Hyperemesis gravidarum

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Kvalme og opkastninger, der medfører påvirkning af almentilstanden
• Debut i tidlig graviditet
• Insufficient føde- og væskeindtag
• Faresignaler
  • PUQE-score ≥13 (PUQE-score anvendes til at kvantificere generne)
  • >Vægttab ≥5 % af prægravid vægt
  • Metaboliske forstyrrelser (dehydrering, elektrolytforstyrrelser, ketonuri, leverpåvirkning)
• Anden årsag til kvalmen bør afkræftes

Sygehistorie

• Beskrivelse af generne
  • Debuttidspunkt (ved debut efter 9. gestationsuge bør andre diagnoser overvejes)
  • Antal daglige opkastninger, døgnvariation (de fleste oplever ikke kun kvalme om morgenen), natlige gener
  • PUQE score anvendes til at vurdere sværhedsgraden af tilstanden
  • Evt. ledsagesymptomer: feber, smerter og almen påvirkning (mavesmerter er usædvanlige ved hyperemesis gravidarum)
  • Føde- og væskeindtag (kan pt. holde føde/væske i sig?)
  • Diureser og afføringsmønster
  • Prægravid vægt
  • Anamnese med hyperemesis gravidarum (debut, varighed, behandling) eller familiær disposition (mor eller søster med hyperemesis gravidarum)
  • Medicin i graviditeten inkl. antiemetika
  • Anden sygdom (dyspepsi, anorexi, migræne, psykisk sygdom)
  • Andre forhold
• Konsekvenser af generne
  • Konsekvenser for humør, samt arbejdsmæssige- og sociale funktioner
• Andre forhold
  • Forværrende stressfaktorer, muligheder for aflastning

Kliniske fund

• Grundig klinisk undersøgelse med udgangspunkt i de aktuelle gener. Følgende bør altid vurderes 
  • Dehydrering (hudturgor, tørre slimhinder)
  • Vægt
  • Puls og blodtryk: takykardi og ortostatisk hypotension kan forekomme
  • Temperatur og pulsstigning forekommer

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Urinen undersøges for infektion, ketonstoffer og albumin (det bør bemærkes, at ketonuri ikke kan benyttes som diagnostisk markør for hyperemesis, og at forekomst og grad af ketonuri ikke er korreleret til sværhedsgraden af tilstanden) 
• Evt. blodprøver: Hgb, elektrolytter, calcium, phosphat, s-glucose, urat, levertal, TSH
  • Hgb og hæmatokrit er ofte forhøjede, men dette kan være maskeret som følge af den fysiologiske hæmodilution under graviditeten
  • Hyponatriæmi
  • Hypokaliæmi
  • Lav urat
  • Forhøjede levertal ses i ca. 50 % af tilfældene
  • Hypercalcæmi (kan forårsage kvalme, vurder derfor hyperparatyreodisme)
  • Thyreoideatal kan være påvirkede 
    • 2/3 har thyreoideatal tydende på thyreotoksikose (gestationel). Forhøjet frit -T4, og nedsat TSH. Disse patienter er klinisk euthyreoide. I sjældnere tilfælde debuterer en behandlingskrævende thyreotoksikose tidligt i graviditeten
    • Et studie viser, at TSH ser ud til at være supprimeret af hCG hos flere gravide med hyperemesis end hos andre gravide
    • Hyperthyreose som følge af hyperemesis eller Graves sygdom kan let forveksles, men de typiske tegn på højt stofskifte er som regel mildere hos gravide med hyperemesis. Kvalme er ikke et typisk tegn ved Graves sygdom

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

• Ultralyd forud for påbegyndelse af 2. eller 3. valgs medicinsk behandling
  • Mhp. diagnostik af flerfoldsgraviditet og mola

Behandling

Behandlingsmål

• At gennemføre graviditeten med mindst muligt besvær for mor og mindst muligt risiko for barnet

Generelt om behandlingen

• Behandlingsmuligheder omfatter nonfarmakologisk behandling, vitamintilskud, medicinsk behandling og akupunktur   
• Ved mildere grader af kvalme og opkastning kan behandlingen varetages i almen praksis
• Ved moderat til svær kvalme og opkastning med behov for i.v. væskebehandling og/eller vægttab >5 % henvises til behandling på hospital

