Seglcelleanæmi

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Den endelige diagnose stilles ved hjælp af hæmoglobinelektroforese
• Hæmoglobinelektroforese viser ved homozygoti 80-90 % Hb S, Hb F 3-15 % og HbA2 ca. 2 %. MCV normal
• Hvis patienten er dobbelt heterozygot for β-thalassæmi og Hb S, er MCV nedsat
• Hvis det er en β+-mutation findes 10-20 % Hb A
• Ved dobbelt heterozygoti for Hb S og Hb C er der ca. 50 % Hb S og 50 % Hb C. Der ses ofte enkelte seglceller i blodet. MCV normal
• I lande med høj forekomst er det almindeligt med screening hos nyfødte

Sygehistorie

• Sygdommen debuterer som regel i løbet af første leveår, når Hb F-niveauet falder (skift fra gamma-globin til beta-globin produktion)
• Børnene vil opleves som i dårlig trivsel. Der kan opstå cirkulationsproblemer i epifyser og hævede fingre (daktylitis)
• Mange har observeret ikterus, og symptomer på galdesten er almindelig (dog ofte først senere i livet)
• Der kan opstå livstruende kriser med sekvestrering af blod i milten, hastigt progredierende splenomegali og Hb fald i barnealderen
• Infektioner - herunder pneumokokinfektioner - er hyppig dødsårsag i barnealderen i tredjeverdens lande
• Livstruende aplastiske eller hæmolytiske kriser kan opstå i forbindelse med bl.a. infektioner og folatmangel
• Akutte vaso-okklusioner kan give smertefulde episoder og subfebrilia
  • Udløsende faktorer er bl.a. infektioner, dehydrering, afkøling og hypoxi
  • Hyppigst afficeres knogler, særligt columna, thorax og lange rørknogler
  • Venesinustromboser kan også opstå
  • Varigheden af episoderne er fra få timer til nogle dage
• Iskæmiske komplikationer
  • Efter gentagne vaso-okklusive episoder kan iskæmiske komplikationer opstå
  • Iskæmiske skader i hjerte, hjerne, lever og milt er mest alvorlige
  • Iskæmisk nekrose i knogler (avaskulær nekrose). Dette disponerer til osteomyelitis
  • Iskæmiske skader i nyrerne giver defekter i urinkoncentrationen og makroskopisk hæmaturi, efterhånden kronisk nyresvigt
    • Kronisk nyresvigt giver i sig selv anæmi (reduceret erytropoietin-produktion)
  • Retinopati
• Akut brystsyndrom
  • Er en kritisk situation med brystsmerter og hypoxi
  • Symptomerne er initialt feber, hoste, dyspnø og pleuritisk smerte
  • Røntgen af thorax viser tegn til konsolidering og infiltrater
  • Responsen på antibiotika er som regel dårlig, men eftersom lungeinfektioner herunder atypisk pneumoni kan være en udløsende årsag, behandles ofte med antibiotika inklusiv atypisk dække (f.eks. flourokinolon eller makrolid antibiotikum)
  • I alvorlige tilfælde ses faldende oxygenmætning, og udskiftningstransfusion kan være eneste virksomme behandling
• Priapisme
  • Hos mænd kan venøse okklusioner i penis give priapisme (akut indsættende, langvarig, smertefuld erektion)
• Patienter med seglcelleanæmi har øget forekomst af infektioner, primært grundet funktionel aspleni udløst af recidiverende miltinfarkter, som derfor ofte er degeneret og forkalket, når patienten når tidlig voksenalder

Kliniske fund

• Patienterne bærer ofte præg af at have kronisk sygdom
• Kronisk hæmolytisk anæmi giver i tillæg til vanlige anæmisymptomer (træthed, svimmelhed, hjertebanken, åndenød, dårlig udholdenhed og bleghed) ikterus, galdesten (pigmentsten - calciumbilirubinat) og hepatomegali
• Dårlig sårheling
  • Er et klassisk problem som afficerer ca. 75 % af patienterne
  • Særligt vanlig er kroniske lægsår, som debuterer i teenageårene
• Unge med seglcelleanæmi har ofte forsinket pubertet og reduceret vækst
• Kognitive problemer er hyppige grundet cerebrale mikroinfarceringer

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Fuld hæmatologisk udredning ved mistanke om seglcelleanæmi er ofte en specialistopgave
• Aktuelle prøver er Hb, hæmatokrit, retikulocytter, MCV, TIBC (transferrinmætning, jern, ferritin), leukocytter 
  • Hb er hos homozygot patient som regel under 5 mmol/l. Hos anlægsbærere/heterozygote er Hb ofte omkring 5,5-6 mmol/l
  • Hæmatokrit er som regel 20-30 %
  • Normal MCV (undtagen ved kombination af Hb S og betathalassæmi, som giver samme kliniske fænotype, men med nedsat MCV)
  • Patienterne har klassiske parakliniske fund som ved andre hæmolytiske anæmier, med nedsat/umålelig haptoglobin, forhøjet LDH og bilirubin samt reticulocytose. Ferritin er ofte forhøjet - også hos ikke transfunderede patienter som følge af kronisk inflammation og vævsskade
• Diagnosen bekræftes ved hæmoglobin elektroforese også kaldet hæmoglobintype:
  • Ved homozygot seglcelleanæmi udgør Hb S 86-98 % af hæmoglobinet, Hb A2 1-3 % og Hb F 5-15 %. Hb A er fraværende
  • Heterozygote individer har ca. 60 % Hb A, 40% Hb S, 1-2 % Hb A2 og <1 % Hb F
• Leverprøver, elektrolytter, urin-stix, ferritin, hæmolyseprøver

Andre undersøgelser hos specialist på sygehus

• Blodudstrygning viser rigeligt med seglceller (udgør 5-50 % af erytrocytterne), retikulocytose, kerneholdige erytrocytter, Howell-Jolly legemer (tegn på hyposplenisme) og target celler
  • Ofte ses let leukocytose og evt. trombocytose
• Prænatal diagnostik er tilgængelig. Direkte analyse af føtalt DNA påviser den aktuelle mutation med stor sikkerhed. Ofte undlader man dog prænatal diagnostik, da det er svært at forudsige selv hos homozygote, hvor afficerede de vil blive af sygdommen, og derfor ikke kan komme med en konkret anbefaling vedrørende abort. Ofte vil man i stedet lave neonatal udredning kort efter fødslen (evt. på navlesnorsblod), og i visse lande med høj forekomst har man neonatale screeningsprogrammer. Tidlig diagnose nedsætter hyppighed af infektioner ved brug af antibiotikaprofylakse samt pneumokokvaccination - og derved bedrer det overlevelsen hos børn med seglcelleanæmi
• Transkranial ultralyd-doppler er nyttig til at selektere børn med høj risiko for cerebralt insult. Disse har gavn af regelmæssige profylaktiske transfusioner eller hydrea behandling. Sidstnævnte bruges i stigende grad som standardbehandling fra barnealderen for at undgå senfølger og komplikationer
• Andre aktuelle undersøgelser er arteriel blodgas samt røntgen af thorax ved mistanke om akut brystsyndrom

Differentialdiagnoser

• Andre hæmolytiske anæmier bl.a. sfærocytose, elliptocytose, glukose-6-fosfat dehydrogenasemangel og thalassæmi
• Angioødem
• Reumatoid artritis og enkelte bindevævssygdomme
• Septisk artritis
• Trombofili

Behandling

Behandlingsmål

• Bedre overlevelsen for patienter med alvorlig (homozygot) seglcelleanæmi, uden at komplikationerne bliver for dominerende

Generelt om behandlingen

• Der er ingen specifik behandling
• Alle patienter må regnes for funktionelt aspleniske pga. infarkter
• Der anvendes profylaktisk penicillin fra fødslen og indtil 5-årsalderen. Det er usikkert, om også voksne profiterer af denne behandling. Det bør dog overvejes at udruste selv voksne patienter med penicillin til selvbehandling ved feber op til, at de kan blive undersøgt af læge
• Der gives pneumokokvaccination, evt. hepatitis B-vaccination, samt almindelige børnevaccinationer
• Alle patienter bør have folinsyre-tilskud
• Blodtransfusion anvendes ofte
• Ved multitransfusion er desferal eller anden jernkelator indiceret for at undgå jernophobning 
• For homozygote patienter består behandlingen hovedsageligt af folat-substitution og blodtransfusioner i forbindelse med aplastiske og hæmolytiske kriser
• Ved smertefulde vaso-okklusive episoder må udløsende faktor findes og evt. infektion behandles
  • God smertebehandling, rigelig hydrering og evt. oxygen er vigtig for at reducere stresset
  • I tillæg anbefales hvile og evt. varme okklusioner
  • Ved alvorlige vaso-okklusive episoder er udskiftningstransfusion en mulighed
• Akut brystsyndrom behandles med oxygentilskud, væske, smertebehandling, antibiotika (inklusiv dække for atypisk pneumoni) samt eventuelt transfusion (dog generelt tilbageholdenhed hvis hæmatokrit er over 35) eller udskiftningstransfusion
• Hydroxycarbamid nedsætter risiko for smertekriser og akut brystsyndrom og kan gives til patienter, som oplever hyppige indlæggelseskrævende smertekriser eller har haft akut brystsyndrom
• Allogen knoglemarvstransplantation kan være kurativ behandling hos børn med alvorlig sygdom
• Genterapi er udviklet og kommercielt tilgængelig i USA, men endnu ikke godkendt i Europa eller Danmark

Håndtering i almen praksis 

• Bærere af seglcellegenet kræver ikke henvisning til specialafdeling, og de skal som udgangspunkt anses som asymptomatiske, selvom de kan have en mild anæmi. De kræver ikke specifik opfølgning eller kontrol
• Homozygote patienter bør have et forløb på hæmatologisk specialafdeling, hvor behandlingen varetages som højt specialiseret funktion
• Vigtigt at identificere gravide med etnisk baggrund som fordrer udredning i henhold til hæmoglobinopati screeningsprogram for gravide 

Råd til patienten

• Compliance er vigtig og ikke sjældent en udfordring, grundet blandt andet kulturelle samt sproglige barrierer
• Vigtigt at det er klart for patienten, hvornår og hvor vedkommende skal henvende sig ved akut opståede komplikationer

Medicinsk behandling

• Folatsubstitution    
  • Anbefales til alle på grund af væsentlig øget erytropoiese. 1 mg dagligt vil dække behovet
• Blodtransfusioner
  • Er ofte nødvendig i perioder med forværring for at forhindre apopleksi hos børn, samt ved høje flowværdier ved transkraniel doppler undersøgelse
  • Kun ved symptomgivende anæmi, dvs. sædvanligvis ved lave hæmoglobinniveauer (<4-5 mmol/l), ved blodtab, hæmolytisk krise og evt. præoperativt
  • Akut udskiftningstransfusion er indiceret ved livstruende komplikationer, eksempelvis ved cerebral trombose og akut brystsyndrom
  • Målet er en hurtig nedsættelse af Hb S-fraktionen <50 %
  • Må ofte følges op med hypertransfusion gennem mange år for at undgå recidiv
  • Her holdes Hb S <30 %
  • Ved transfusion bør man undgå hæmatokritværdier > 0,35. Ved hæmatokritværdier over dette og behov for transfusion benyttes udskiftningstransfusion, evt. simpel udskiftning med skiftevis venesectio og transfusion for at diluere Hb S fraktionen til under 50 %
• Antibiotika
  • Bredspektret antibiotikabehandling hvis vaso-okklusive episoder er udløst af bakterielle infektioner, og hvor osteomyelitis kan være en differentialdiagnose. Patienterne har øget risiko for osteomyelitis grundet avaskulært knoglevæv i områder med tidligere knogleinfarcering
  • Kontinuerlig penicillin profylakse for at forebygge pneumokokinfektion er vanlig fra 2 mdrs. alderen til ca. 5-årssalderen
• Analgetika
  • Adækvat analgetisk behandling af smertefuld okklusion, sædvanligvis opioder, gerne via smertepumpe med mulighed for selvadministration af bolusdoser
• Hydroxycarbamid
  • Stimulerer erytropoiesen i primitive precursorceller, øger mængden af Hb F og nedsætter dermed deres evne til seglcelledannelse. Hb F hæmmer Hb S-polymerdannelse
  • Klinisk reduceres frekvensen af indlæggelseskrævende smertefulde vaso-okklusive episoder samt akut brystsyndrom hos de fleste patienter
  • Behandlingen er forbeholdt patienter med hyppige anfald
  • Doseringen er op til 30-35mg/kilo/døgn afhængigt af effekt, Hb F niveauer og eventuelt begrænset af udviklingen af cytopenier
  • Kontrollerede undersøgelser har dokumenteret stoffets effektivitet mod seglcellekriser og akut brystsyndrom

