Gauchers sygdom

Indledning

• Gauchers sygdom er en arvelig lysosomal sygdom. Lysosomale sygdomme opstår fordi et eller flere af de enzymer, som nedbryder fedtstoffer og andre molekyler i lysosomerne i kroppens celler ikke fungerer ordentligt eller helt mangler
• Ved Gauchers sygdom har kroppen for lidt af enzymet glukocerebrosidase. Glukocerebrosid hober sig derfor op i nogle celler, som man kalder Gaucherceller, der forekommer i milten, leveren og knoglemarven. Disse aflejringer af affaldsstoffer påvirker fortrinsvis milten, leveren og skelettet, som rummer knoglemarven
• Nogle patienter får også påvirkning af nervesystemet
• Sygdomsforløb kan være meget forskellige og spænde fra ingen ydre symptomer til svær invaliditet og død
• Gauchers sygdom er den hyppigste af de lysosomale sygdomme

Basisoplysninger

Synonymer

• Morbus Gaucher
• Gaucher disease
• Sfingolipidose type 1

Forekomst¹

• 1 per 40-60.000 nyfødte, men hyppigere i visse befolkningsgrupper og geografiske områder (nordlige Sverige)
• Blandt Ashkenazi jøder er hyppigheden 1 per 800, og hyppigheden af anlægsbærere er 1 per 18
• Der er 30 diagnosticerede patienter med Gauchers sygdom, overvejende type 1, i Danmark

Årsag

• Mutationer i genet GBA, der koder for enzymet glukocerebrosidase (sur beta-glukosidase), på kromosom 1q22
• Enzymdefekten resulterer i en ophobning af glukocerebrosid i de såkaldte makrofager, der er en form for "skraldemænd". Disse celler kan ikke som normalt skille sig af med glukocerebrosid og får efterhånden et karakteristisk oppustet udseende: Gaucherceller, der hober sig op i forskellige organer i kroppen, især milt, lever og knoglemarv

Sygdomstegn¹

Gauchers sygdom forekommer i meget varierende sværhedsgrad. Afhængig af forløbshastigheden og tilstedeværelsen af neurologisk involvering taler man om tre varianter: type 1, 2 og 3.

Fællestræk for alle typer er

Forstørret milt og lever

• Hyppige blødninger og blå mærker pga. lavt blodpladetal (trombocytopeni), da blodpladerne bliver ødelagt i den forstørrede milt
• Blodmangel (anæmi), da de røde blodlegemer bliver ødelagt i milten
• Træthed pga. anæmien

Påvirkning af knoglerne

• Smerter
• Brud

Type 1

• Kan præsentere sig hele livet, og omkring halvdelen af patienter får de første symptomer i barndommen²
• Påvirker kun i begrænset omfang centralnervesystemet
• Sygdomstegn
  • Sædvanligvis er en forstørret milt (splenomegali) pga. ophobning af glukocerebrosid det første fund i kombination med øget blødningstendens og blå mærker. Den forstørrede milt forbruger blodceller, hvilket resulterer i et fald i antallet af blodplader (trombocytopeni), der er det første fund i blodprøver. En stor milt kan udvikle områder med dårlig blodforsyning, hvilket gør at vævet i disse områder dør (miltinfarkt)
  • Leveren bliver også forstørret, og blodprøver kan vise forhøjede leverenzymer. Nedsatte koagulationsfaktorer kan bidrage til blødningstendensen
  • Øget hyppighed af galdesten 
  • Ophobning af glukocerebrosid gør knoglevævet skrøbeligere (aseptiske nekroser) og disponerer til akutte anfald af stærke smerter (knoglekriser), oftest i bækken og ben, og tendens til brud pga. tab af knoglevæv (osteopeni, osteoporose). Aflejringerne i knoglemarven bidrager til anæmien og trombocytopenien. I voksenalderen dominerer knoglesymptomer ved Gauchers sygdom
  • På langt sigt risiko for fejlstillinger af knogler og øget risiko for slidgigt (osteoartrose)
  • Involvering af lunger med forhøjet blodtryk (pulmonal hypertension) forekommer hos nogle patienter 
• Forløb
  • Er meget variabelt uden behandling
  • Nogle får alvorlige gener allerede i barneårene, mens andre først får lette forstyrrelser af blodbilledet i sen voksenalder. De fleste befinder sig mellem disse yderpunkter
  • Livslængden var tidligere forkortet, men muligheden for behandling (ERT eller SRT - se afsnit om behandling) har forbedret prognosen
  • Gaucherpatienter og bærere af Gaucher-mutationer har 4-20 x øget risiko for at udvikle Parkinsons sygdom, ofte tidligere end i normalbefolkningen 
  • Der er også en relativt øget risiko for kræft i knogler (myelomatose), lymfevæv (lymfom), hud (melanom), lever (hepatocellulært karcinom) og bugspytkirtel