Håndtering i almen praksis

• Sværhedsgrad vurderes ud fra symptomer, PUQE-score, ernæringsscreening, hydreringsgrad og vægt
• Rådgivning om non-farmakologiske tiltag (se nedenfor)
• 1. valg farmakologisk iværksættes (se nedenfor)
• Hyppig revurdering indtil velbehandlet. antiemetika forventes at have effekt inden for få dage.
• Fokus på evt. psykiske følger af tilstanden (tilstanden er associeret med øget risiko for depression og anden psykosocial morbiditet) og overvejelse af abort pga. symptomerne
• Pt. bør henvises ved akut påvirket almentilstand, dehydrering og/eller vægttab

Nonfarmakologisk behandling

• Fødeindtag
  • Små hyppige måltider f.eks. med 2-3 timers mellemrum. Små proteinrige mellemmåltider, lettere snacks, nødder, mejeriprodukter, bønner og tørre salte kiks anbefales
  • Spis små måltider, før sulten indtræder, da fødeindtag på tom mave kan forværre kvalmen. Første måltid kan være på sengekanten
  • Kold mad er ofte lettere at spise end varm mad
  • Undgå stærkt krydret mad, mad med kraftig lugt og fed mad
• Hvile
• Undgå faktorer, som udløser kvalme
• Vægtkontrol 2 x ugentligt
• Akupunktur sv.t. punkt 6 (P6) kan forsøges som supplement til anden behandling
• Ingefær-tabletter frarådes pga. teoretisk risiko for teratogenicitet ud fra dyrestudie

Råd til patienten

• Fødeindtag
  • Små hyppige måltider f.eks. med 2-3 timers mellemrum. Små proteinrige mellemmåltider, lettere snacks, nødder, mejeriprodukter, bønner og tørre salte kiks anbefales
  • Spis små måltider, før sulten indtræder, da fødeindtag på tom mave kan forværre kvalmen. Første måltid kan være på sengekanten
  • Kold mad er ofte lettere at spise end varm mad
  • Undgå stærkt krydret mad, mad med kraftig lugt og fed mad
• Hvile
• Undgå faktorer, som udløser kvalme
• Ingefærtabletter frarådes pga. mistanke om teratogenitet

Medicinsk behandling^1,2

• Kosttilskud i form af multivitamin
• Antiemetika
  • Videnskabelig dokumentation
    • Der findes kun få studier, som specifikt omhandler effekten på graviditetskvalme og hyperemesis gravidarum, og de er svære at sammenligne pga. forskelle i inklusionskriterier og effektmål
    • Viden om effekt og bivirkninger er i hovedsageligt ekstrapoleret fra behandling af kvalme og opkast af andre årsager
  • I henhold til DSOG Obstetrisk Guideline fra 2021¹
    • 1. valg. Bør iværksættes hos praktiserende læge
      • Pyridoxin B6-vitamin 25 mg x 3 (håndkøbspræparat) evt. i kombination med
      • Antihistamin:
        • Meclozin  25 mg x 2 eller 
        • Cyclizin  50 mg x 3
    • 2. valg
      • Promethazin  25 mg x 2-4 eller 
      • Metoclopramid 10 mg x 3 (OBS: Risiko for ekstrapyramidale bivirkninger. Pt. skal oplyses om at seponere metoclopramid i tilfælde af disse)
      • Ondansetron 8 mg x 2 eller 4 mg x 4, derudover p.n. 4 mg (max 32 mg/døgn) (OBS: Behandling med ondansetron i 1. trimester er associeret med en beskeden øget risiko for læbe-ganespalte (3 nye tilfælde per 10.000 behandlede). Pt. bør informeres om dette, og fordele ved behandling bør opveje denne risiko) eller
    • 3. valg. Ved manglende effekt af ovenstående og efter 10. graviditetsuge
      • Prednisolon 50 mg x1, kan anvendes kortvarigt 
      • Methylprednisolon 20 mg x 2 i.v. i 2-3 dage med aftrapning over 2 uger

• Proton-pumpe-hæmmere
  • Kan reducere PUQE-score, særligt ved høj score
• Intravenøs væsketilførsel
  • Oftest anvendes natriumklorid eller Ringer-laktat
  • Evt. tilsættes næringsstoffer og vitaminer
• Sondeernæring
• Total parenteral ernæring
  • Sidste udvej hos de gravide, som ikke har sufficient effekt af anden behandling
• Tromboseprofylakse med lavmolekylær heparin ved langvarig immobilisation
• Thiamin (B1-vitamin) gives i svære tilfælde. 50 mg x 3 p.o., alternativt 100 mg x1 i.m. eller i.v. for at forhindre Wernickes encefalopati

