Kardiofaciokutane syndrom

Indledning

• Det kardiofaciokutane syndrom er karakteriseret ved et særligt udseende, udviklingshæmning, medfødt hjertesygdom, dårlig trivsel, lille højde, hudproblemer og sparsomt, krøllet hår
• Omkring halvdelen har epilepsi
• Som regel skyldes det en nyopstået mutation i et af fire gener: BRAF, MAP2K1, MAP2K2 eller KRAS, der indgår i den såkaldte Ras/MAPK signalvej

Basisoplysninger

Synonymer

• CFCS 
• CardioFacioCutaneous syndrome

Forekomst

• Omkring 300 patienter er beskrevet i verdenslitteraturen. I Japan er hyppigheden vurderet til 1 per 810.000¹

Årsager²

• Mutation i et af generne for enzymer i rat sarcoma/mitogen-activated protein kinase (Ras/MAPK) signalvejen, som spiller en rolle i cellers deling, differentiering, bevægelighed, aldring og henfald¹. CFCS er en såkaldt RASopati
• Omkring 75 % af CFC patienter har mutation i BRAF og omkring 25 % i MAP2K1 eller MAP2K2. Enkelte patienter har mutation i KRAS, der også kan være årsag til Noonans syndrom, eller YWHAZ
• Formodentlig kan mutationer i andre end disse gener også give CFCS 

Disponerende faktorer

• Ingen kendte

Sygdomstegn^1,2

• CFCS debuterer i fosterlivet, og ultralydundersøgelse i graviditeten kan vise øget nakkefold eller større væskeansamlinger (cystiske hygromer). Der kan være for meget fostervand (polyhydramnion), og op mod halvdelen af børnene bliver født for tidligt. Efter fødslen vil medfødt hjertesygdom, spiseproblemer og forsinket udvikling være de første tegn på CFCS. Ingen tegn er unikke eller obligatoriske for CFCS. Hovedomfanget er stort med prominerende pande, ansigtet er bredt med grove træk og lille hage. Håret er sparsomt og krøllet, og øjenbrynene mangler eller er sparsomme. Der er hyppigt hængende øjenlåg (ptose), stor øjenafstand (hypertelorisme), nedad-og udadskrånende øjenspalter og hudfold over inderste øjenkrog (epikantus). Næsen er kort med kraftig næsetip og fremadrettede næsebor. Munden er bred med dyb fure (filtrum) op mod næsen. Ganen er høj og smal, og drøbelen (uvula) er bred eller tvedelt. Ørene er roteret bagud og lavtsiddende. Se billeder i ref. 1 og 2
• Symptomerne er meget variable. De fleste patienter har påfaldende udseende, medfødt hjertesygdom, hudforandringer, lav vækst og udviklingshæmning. Mange har desuden andre symptomer fra nervesystemet, øjne, ører, mave- og tarmkanal og bevægeapparat. Nogle har blødningsforstyrrelser med tendens til at få blå mærker. Nedenfor er de mest almindelige problemer anført; se ref. 1 for en fuldstændig liste
• Der er overlap med symptomerne ved andre RASopatier, især Noonans syndrom og Costellos syndrom³

Hjertet

• Omkring 75 % har en eller anden form for hjerte- og karsygdom. De hyppigste er:
  • Forsnævring af lungearteriens klapper (valvulær pulmonalstenose), hos 45 %
  • Fortykket hjertemuskel (hypertrofisk kardiomyopati, HCM), hos 40 %. Er oftest let, men kan være livstruende
  • Atrieseptumdefekt (ASD, hul mellem hjertets forkamre)
  • Hjerterytmeforstyrrelser er sjældne (i modsætning til ved Costellos syndrom)

Nervesystemet

• Stort set alle har symptomer fra nervesystemet
• Udviklingshæmning med forsinket motorisk udvikling, forsinket taleudvikling og indlæringsvanskeligheder i varierende grad. I gennemsnit begynder børnene at gå uden støtte i 3 års alderen, men nogle (18 %) får ikke selvstændig gangfunktion
• Epilepsi hos 50 %, ofte vanskelig at behandle
• Adfærdsproblemer, bl.a. irritabilitet, stædighed, opmærksomhedsforstyrrelser, højt aktivitetsniveau, aggressioner
• Søvnproblemer
• Magnetskanning af hjernen har vist misdannelser hos 9-85 %

Mavetarmkanalen

• Dårlig trivsel, især i spædbarnealderen, ofte ledsaget af:
  • Sutte/spiseproblemer
  • Gastroøsofageal refluks (tilbageløb af indhold fra mavesæk til spiserør)
  • Forstoppelse

Bevægeapparatet

• Udtalt muskelslaphed, især hos nyfødte, med efterfølgende forsinket motorisk udvikling og nedsat muskelmasse
• Ortopædiske komplikationer som:
  • Scoliose hos 33 %
  • Hypermobilitet
  • Platfødder
  • Gangbesvær

Huden

• De fleste har symptomer fra hud og hår 
• Krøllet, skrøbeligt hår, der er sparsomt ved tindingerne
• Manglende eller sparsomme øjenbryn med rødme af huden (ulerythema ophryogenes). Kun 10 % af patienterne har normale øjenbryn
• Mange brunpigmenterede modermærker (nævi), ofte op mod 100, også på områder af huden der ikke er udsat for lys. Der er ikke rapporteret om kræft i modermærkerne
• Tør, fortykket, hård hud i ansigt og på arme/ben (keratosis pilaris, follikulær hyperkeratose) med lugtproblemer
• Varmeintolerance og øget svedtendens
• Eksem

Andet

• Lille højde
• Øjenproblemer, bl.a. skelen, nystagmus (rykvise øjenbevægelser), ptose (hængende øjenlåg), spinkel synsnerve, nedsat syn
• Nedsat hørelse
• Misdannelser af nyrer og urinveje
• Manglende testikler i pungen (kryptorkisme) hos 2/3 af drenge
• Nedsat antal blodplader eller andre forstyrrelser af blodets størkning med tendens til få blå mærker 

Diagnose

• Spiseproblemer, refluks og dårlig trivsel hos et spædbarn med hjertesygdom og Noonan-lignende ansigtstræk peger på CFCS 
• Fund af patogen variant (mutation) ved molekylærgenetisk undersøgelse af BRAF, MAP2K1, MAP2K2, KRAS og YWHAZ (blodprøve)

Diagnosekode

ICD-10

OMIM koder

• 115150
• 615278
• 615279
• 615280

Differentialdiagnoser³

• Noonans syndrom
• Costellos syndrom
• Noonans syndrom med multiple lentigines (LEOPARD syndrom)
• Baraitser-Winters syndrom

Behandling og andre tiltag²

Behandlingen er symptomatisk med behovsbestemte, regelmæssige kontroller rettet mod de for den enkelte patient relevante problemstillinger. Der kan være tale om

• Vurdering af vækst, udvikling og helbred ved børnelæge 
• Regelmæssig kardiologisk vurdering, behandling og opfølgning
• Støtte til udvikling af motorik og sprog (fysioterapi, ergoterapi, hjælpemidler, talepædagog)
• Specialpædagogisk indsats i pasning, skolegang, uddannelse og beskæftigelse
• Ernæringsterapi (tilskud, sonde, behandling af refluks og obstipation) 
• Behandling og kontrol af epilepsi 
• Endokrinologisk vurdering af vækst og pubertetsudvikling 
• Behandling og opfølgning ved hudlæge
• Ortopædkirurgisk vurdering af scoliose, andre fejlstillinger og gangfunktion
• Vurdering ved øjenlæge
• Vurdering ved ørelæge (hørenedsættelse)
• Regelmæssig tandpleje
• Indsatser efter behov til barn, familie og netværk for at støtte barnets sociale deltagelse, udvikling og læring samt psykosocial støtte til familien efter behov
• Hjælpemidler efter behov

Genetisk rådgivning

• CFCS følger autosomal dominant arvegang, der er beskrevet i enkelte familier. De fleste tilfælde er dog resultat af nyopståede genfejl. Risikoen for at føre genfejlen videre til næste generation er 50 %, men forplantning er sjælden
• Forældre uden mutation har en meget lille risiko for at få endnu et barn med sygdommen. Gonademosaik er ikke indtil videre ikke rapporteret
• Er mutationen kendt, er der mulighed for prænatal diagnostik ved moderkagebiopsi i første trimester og for ægsortering (præimplantationsgenetisk testning, PGT)

Særlige behov

Sociale ydelser

• Støttemuligheder til forældre med handicappet eller alvorligt sygt barn

Ressourcer

• VISO - Den nationale videns- og specialrådgivningsorganisation på det sociale område og på specialundervisningsområdet. VISO kan for eksempel rådgive om, hvordan kommunen kan tilrettelægge en faglig indsats, eller hvad et tilbud kan indeholde. VISO yder rådgivning til kommuner, borgere og kommunale, regionale og private tilbud 
• DUKH - Den Uvildige Konsulentordning på Handicapområdet er en selvejende institution under Social- og Indenrigsministeriet. Medvirker til at styrke retssikkerheden for mennesker med et handicap ved at give uvildig rådgivning til mennesker med handicap og deres pårørende i sager, der måske er gået i hårdknude, eller hvor borgeren føler sig uretfærdigt behandlet
• Sjældne Diagnoser - Selvstændig paraplyorganisation for små, landsdækkende patientforeninger for familier og voksne med sjældne sygdomme og handicap, se www.sjaeldnediagnoser.dk. Sjældne Diagnoser har en Helpline/telefonrådgivning, som tilbyder information, rådgivning og mestringsstøtte, og som kan hjælpe med kontakt til andre patienter og pårørende
• Sjældne-netværket - Sjældne-netværket er et tilbud til mennesker med sjældne sygdomme og handicap samt til deres pårørende, der ikke har en forening i Danmark at henvende sig til og måske melde sig ind i. Sjældne-netværket administreres af Sjældne Diagnoser, der er paraplyorganisation for hovedparten af foreningerne på sjældneområdet. Sjældne-netværkets formål er at skabe kontakt mellem personer og familier, der lever med den samme sjældne sygdom. Sjældne Diagnoser har et netværk for CFCS
• CFC International - Internationalt netværk etableret i 1999

Placering i sygehusvæsenet

• Centrene for Sjældne Sygdomme ved Aarhus Universitetshospital og Rigshospitalet i samarbejde med relevante kliniske afdelinger, herunder børneafdelinger med børnekardiologisk ekspertise og klinisk genetiske afdelinger 

Links/Vidensressourcer

• GeneReviews
• NORD, National Organization for Rare Diseases
• Orphanet - Den europæiske portal for sjældne sygdomme
• OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man
• Forløbsbeskrivelse. Børn og unge med sjældne handicap, aldersgruppe 0-25 år, Socialstyrelsen