Cornelia de Langes syndrom

Indledning 

• Cornelia de Langes syndrom (CdLS) er en medfødt genetisk sygdom, der ofte er ledsaget af nedsat vækst før og efter fødslen, særlige ansigtstræk, lille hovedomfang, evt. misdannelser af arme og hænder og variabel, oftest moderat til svær udviklingshæmning
• Børn med CdLS kan også have refluks og vanskeligheder med at spise, medfødte hjertefejl, øget kropsbehåring, nedsat hørelse og adfærdsproblemer
• Omfang og sværhedsgrad af symptomer varierer meget mellem forskellige patienter
• Indtil videre er ændringer i seks gener kendt som årsag til CdLS; de fleste genfejl er nyopståede

Basisoplysninger

Synonymer

• CdLS 
• Brachmann-de Langes syndrom
• de Langes syndrom

Forekomst

• 1 per 10.000-30.000 levendefødte¹
• Der er 50-60 patienter i Danmark

Årsager²

• Ændringer (mutationer) i et af de gener, der indgår i cohesin-komplekset
• Cohesin medvirker til kromosomernes fordeling ved celledeling, regulering af gener og reparation af DNA¹
• Indtil videre er ændringer i seks gener kendt som årsag til CdLS: NIPBL på kromosom 5 (~70 %), SMC3 på kromosom 10, RAD21 på kromosom 8, BRD4 på kromosom 19 og SMC1A og HDAC8 på X-kromosomet. Flere vil sandsynligvis blive opdaget i fremtiden

Disponerende faktorer

• Ingen kendte, bortset fra CdLS i let grad eller som mosaik hos en af forældrene

Sygdomstegn^1,2

Meget variable, både i omfang og sværhedsgrad. De fleste patienter har påfaldende ansigtstræk (ansigtsdysmorfi), væksthæmning, udviklingshæmning, evt. misdannelser af arme og hænder, tilbageløb af maveindhold i spiserøret (refluks) samt øget behåring (hirsutisme).

Se diagnostiske kriterier og billeder i ref. 1 og 2.

Ansigtstræk

• Sammenvoksede (synofrys, "monobryn"), kraftige øjenbryn
• Lange og tætte øjenvipper
• Smalle øjenspalter, evt. med hængende øjenlåg (ptose)
• Kort næse med konkav næseryg, fremadrettede næsebor
• Stor afstand mellem næse og overlæbe (lang filtrum)
• Tynd overlæbe og nedadvendte mundvige
• Lille hage (mikrognati)
• Ganespalte hos 20 %
• Små, uregelmæssigt placerede tænder med mellemrum
• Ansigtstrækkene varierer mellem patienter fra et klassisk CdLS udseende til blot lettere markante træk
• Med tiden bliver ansigtstrækkene mindre påfaldende 

Væksthæmning

• Før og efter fødslen, lav fødselsvægt
• Store trivselsproblemer i spæd- og småbarnealderen 
• Lille hovedomfang (mikrocefali) 
• Lille sluthøjde
• Der er vækstkurver for børn med CdLS

Centralnervesystem og sanseapparat

• Udviklingshæmning
  • Variabel, oftest moderat til svær
  • Ofte svær påvirkning af ekspressive sprog; 25-30 % har intet sprog
  • I en gruppe af 5-årige med fejl i NIPBL-genet kunne 99 % sidde, 63 % gå uden støtte og 38 % var begyndt at tale 
• Hørenedsættelse hos 85-90 %
• Nærsynethed, ptose, skelen
• Epilepsi (20 %)

Adfærdsproblemer

• Hyperaktivitet, koncentrationsproblemer, aggressivitet, selvskadende adfærd, søvnproblemer, tænderskæren m.fl.
• Autistiske symptomer

Misdannelser af skelettet

• Variabelt, fra små hænder til manglende underarme, manglende fingre (oligodaktyli/adaktyli)
• Sammenvoksning af knogler i underarmen (radioulnær synostose), strækkedefekt af albuen
• Skæv ryg (scoliose)

Hud

• Øget behåring, især af ansigt, ryg, arme og ben (hirsutisme)
• Marmoreret hud (cutis marmorata)
• Tidlige tegn på aldring (rynker, grå hår)

Mave-tarm-kanal

• Brok i mellemgulvet (diafragmahernie)
• Andre misdannelser (duodenalatresi, malrotation, m.fl.) 
• Refluks (gastroesophageal reflux disease, GERD) hos over 90 %, men ikke altid med typiske symptomer
• Spiseproblemer med opkastning, sure opstød, forstoppelse, diarré, mavesmerter. Er hyppigst hos småbørn, men forekommer hele livet
• Gentagne tilfælde af tarmslyng kan give akutte, livstruende tilfælde af mavesmerter, der kan være vanskelige at afkode hos udviklingshæmmede med adfærdsproblemer

Hjerte-kar-system

• Medfødte hjertefejl (VSD, ASD, pulmonalstenose, Fallots tetralogi, m.fl.) hos 25 %

Nyrer og urinveje

• Medfødte misdannelser (10 %)
• Underudviklede kønsdele, især hos drenge (kryptorkisme, lille penis, hypospadi)

Andet

• Hyppige øvre luftvejsinfektioner
• Let forsinket pubertet 
• Overvægt/fedme hyppig hos voksne
• Lavt antal blodplader (trombocytopeni, sjældent)
• Immundefekt (defekte T-celler) med gentagne infektioner (sjældent)