Anden behandling

• Akupunktur på et punkt ved håndleddet (CP6)
  • Kan være et alternativ ved hyperemesis særligt før medikamentelle tiltag anbefales
  • Resultater fra flere studier viser, at effekten på kvalme ikke er særlig stor, og at placeboeffekten er stor
  • Behandlingen har derimod ingen uheldige virkninger

Forebyggende behandling

• Vitamintilskud allerede ved befrugtningstidspunktet mindsker risikoen for neuralrørsdefekter, men reducerer også kvalme og opkastninger i graviditeten
• Kvinder med historik med hyperemesis gravidarum bør anbefales 1. valgs-behandling ved erkendt graviditet

Henvisning

• Ved påvirket almentilstand, dehydrering og vægttab
• Hvis 1. valgs behandling - se nedenfor - ikke har sufficient effekt

Opfølgning

• Hyppig opfølgning inkllusiv vægtkontrol mhp. effekt af den påbegyndte behandling med stillingtagen til behov for ændret behandling
• Kvinden kan med fordel anvende PUQE-skemaet til at monitorere sværhedsgrad af tilstanden

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Symptomerne debuterer typisk før 9. gestationsuge og remitterer oftest - men ikke altid - inden uge 20
• Symptomerne er oftest sværest i gestationsuge 9-11
• Hyperemesis bliver for de fleste gradvist bedre, jo længere graviditeten varer, men hos 15-20 % af de gravide persisterer tilstanden frem til fødslen

Komplikationer

For den gravide

• Insufficient væske- og fødeindtag kan medføre dehydrering, elektrolytforstyrrelser og mangeltilstande. Mere end 60 % af gravide med hyperemesis gravidarum har suboptimal biokemisk status hvad angår thiamin (B1), riboflavin (B2), pyridoxin (B6), A-vitamin og retinolbindende protein
• Øget risiko for depression i graviditeten og depressive symptomer både i og efter graviditeten
• Øget risiko for dyb vene trombose
• Kasuistiske rapporter om Wernickes encefalopati, rhabdomyolyse, nyresvigt, øsofagusruptur, pneumothorax
• Dødsfald pga. hyperemesis er yderst sjældne, men i Storbritannien døde 6 kvinder i årene 2006-2012 pga. komplikationer til hyperemesis

For barnet

• Den største risiko for barnet er, at den gravide vælger at afslutte graviditeten pga. symptomerne, hvilket forekommer i 7,5-15,2 % af graviditeter kompliceret af hyperemesis
• Øvrige konsekvenser for barnet er sjældne og skyldes sandsynligvis insufficient gestationel vægtøgning, hvor der ses let øget risiko for præterm fødsel (OR 1,3), væksthæmning (OR 1,3) og lav fødselsvægt (<2500 g; OR 1,4)
• Kasuistisk er intrakraniel blødning og hydrocephalus som følge af K-vitamin-mangel beskrevet

Prognose

• Der er varierende effekt af behandlingen, men de fleste oplever nogen effekt af ovennævnte behandlingstiltag, om end de sjældent bliver symptomfrie
• Gravide med hyperemesis gravidarum har 7,5-15,2 % risiko for at vælge en provokeret abort pga. deres symptomer
• Tilstanden har konsekvenser for daglige aktiviteter både socialt og arbejdsmæssigt og kan have psykiske konsekvenser både i og efter graviditeten
• Der er øget risiko for at få hyperemesis i en fremtidig graviditet
• 75 % af kvinder, som har haft hyperemesis, ønsker ikke at blive gravide igen

Baggrundsoplysninger^1,3,4,2,5,6

Definition

• Emesis gravidarum
  • Svangerskabskvalme, som ikke medfører alvorlig påvirkning af almentilstanden
• Hyperemesis gravidarum
  • Kraftig kvalme og opkastninger, der medfører påvirkning af almentilstanden
  • International konsensus opnået i 2021 om følgende diagnostiske kriterier:
    • Symptomdebut i tidlig graviditet (før 16. gestationsuge)
    • Kvalme og opkast, mindst en af dem i alvorlig grad
    • Ikke i stand til at spise og/eller drikke normalt
    • Stærk begrænsning i daglige aktiviteter
• PUQE-score anvendes til at kvantificere generne

Forekomst

• Kvalme rammer 70-90 % af alle gravide i varierende grad i første del af graviditeten fra 4.-7. gestationsuge, og omtrent 50 % har også opkastninger
• Debut som regel mellem 4. og 9. gestationsuge og topper ofte omkring uge 9-11 
• Hyperemesis gravidarum rammer 0,3-3 % af alle gravide
• 0,1-1 % af de gravide kræver sygehusbehandling for kvalme eller opkastninger 

Ætiologi og patogenese

• Årsagen er ukendt, men sandsynligvis multifaktoriel inkluderende følgende
• Hormoner
  • hCG: Der er ikke påvist direkte sammenhæng mellem serum-hCG grad af kvalme og opkast, men hyperemesis gravidarum forekommer hyppigere i ved flerfoldsgraviditet og mola, hvor serum-hCG er højere. Mekanismen bag er ukendt
  • Østrogen: Det er muligt, at østrogen spiller en rolle i hyperemesis gravidarum. Der er dog ikke påvist association mellem østrogen-koncentration og grad af kvalme og opkast
• Genetik
  • Genetiske varianter af to proteiner (GDF15 og IGFBP7) er associeret med hyperemesis gravidrarum
• Helicobacter pylori: Eksponering for Helicobacter pylori er associeret med øget risiko for hyperemesis gravidarum (OR 3,32; 95 %CI 2,25-4,90); mekanismen bag er ukendt
• Andre mulige årsager
  • Øvre gastrointestinal dysfunktion
    • Peristaltikken er muligvis forsinket eller dysfungerende ved hyperemesis gravidarum
    • Resultatet fra patofysiologiske studier varierer, hvilket betyder, at gastrointestinal dysfunktion heller ikke kan prædiktere hyperemesis
  • Andre mulige årsager
    • Mangel på specifikke mineraler eller næringsstoffer har været foreslået (blandt andet zink), ændringer i lipidstatus, forandringer i det autonome nervesystem, genetiske faktorer og infektion med Helicobacter pylori

Disponerende faktorer

• Tidligere hyperemesis gravidarum
  • Der er øget risiko for hyperemesis gravidarum, hvis den gravide tidligere har haft hyperemesis gravidarum. Et systematisk review fandt en gentagelsesrisiko på 15-81 %
• Familiær disposition
  • Risiko for hyperemesis gravidarum er tredoblet, hvis den gravides mor eller søster har haft hyperemesis gravidarum
• Graviditetsrelaterede risikofaktorer
  • Flerfoldsgraviditet og mola er associeret til øget risiko for hyperemesis gravidarum
• Risikofaktorer hos den gravide
  • Prægravid undervægt og overvægt og historik med køresyge eller migræne er associeret til øget risiko for hyperemesis gravidarum
• Beskyttende faktorer
  • Rygning er associeret til lavere risiko for hyperemesis gravidarum
• Der er store etniske forskelle i forekomsten af hyperemesis gravidarum

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Hvad bør du informere patienten om

• De fleste oplever, at symptomerne ophører omkring 16.-20. gestationsuge
• Sufficient vægtøgning under graviditeten mindsker risiko for barnet i form af for tidlig fødsel og væksthæmning

Link til patientinformation

• Graviditetskvalme

Kalkulator

• PUQE-score (Pregnancy Unique Quantification of Emesis and Nausea-score) anvendes til at kvantificere generne

• Marker det svar, der bedst beskriver dine symptomer de sidste 24 timer
  1. Hvor lang tid har du følt dig forkvalmet, i løbet af de sidste 24 timer?
  Slet ikke	≤ 1 time	2-3 timer	4-6 timer	> 6 timer
  (1)	(2)	(3)	(4)	(5)
  2. Hvor mange gange har du kastet op, i løbet af de sidste 24 timer?
  Ingen opkastninger	1-2 gange	3-4 gange	5-6 gange	≥ 7 gange
  (1)	(2)	(3)	(4)	(5)
  3. Har du haft opkastningsbevægelser (uden at der kommer noget med op), i løbet af de sidste 24 timer?
  Nej	1-2 gange	3-4 gange	5-6 gange	≥ 7 gange
  (1)	(2)	(3)	(4)	(5)

  Totale PUQE-score (summen af pointene på de 3 spørgsmål): 
• Mild graviditetskvalme PUQE ≤ 6 
• Moderat graviditetskvalme PUQE 7-12
• Svær graviditetskvalme (= Hyperemesis Gravidarum) PUQE ≥ 13    

Dansk oversættelse af: Ebrahimi et al. Nausea and Vomiting of Pregnancy: Using the 24-hour Pregnancy- Unique Quantification of Emesis (PUQE-24) Scale. J Obstet Gynaecol Can. September 2009;31(9):803-7

Link til vejledninger

• Hyperemesis gravidarum 2021. Obstetrisk Guideline. Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi 
• Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb