problemer, og mutation i TSC2 ser ud til at give alvorligere sygdom
• Det er stor fænotypisk variation i samme familie

Baggrundsoplysninger^{1,3,4,5,6,7,8,9}

Definition

• Tuberøs sklerose er en medfødt genetisk sygdom
• Arvegangen er autosomal dominant, men 2/3 har de novo mutation (nymutation) i TSC 1 eller TSC 2 
• Tuberøs sklerose kan give symptomer fra mange organsystemer¹⁰
• Sygdommen skyldes defekt i et af to tumor suppressorgener TSC 1 eller TSC 2, som kontrollerer celleproliferation
• Tilstanden giver vækst af godartede svulster, hamartomer i mange organer, hyppigst i hud, hjerne, hjerte, lunger, nyrer og øjne
• Tilstanden giver tuber dannelse i cortex cerebri og efterfølgende forkalkninger, hvilket har givet anledning til navnet tuberøs sklerose
• De klassiske, men ikke nødvendige tegn, er triaden mental retardering, epilepsi og adenoma sebaceum

Forekomst

• Prævalens er skønsmæssig 1 per 6.000¹
• Prævalensen af tuberøs sklerose kan være underestimeret, fordi en del har diskrete symptomer

Ætiologi og patogenese

• Tuberøs sklerose har autosomal dominant arvegang, men 2/3 har de novo mutation i TSC 1 eller TSC 2 
• Sygdommen skyldes en genetisk defekt i TSC 1 eller TSC 2, som er to tumorsuppressor gener
• Ved celledeling tabes nogle gange kromosomet med det raske TSC 1 eller TSC 2, det betyder, at cellelinjen giver anledning til et hamartom
• Nogle har få og andre mange hamartomer
• Mutation i to forskellige gener er associeret med tilstanden, som initialt ikke kan skelnes klinisk
  • TSC1 
    • Genet er lokaliseret på den lange arm af kromosom 9 (9q34)
    • Proteinproduktet kaldes hamartin 
  • TSC2 
    • Genet er lokaliseret på den korte arm af kromosom 16 (16p13)
    • Proteinproduktet kaldes tuberin 
    • Defekter i TSC2 er associeret med mere alvorlige symptomer kognitivt og fra de øvrige organsystemer
• Hamartomer
  • Er vævsændringer der ses ved tuberøs sklerose-kompleks
  • Dette er en population af celler med afvigende vækst, som overordnet følger væksten fra det væv, de udgår fra
  • Efterhånden dannes atypiske cellepopulationer, som kan vokse som benigne svulster
  • Specielt i hjernen, hjertet og i nyrerne kan disse svulster give alvorlige symptomer, som undertiden kan være fatale
• Sygdommen har stor fænotypisk variation

Patologi

• Mutation i TSC 1 eller TSC 2 giver begge hamartomer i stort set alle væv inklusiv hjerne, hjerte, hud, lunger, nyrer og øjne
• Omkring 1/3 har arvet mutationen, medens 2/3 har de novo mutation i TSC 1 eller TSC 2 
• Tuberøs sklerose kan forårsage autismespektrumforstyrrelse og andre adfærdsforstyrrelser samt epilepsi, hjertearytmi, nyresvigt og obstruktiv hydrocephalus
• Symptomerne kan debutere som barn eller som voksen
• Sygdommen kan forløbe nærmest symptomfrit, og enkelte med en mild variant af sygdommen får ikke stillet diagnosen

Disponerende faktorer

• Familiær forekomst af tilstanden

ICPC-2

ICD-10

Patientinformation

Hvad bør du informere patienten om

• Grundig information om tilstanden er vigtig
• Information om de vigtigste komplikationer, som epilepsi, tegn til forhøjet intrakranielt tryk, hjerte- og nyresvigt
• Personer med tuberøs sklerose har 50 % risiko for at overføre sygdommen til eventuelle børn
• Prænatal diagnostik er mulig ved påvisning af mutation i TSC1 eller TSC2
• Medicinsk behandling kan afhjælpe nogle af de alvorligste sygdomsmanifestationer
• Alle med tuberøs sklerose-kompleks bør være tilknyttet et team, som sikrer koordineret, tværfaglig udredning, kontrol og behandling

Link til patientinformation

• Tuberøs sklerose

Patientorganisationer

• Dansk Forening for Tuberøs Sclerose

Link til vejledninger

• Udredning, opfølgning og behandling af tuberøs sklerose-kompleks. Statusartikel, Ugeskrift for Læger 2019
• International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group: Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations
• Sundhedsstyrelsen: National strategi for sjældne sygdomme (2018)
• Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb