Tyrosinæmi type 1

Indledning

• Arvelig sygdom i omsætning af aminosyren tyrosin med risiko for skade på lever, nyrer og nervesystem
• Ubehandlet risiko for akut leversvigt, kronisk leversygdom og leverkræft
• Tidlig diagnose ved screening af nyfødte efterfulgt af livslang medicinsk behandling og diæt har forbedret prognosen, og de fleste patienter kan formodentlig undgå en levertransplantation

Basisoplysninger

Synonymer

• Hereditær tyrosinæmi type 1, HT1 
• Hepatorenal tyrosinæmi
• Tyrosinose
• Fumarylacetoacetase mangel
• Fumarylacetat hydrolase mangel
• FAH mangel

Forekomst

• 1 per 100.000 nyfødte
• Der er 13 patienter i Danmark, heraf 5 fundet ved screening af nyfødte      

Årsager

• Mangel på enzymet fumarylacetoacetase i omsætningen af aminosyren tyrosin som følge af fejl i FAH-genet
• Enzymdefekten giver øget koncentration af biprodukter i tyrosinstofskiftet, succinylacetone og succinylacetoacetat, der er skadelige for lever, nyrer og nervesystem

Disponerende faktorer

• Beslægtede forældre (konsangvinitet)

Sygdomstegn¹

HT1 forekommer i en akut, tidligt debuterende form og i en kronisk, senere debuterende form

Akut form

• Debut i første levemåned til tre måneder efter fødslen
• Langsom vægtstigning (dårlig trivsel), opkastninger, diarré, blodforgiftning (sepsis)
• Blødningstendens (næseblod, blå mærker, blod i afføringen), gulsot og lavt blodsukker som tegn på leversvigt
• Forstørret milt og væskeophobning med udspilet bug (ødemer, ascites)
• Stor risiko for død af leversvigt

Kronisk form

• Debut senere i første leveår, oftest inden 6 mdr. alder
• Forsinket vækst, blødningstendens 
• Forstørret lever og milt med påvirket leverfunktion
• Påvirket nyrefunktion med problemer med at holde på salte, engelsk syge (proksimal tubulær sygdom med hypofosfatæmisk rakit, Fanconi-syndrom)
• Risiko for forværring til akut leversvigt
• Risiko for udvikling af skrumpelever (cirrose) og leverkræft (hepatocellulært karcinom)
• Risiko for neurologiske komplikationer i form af porfyrianfald med akutte mavesmerter, polyneuropati, højt blodtryk og respirationssvigt

Prognose

• Indtil 1991, hvor der kun kunne behandles med diæt, var kun 29 % af patienterne med den akutte form i live to år efter behandlingsstart
• Med introduktion af specifik behandling og neonatal screening er prognosen væsentligt forbedret (se nedenfor)

Diagnose

• Kliniske og laboratoriemæssige tegn på akut og/eller kronisk leversygdom, rakit
• Fund af succinylacetone i urin (diagnostisk), forhøjede koncentrationer i blod af aminosyrerne tyrosin, fenylalanin og metionin; forhøjet alfa-føtoprotein
• Bekræftes ved fund af genfejl (mutationer) i FAH-genet
• HT1 indgår i den biokemiske screening af nyfødte for medfødte stofskiftesygdomme²

Diagnosekode

ICD10

OMIM kode

• 276700

Differentialdiagnoser

• Hereditær tyrosinæmi type 2
• Hereditær tyrosinæmi type 3
• Andre leversygdomme, især neonatal hepatitis og Wilsons sygdom
• Sygdomme i galdesyresyntesen
• Galaktosæmi
• Hereditær fruktoseintolerans
• Mitokondriesygdomme

Behandling og andre tiltag^1,3

• Nitisinon (hæmmer enzym i nedbrydningen af tyrosin og dermed ophobningen af succinylacetone og succinylacetoacetat), daglig tabletbehandling
  • Siden nitisinon blev introduceret i 1991, er prognosen for HT blevet væsentligt forbedret, især hvis behandlingen starter umiddelbart efter diagnostik ved neonatal screening⁴    
• Diæt med reduceret indhold af tyrosin og fenylalanin; livslangt behov for opfølgning ved specialuddannet diætist
• På behandling med nitisinon og velreguleret diæt har patienterne normal vækst og udvikling og kan formodentlig undgå levertransplantation
• Levertransplantation ved akut leversvigt uden respons på nitisinon og ved hepatocellulært karcinom lokaliseret til leveren

Genetisk rådgivning

• HT følger autosomal recessiv arvegang (vigende arv), hvor begge forældrene er raske anlægsbærere med risiko på 25 % for HT hos hvert barn
• Halvdelen af sådanne forældres børn bliver raske anlægsbærere, og 25 % arver forældrenes raske anlæg
• Det er vigtigt at undersøge søskende til personer med HT1
• Prænatal diagnostik i første trimester ved moderkagebiopsi og ægsortering (præimplantationsgenetisk testning, PGT) er mulig, hvis familiens mutation(er) er kendt

Særlige behov

Sociale ydelser

• Støttemuligheder til forældre med handicappet eller alvorligt sygt barn

Ressourcer

• VISO - Den nationale videns- og specialrådgivningsorganisation på det sociale område og på specialundervisningsområdet. VISO kan for eksempel rådgive om, hvordan kommunen kan tilrettelægge en faglig indsats, eller hvad et tilbud kan indeholde.  VISO yder rådgivning til kommuner, borgere og kommunale, regionale og private tilbud
• DUKH - Den Uvildige Konsulentordning på Handicapområdet er en selvejende institution under Social- og Indenrigsministeriet. Medvirker til at styrke retssikkerheden for mennesker med et handicap ved at give uvildig rådgivning til mennesker med handicap og deres pårørende i sager, der måske er gået i hårdknude, eller hvor borgeren føler sig uretfærdigt behandlet
• Sjældne Diagnoser - Selvstændig paraplyorganisation for små, landsdækkende patientforeninger for familier og voksne med sjældne sygdomme og handicap, se www.sjaeldnediagnoser.dk. Sjældne Diagnoser har en Helpline/telefonrådgivning, som tilbyder information, rådgivning og mestringsstøtte, og som kan hjælpe med kontakt til andre patienter og pårørende 
• Protein Nedbrydnings Defekt foreningen 

Placering i sundhedsvæsenet

• Ifølge Sundhedsstyrelsens specialeplan 2021 er Center for Medfødte Stofskiftesygdomme, Rigshospitalet, godkendt som højt specialiseret funktion for behandling af sjældne arvelige stofskiftesygdomme

Links/Vidensressourcer

• GeneReviews 
• NORD, National Organization for Rare Diseases 
• Orphanet - Den europæiske portal for sjældne sygdomme 
• OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man 
• Forløbsbeskrivelse. Børn og unge med sjældne handicap, aldersgruppe 0-25 år, Socialstyrelsen