Anden behandling

• Vaccination mod meningokokker og influenza-virus anbefales til alle patienter med seglcelleanæmi - udover de almindelige børnevaccinationer, herunder pneumokokvaccination
• Profylaktisk splenektomi kan blive aktuelt efter flere anfald med miltinfarkt og ved hypersplenisme, men anvendes sjældent og frarådes generelt til børn under 5 år
• Allogen knoglemarvstransplantation/stamcelletransplantation
  • Behandlingen er imidlertid ressourcekrævende og mindre tilgængelig i de hårdest ramte områder
  • I tillæg ofte vanskelig at finde HLA-identisk donor
  • Metoden er hovedsagelig aktuel for børn med forholdsvis alvorlige symptomer

Forebyggende behandling

Malariaprofylakse

• Malaria er den vanligste udløsende årsag til kriser ved seglcelleanæmi i malaria-endemiske lande
• Ofte anbefales livslang kemoprofylakse mod malaria til mennesker, som bor i disse områder

Henvisning

• Ved homozygot sygdom (bekræftes via hæmoglobin type bestemmelse) må patienten henvises til hæmatolog
• Henvisning til genetisk rådgivning er aktuelt for forældre med risiko for at få et barn med seglcelleanæmi:
  • Hvis begge forældre har bærertilstand
  • Par hvor én eller begge har seglcelleanæmi (eller en er bærer og den anden har seglcelleanæmi)
  • Forældre som har født børn med seglcelleanæmi tidligere

Opfølgning

Plan

• Heterozygote personer behøver ingen fast opfølgning, evt. genetisk rådgivning i forbindelse med svangerskab
• Ved klinisk seglcelleanæmi vil patienten behøve behandling i kortere eller længere perioder og regelmæssig opfølgning med tanke på komplikationer
  • Ved lette og moderate gener anbefales opfølgning hver 3.-4. måned, hyppigere ved alvorlig sygdom

Hvad bør man kontrollere?

• Patienter, som kommer til regelmæssige transfusioner, bør følges med hæmatologiske parametre, bl.a. Hb, hæmatokrit, MCV, jern, transferrin og ferritin, hæmolyseparametre (LDH, bilirubin, reticulocytter)
• Ved mistanke om udvikling af alvorlig hæmosiderose er MR-T2* scanning den undersøgelse, som kan kvantitere jernindhold i leveren og hjertet

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Heterozygote individer vil aldrig udvikle sygdom, men vil være asymptomatiske bærere
• Homozygot seglcelleanæmi debuterer som en kronisk hæmolytisk anæmi i seks-måneders alderen
• Mortaliteten er højest i tiden fra seks-tolv måneders alderen
• Efterhånden udvikler tilstanden sig til en kronisk multisystemsygdom med symptomer fra mange organer
• De fleste patienter dør af organsvigt
• Med moderne behandling er forventet livslængde som minimum 40-50 år

Komplikationer

• Gentagne vaso-okklusive episoder giver på sigt iskæmiske skader i en række organer, særligt i hjernen, hvilket kan lede til kognitive forstyrrelser
  • Anfald med smerter pga. iskæmi i forskellige organer er hyppigste årsag til sygehusindlæggelse
• Det akutte brystsyndrom
  • Er blandt de mest alvorlige komplikationer, med høj morbiditet og mortalitet
  • Forårsager 25 % af alle seglcelleanæmi-relaterede dødsfald og er næst hyppigste årsag til sygehusindlæggelse
• Apopleksi er en hyppig komplikation
• Hyppige dødsårsager er pneumokoksepsis, akut miltkrise, aplastisk krise og akut brystsyndrom
• Fra 30-årsalderen udvikler mange alvorlig lungefibrose samt ledsagende højresidigt hjertesvigt grundet pulmonal hypertension og glomerulusskade/nyresvigt

Prognose

• Heterozygote
  • Har samme livsudsigter som den øvrige befolkning
• Homozygote
  • Må forvente betydelig morbiditet og forholdsvis tidlig død
  • Højt niveau af Hb F er associeret med en bedre prognose
  • Patienterne er prædisponerede for bakterielle infektioner 

Baggrundsoplysninger^{1,2,3,4,5,6,7,8,9}

Definition og nøglepunkter

• Seglcellesygdommen er en arvelig hæmoglobinopati. Den opstår som følge af en mutation i β-globin-kæden, hvor den 6. aminosyre, glutaminsyre, erstattes af valinsyre
• Herved dannes Hb S, som kan polymerisere under f.eks. hypoxi, hvorved erytrocytten antager den karakteristiske seglcelleform. Herved mister erytrocytten sin elasticitet og vil være udsat for beskadigelse og nedsat levetid (hæmolyse), og det kompromitterer endvidere mikrocirkulationen (vaso-okklusion)
• Seglcelleanæmi kan også skyldes dobbelt heterozygoti for Hb S og β-thalassæmi eller dobbelt heterozygoti for Hb S og Hb C (hæmoglobin SC-sygdom)
• Seglcelletræk: Heterozygoti for hæmoglobin S
• Hæmoglobinelektroforese ved seglcelletræk viser ca. 40 % Hb S og ca. 60 % Hb A
• Patienten er rask og skal ikke behandles

Forekomst

• Forekomsten af seglcelleanæmi har en betydelig geografisk variation
• Sygdommen findes hovedsagelig blandt personer med oprindelse fra Afrika, særligt omkring ækvatorbæltet
  • I ækvatorbæltet i Afrika er forekomsten af heterozygote bærere 10-30 %
• Også i Grækenland, Italien, Tyrkiet, Mellemøsten og centrale dele af Indien findes enkelte bærere, men homozygote individer er sjældne
• 8 % blandt afroamerikanere bærer genet for Hb S
  • 1 af 400 fødte børn af afroamerikanere vil have homozygot seglcelleanæmi
  • 1 af 300 børn født på Jamaica er homozygote for tilstanden