Prognose

• Med adgang til multidisciplinær behandling lever de fleste med CdLS langt ind i voksenalderen, men diafragmahernie, medfødt hjertesygdom, luftvejsinfektioner og tarmslyng kan være årsager til tidlig død

Diagnose

• Mistænkes pga. ansigtstræk og misdannelser af hænder og arme
• Molekylærgenetisk undersøgelse (blodprøve) med fund af mutation i et af de kendte gener i cohesin-komplekset kan bekræfte diagnosen
• 15-20 % af patienter med "klassisk CdLS" pga. mutation i NIPBL-genet har en mosaikstilstand med normale fund ved blodprøve, men positive fund i andet væv, f.eks. hudceller eller mundskrab

Diagnosekode

ICD10

OMIM koder

• Se PS122470

Differentialdiagnoser¹

• Coffin-Siris' syndrom
• Rubinstein-Taybis syndrom
• Nicolaides-Baraitsers syndrom 
• Fryns' syndrom
• Partiel duplikation af 3q
• Føtalt alkoholsyndrom
• KBG syndrom
• Langer-Giedions syndrom
• m.fl.²

Behandling og andre tiltag¹

Der er ingen helbredende behandling, men behov for livslang multidisciplinær monitorering og behandling af

• Ernæring, spiseproblemer og refluks
• Korrektion af medfødte hjertefejl
• Vækst og udvikling, især tidlig talepædagogisk indsats og støtte til kommunikation, fysioterapeut, ergoterapeut og specialpædagog
• Medicin ved epilepsi
• Optimering af syn og hørelse
• Evt. korrektion af misdannelser og fejlstillinger af skelettet
• Evt. korrektion af misdannelser af nyrer og urinveje
• Børnepsykiatrisk bistand ved abnorm adfærd
• Regelmæssig kontrol og behandling ved tandlæge
• Relevante blodprøver ved tegn på blødning eller gentagne infektioner
• Indsatser efter behov til barn, familie og netværk for at støtte barnets sociale deltagelse, udvikling og læring samt psykosocial støtte til familien efter behov
• Hjælpemidler efter behov

Genetisk rådgivning

• De fleste tilfælde er opstået som følge af nymutation. Det vil sige, at forældrene er raske og med lille (<1 %) risiko for gentagelse ved kommende graviditeter
• Der er beskrevet familier med autosomal dominant arvegang, hvor en forælder med lette tegn på CdLS har videregivet mutationen til et barn med langt sværere sygdomstegn. I disse familier er gentagelsesrisikoen 50 %
• Der er også beskrevet familier med genfejl på X-kromosomet, som følger principperne for X-bunden arvegang, dvs. at raske, kvindelige anlægsbærere giver genfejlen videre til halvdelen af deres sønner, der får CdLS. Der er ligeledes 50 % risiko for, at genfejlen gives videre til deres piger, hvoraf nogle vil få CdLS
• I nogle familier har raske forældre fået mere end ét barn med CdLS pga. såkaldt gonademosaik, dvs. at en af forældrene har en blanding (mosaik) af æg eller sædceller med og uden mutation i et CdLS-associeret gen
• Hvis familiens mutation er klarlagt, er der mulighed for fosterundersøgelse i første tredjedel af graviditeten og efterfølgende abort af sygt foster og for ægsortering (præimplantationsgenetisk testning, PGT) 

Særlige behov

• Nedlæggelse af rør i luftvejene (intubering) ved fuld bedøvelse kan være vanskelig pga. trange pladsforhold

Sociale ydelser

• Støttemuligheder til forældre med handicappet eller alvorligt sygt barn

Ressourcer

• VISO - Den nationale videns- og specialrådgivningsorganisation på det sociale område og på specialundervisningsområdet. VISO kan for eksempel rådgive om, hvordan kommunen kan tilrettelægge en faglig indsats, eller hvad et tilbud kan indeholde. VISO yder rådgivning til kommuner, borgere og kommunale, regionale og private tilbud 
• DUKH - Den Uvildige Konsulentordning på Handicapområdet er en selvejende institution under Social- og Indenrigsministeriet. Medvirker til at styrke retssikkerheden for mennesker med et handicap ved at give uvildig rådgivning til mennesker med handicap og deres pårørende i sager, der måske er gået i hårdknude, eller hvor borgeren føler sig uretfærdigt behandlet
• Sjældne Diagnoser - Selvstændig paraplyorganisation for små, landsdækkende patientforeninger for familier og voksne med sjældne sygdomme og handicap, se www.sjaeldnediagnoser.dk. Sjældne Diagnoser har en Helpline/telefonrådgivning, som tilbyder information, rådgivning og mestringsstøtte, og som kan hjælpe med kontakt til andre patienter og pårørende 

Placering i sundhedsvæsenet

• Centre for Sjældne Sygdomme og børneafdelinger, i samarbejde med klinisk genetiske afdelinger 

Links/Vidensressourcer

• GeneReviews
• NORD, National Organization for Rare Diseases 
• Orphanet - Den europæiske portal for sjældne sygdomme
• OMIM
• Forløbsbeskrivelse. Børn og unge med sjældne handicap, aldersgruppe 0-25 år, Socialstyrelsen