Type 2

• Denne variant af sygdommen er langt sjældnere end type 1. Den er karakteriseret ved hurtigt fremadskridende neurologiske problemer hos små børn og kaldes akut neuronopatisk Gauchers sygdom
• Sygdomstegn
  • Forstørrelse af lever og milt allerede de første levemåneder
  • Neurologiske tegn til sygdommen dukker op før 2-års alderen med udviklingsstop, vanskeligheder med at åbne munden (trismus), indadskelen (strabismus), anfald af bagoverbøjet krop (opistotonus), livlige reflekser
  • Symptomer fra hjernestammen kan gøre ernæringen vanskelig. Det bliver vanskeligt at synke, og mad kommer ofte ned i luftvejene (aspiration) med lungebetændelse til følge. Kramper i strubehovedet (larynksspasmer) er også hyppige
• Forløb
  • De fleste børn med type 2 sygdom dør i 2-4 års alderen

Type 3

• Begynder før 10-års alder og er langsomt fremadskridende (kronisk neuronopatisk), men sværhedsgraden varierer
• Sygdomstegn
  • Tilstanden har meget tilfælles med type 1 mht. symptomer fra blod og skelet
  • I modsætning til type 1 giver type 3 også neurologiske symptomer som let øget spænding i benmuskler (mild spasticitet), epilepsi, balanceproblemer (ataksi), tiltagende indlæringsproblemer, demens, ufrivillige bevægelser og problemer knyttet til hurtige sidebevægelser af blikket (okulær motorisk apraksi) og skelen (strabismus)
• Forløb
  • Hvis behandling med enzym startes i tide, får mange med type 3 et mildere forløb af sygdommen, men de cerebrale komplikationer påvirkes ikke af enzymerstatning

Diagnose

• Stor lever/milt kan give mistanke, som bekræftes ved analyse af GBA-genet eller enzymatisk måling af glukocerebrosidase og chitotriosidase (blodprøver)

Diagnosekode

ICD10

OMIM

• 230800
• 230900
• 231000
• 231005
• 610539

Behandling og andre tiltag^1,2

Enzymerstatning (enzyme replacement therapy, ERT)

• Primære behandling, som består i at tilføre det manglende enzym intravenøst (drop) over nogle timer, oftest to gange månedligt
• Type 1
  • God effekt på organforstørrelse, trombocytopeni, anæmi, knoglesmerter og livskvalitet. Det er derfor vigtigt at starte behandlingen så tidligt som muligt
• Type 2
  • Ingen effekt på type 2 sygdom
• Type 3
  • Nogen effekt på blod og skelet, men ingen effekt på de neurologiske symptomer
• Både gravide og ammende har modtaget ERT uden at få komplikationer, og fortsat ERT anbefales under graviditet, primært af hensyn til patienternes knoglesygdom

Substratreduktion (substrate reduction therapy, SRT)

• Denne orale behandling hæmmer et enzym, som er vigtig i opbygningen af glukocerebrosid i kroppen, og hindrer dermed for stor ophobning af dette molekyle i forskellige organer (de fleste patienter med Gauchers sygdom har som regel en reduceret, men ikke helt manglende, evne til at nedbryde glukocerebrosid)
• SRT har effekt på mild til moderat type 1 sygdom
• SRT tages dagligt som tabletter. Effekten er sammenlignelig med enzymbehandling. Det er ikke afklaret, hvordan SRT virker på børn, gravide og ammende, og den anbefales derfor ikke til disse grupper. Behandlingen forudsætter, at patienten har en gennemsnitlig aktivitet af CYP2D6 (et enzym i leveren) og at samtidig behandling med andre medikamina, hvis metabolisme er CYP2D6-afhængig, nøje vurderes

Knoglemarvstransplantation (hæmatopoetisk stamcelletransplantation)

• ERT og SRT har erstattet knoglemarvstransplantation, der tidligere var eneste effektive behandling

Andre behandlinger

• Kirurgisk behandling
  • Korrektion af skeletdeformiteter og erstatning af led, fx hofteled
• Fjernelse af milt (splenektomi)
  • Denne operation ser ud til at forværre sygdommens forløb og prognose. Hvis operation ikke kan undgås, bør man tage sigte på at fjerne dele af, men ikke hele milten
• Smertestillende, ved knoglekomplikationer
• Medicin
  • Bisfosfonater og tilskud af calcium og vitamin D kan afhjælpe knogleskørhed 

Differentialdiagnoser

• Andre sygdomme med hepatosplenomegali, herunder andre lysosomale sygdomme
  • Niemann-Picks sygdom, type A, B, C
  • Mucopolysakkaridoser
  • Oligosakkaridoser
  • Saposin C mangel (saposin C er cofaktor for glykocerebrosidase)
• Andre sygdomme med anæmi og trombocytopeni
• Andre sygdomme med knogledeformiteter, fx
  • Legg-Calvé-Perthes sygdom
• m.fl., se GeneReview

Genetisk rådgivning       

• Gauchers sygdom nedarves autosomalt recessivt, dvs. at forældrene er bærere af anlæg for sygdommen, men har ikke selv sygdommen
• Der er 25 % risiko for at et kommende barn skal få anlæg fra begge forældre og dermed sygdommen, 50 % chance for at barnet bliver rask anlægsbærer, og 25 % chance for at barnet ikke får anlæg for sygdommen
• Påvisning af bærerstatus og fosterdiagnostik er mulig  

Særlige behov 

Sociale ydelser

• Støttemuligheder til forældre med handicappet eller alvorligt sygt barn

Ressourcer

• VISO - Den nationale videns- og specialrådgivningsorganisation på det sociale område og på specialundervisningsområdet. VISO kan for eksempel rådgive om, hvordan kommunen kan tilrettelægge en faglig indsats, eller hvad et tilbud kan indeholde. VISO yder rådgivning til kommuner, borgere og kommunale, regionale og private tilbud 
• DUKH - Den Uvildige Konsulentordning på Handicapområdet er en selvejende institution under Social- og Indenrigsministeriet. Medvirker til at styrke retssikkerheden for mennesker med et handicap ved at give uvildig rådgivning til mennesker med handicap og deres pårørende i sager, der måske er gået i hårdknude, eller hvor borgeren føler sig uretfærdigt behandlet
• Sjældne Diagnoser - Selvstændig paraplyorganisation for små, landsdækkende patientforeninger for familier og voksne med sjældne sygdomme og handicap, se www.sjaeldnediagnoser.dk. Sjældne Diagnoser har en Helpline/telefonrådgivning, som tilbyder information, rådgivning og mestringsstøtte, og som kan hjælpe med kontakt til andre patienter og pårørende
• Sjældne-netværket - Sjældne-netværket er et tilbud til mennesker med sjældne sygdomme og handicap samt til deres pårørende, der ikke har en forening i Danmark at henvende sig til og måske melde sig ind i. Sjældne-netværket administreres af Sjældne Diagnoser, der er paraplyorganisation for hovedparten af foreningerne på sjældneområdet. Sjældne-netværkets formål er at skabe kontakt mellem personer og familier, der lever med den samme sjældne sygdom. Sjældne Diagnoser har et netværk for Gauchers sygdom

Placering i sygehusvæsenet

• Ifølge Sundhedsstyrelsens specialeplan 2023 er Center for Medfødte Stofskiftesygdomme, Rigshospitalet, godkendt som højt specialiseret funktion for medfødte stofskiftesygdomme, herunder Gauchers sygdom

Links/Vidensressourcer

• GeneReviews
• Orphanet - Den europæiske portal for sjældne sygdomme
• NORD, National Organization for Rare Diseases
• Forløbsbeskrivelse. Børn og unge med sjældne handicap, aldersgruppe 0-25 år, Socialstyrelsen