Ætiologi og patogenese

• Evolution
  • I evolutionssammenhæng antages udviklingen af seglcelleanæmi at hænge sammen med, at den heterozygote bærertilstand giver betydelig beskyttelse mod malaria
  • Dette kan delvis forklare den geografiske distribution af tilstanden
• Hæmoglobiner
  • Hos raske voksne udgør Hb A (alfa₂beta₂) ca. 98 % af alt hæmoglobin, Hb A2 (alfa₂delta₂) 1-2 % og Hb F (føtalt hæmoglobin, alfa₂gamma₂) mindre end 1 %
  • Hb A er dannet ud fra en tetramer med to alfa-globinkæder og to beta-globinkæder (alfa₂beta₂)
  • Det findes to gener, som koder for alfa-globin, begge er lokaliseret til kromosom 16. Totalt har hver person dermed fire alfa-globin gener
  • Genet for beta-globin er lokaliseret til kromosom 11
• Mutation
  • Seglcelledannelse skyldes en punktmutation (S), hvor én enkelt baseændring i DNA medfører aminosyresubstitution fra glutamin til valin i position 6 på beta-globinkæden
  • Det abnorme beta-globin betegnes beta^s
• Hetero- og homozygote individer
  • Heterozygote individer (genotype AS) syntetiserer både normalt beta-globin og beta^s, og de er asymptomatiske bærere
  • Homozygote individer (genotype SS) har ikke mulighed for at lave normalt beta-globin, og deres hæmoglobin består hovedsagelig af tetrameren alfa₂beta^s₂ (Hb S)
• Sickling
  • I deoksyform danner Hb S polymerer, som skader erytrocytternes cellemembran (sickling)
  • I tillæg til Hb S er også erytrocytter, trombocytter, leukocytter, endotelceller og plasmafaktorer involveret i polymeriseringen
  • Initialt er skaden reversibel, men ved gentagen sickling bliver cellen permanent deformeret og kaldes da for seglcelle
  • Dette fører til, at erytrocytternes gennemsnitlige levetid reduceres fra ca. 120 dage til 10-12 dage hos homozygote individer
• Omfanget af seglcelledannelsen afhænger af flere faktorer
  • Koncentrationen af Hb S i cellen har størst betydning
  • Reduceret intracellulært volumen, f.eks. ved dehydrering, giver øget Hb S koncentration og øget skade
  • Mængden af andre typer hæmoglobin har også betydning. Hb F forhindrer polymerdannelse og reducerer dermed membranskaden
  • Faktorer, som inducerer deoksyhæmoglobin, giver øget celleskade. De vigtigste er acidose og hypoxæmi
• Kronisk anæmi
  • Er et kraftigt stimulus for øget hæmatopoiese i knoglemarven
  • Under normale omstændigheder kompenserer knoglemarven rimeligt godt for anæmien, men reservekapaciteten bliver marginal
  • Faktorer, som hæmmer hæmatopoiesen, f.eks. infektioner (særligt virale, f.eks. parvovirus B19) og folatmangel, kan derfor udløse livstruende aplastiske kriser
• Alvorlige hæmolytiske kriser kan opstå, når milten destruerer seglceller
• Ophobning af seglceller kan give vaso-okklusion i mikrocirkulationen i forskellige organer, hyppigst i knogle og thorax
• Akut brystsyndrom
  • En specielt alvorlig komplikation til seglcellekriser er det såkaldte akutte brystsyndrom
  • Dette er en kombination af lungeinfektion, vertebrale infarkter, fedtembolier, mikro- og makrovaskulære lungeembolier
  • Tilstanden udvikles akut og kan progrediere til akut ARDS (adult respiratory distress syndrome)
  • Omkring halvdelen af patienterne med seglcelleanæmi udvikler akut brystsyndrom mindst én gang, og komplikationen har en høj mortalitet

Disponerende faktorer

• Seglcelleanæmi er en autosomal recessiv sygdom

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Hvad bør du informere patienten om

• Informere om sygdommen og eventuel behandling
  • Patienten bør kende til de vanlige tegn på infektion, tiltagende anæmi, akut brystsyndrom og akutte vaso-okklusive episoder
  • Patienten må vide, at dehydrering, afkøling, intermitterende infektioner, fysisk og psykisk stress kan udløse akutte forværringer
• Genetisk rådgivning til forældre som tidligere har fået børn med seglcelleanæmi eller som har mange tilfælde i nær familie
  • Hvis begge forældre er heterozygote bærere er risikoen for, at barnet har seglcelleanæmi 25 %
  • Forældrene informeres om muligheden for prænatal diagnostik

Link til patientinformation

• Seglcelleanæmi

Link til vejledninger

• Dansk Pædiatrisk Selskab, vejledning, Seglcelle anæmi, 2016 
• Screening af gravide indvandrere for hæmoglobinopati. Sundhedsstyrelsen 2009
• Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb
   

Animationer

• Seglcelleanæmi
• Fjernelse af milten (splenektomi)