Myelodysplastisk syndrom

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• MDS er en kræftsygdom i knoglemarven udgående fra de myeloide stamceller
• MDS er en "præleukæmi", der med tiden vil udvikle sig til akut myeloid leukæmi
• Diagnosen baseres på nøje morfologisk evaluering af blod og knoglemarv, kombineret med kromosomanalyse og udvalgt gensekventering
• Fundene er morfologiske ændringer i stamceller og de følgende uddifferentieringstrin i en eller flere cellelinjer (erytrocyt/granulocyt/megakaryocyt), der viser tegn på kvalitative defekter (dysplasi)
• Kvantitativt vil der være ændret celletal i marven, og den relative fordeling af cellerne samt deres forstadier er ofte abnorm
• Der kan være overtal af celler (hyperplasi) i knoglemarven til trods for mangel på celler (peni) i blodbanen - som udtryk for kvalitative defekter i celledannelsen
• I nogle tilfælde af MDS ses en cellefattig knoglemarv med dysplastiske forandringer - dette kaldes "hypoplastisk MDS" og er en differentialdiagnose til aplastisk anæmi
• I nogle tilfælde af MDS er der samtidigt - eller forudgået MDS-mistanke og diagnose - en historik med autoimmun sygdom eller kronisk inflammation. Dette er et velkendt fænomen, men er ikke per se en del af de diagnostiske kriterier
• MDS har hos nogle individer en overlappende myeloproliferativ klon, hvorfor der hos samme patient kan observeres peni i nogle linjer, men øget cytose i blodet i andre linjer. Disse grupperes diagnostisk som "MDS/MPN"

Sygehistorie

• Den hyppigste symptomatiske præsentation er gradvist indsættende træthed - dette relateres retrospektivt til snigende opstået anæmi
• Tendens til hud- og slimhindeblødninger kan supplere det symptomatiske billede, efterhånden som sygdommen skrider frem
• Ligeledes tendens til hyppige infektioner og behov for gentagne antibiotika-kure
• Undertiden diagnosticeres sygdommen i asymptomatisk fase på baggrund af mistanke fra abnorme fund i blodprøver taget af anden grund
• MDS kan debutere med isoleret trombocytopeni og således imitere immun trombocytopeni (ITP), men trombocyttallet er ofte ikke så lavt som ved ITP
• MDS er ikke sjældent forudgået af eller ledsaget af autoimmune sygdomme og/eller kroniske inflammationssygdomme. Det er karakteristisk, at MDS-drevne autoimmune tilstande er sværere at behandle i ro end forventet med vanlige anti-reumatiske droger - sandsynligvis tilskrevet, at den dysplastiske klon i knoglemarven er den drivende kraft i tilstanden

Kliniske fund

• Bleghed grundet anæmien
• Uspecifikt kronisk medtaget billede pga. kronisk inflammation
• Fatigue: Uoverkommelighedsfølelse/træthed, som patienten ikke kan sove sig fra. ("Jeg ligger hele dagen på sofaen og kan ikke falde i søvn, men orker ikke at gå ud til køkkenet")
• Blå mærker af forskellig alder
• Ingen lymfadenopati eller splenomegali
• Eventuelt supplerende tegn på arthritis samt andre autoimmune fænomener (f.eks. knuderosen eller et polymyalgi-billede), der ikke nødvendigvis optræder i klassisk, symmetrisk form, og ikke så let lader sig behandle som den reumatologiske grundsygdom vanligt ville

Supplerende undersøgelser i almen praksis

Blodprøver

• Hæmoglobin, reticulocytter, MCHC og MCV - vil ofte vise en anæmi, der er normokrom, og som er normo- til makrocytær
• Leukocyt- og differentialtælling - vil ofte vise granulocytopeni. Der kan samtidigt være diskret monocytose. Blastære og dysplastiske celler i perifert blod ses hos fåtallet, men er en mulighed
• Trombocyttal - vil kvantitativt kunne spænde fra encifret til normalt. Specielle undertyper af MDS kan paradoksalt vise trombocytose
• Nyretal - vil være normal ved MDS, men differentialdiagnostisk vigtig i forhold til nefropatiassocieret anæmi
• Levertal -  vil være normale ved MDS, men er differentialdiagnostisk vigtig, idet levercirrose kan give nedsat marvfunktion
• CRP
• Obs at "sænkningsreaktion" / sedimentationsreaktion vil være forhøjet alene pga. patientens anæmi - den vil derfor ikke være brugbar som inflammationsmarkør
• Folat, B12, ferritin, jern, transferrin og transferrin-mætning
• TSH

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

Medicinsk afdeling/hæmatologisk afdeling

• Udstryg af perifert blod
• Knoglemarvsbiopsi - undersøges for morfologi, cellularitet, kromosomforandringer og specifikke mutationer ved genetisk sekventering (NGS - Next Generation Sequencing)
• Serologi og PCR-tests for virale infektioner, der kan give marvsuppression. HIV, HCV, EBV, CMV, Parvo-B19
• Detaljeret omtale findes i Sundhedsstyrelsens kræftpakkeforløb for myelodysplastisk syndrom
• Vævstypeundersøgelse og udredning af vævstypeidentisk donor-egnethed for patientens søskende udføres, hvis allogen stamcelletransplanation er en del af patientens individuelle behandlingstilbud

Differentialdiagnoser

• Andre årsager til cytopeni
• Alkoholinduceret pancytopeni (alkohol øger også MCV, som typisk ofte ses ved MDS)
• Infektionsbetinget pancytopenia (f.eks. HIV, HCV, EBV, CMV, Parvo-B19)
• Akut myeloid leukæmi
• Aplastisk Anæmi

Behandling

Behandlingsmål

• Biologisk Fit / transplantationskandidater med transplantationsegnet MDS-subtype: Helbredelse ved allogen hæmopoietisk stamcelletransplantation
• Øvrige: Livsforlængende behandling med DNA-hypomethylerende lægemidler
• Alle: Nedsætte transfusionsbehovet vha. hæmopoiese-stimulerende medicin (erythropoietin, trombopoietin, Granulocyt-stimulerende Faktor)
• Alle: Opretholde "Aktivities of Daily Living" samt bedst mulig livskvalitet ved hjælp af en fast transfusionsalgoritme for blodprodukter med erytrocytter og trombocytkoncentrat
• Alle: Forebygge indlæggelser ved tidlig bredspektret antibiotikum ved feber eller de første tegn på infektion. Eventuelt udvide til fast profylaktisk antibiotika trods risiko for resistensudvikling
• Inflammatorisk / autoimmun symptomatologi: Immundæmpende behandling med steroid. Autoimmune fænomener kan støtte indikationen for at starte DNA-hypomethylerende behandling
• Fatigue-lindring: Kan tidvist løses med hyppige blodtransfusioner, immundæmpende behandling med steroid og eventuelt centralstimulerende lægemidler med methylphenidat, der egentlig har indikationen ADHD / opmærksomhedsforstyrrelser, men som kan virke lindrende på malign fatigue

Generelt om behandlingen

• Se Sundhedsstyrelsens Kræftpakkeforløb for Myelodysplastisk Syndrom

• Patientens alder er i praksis afgørende for, hvad man kan forvente at opnå med behandling - se "Behandlingsmål" ovenfor

• Den store udfordring er, at sygdommen er opstået i stamceller, der er blandt de mest robuste celletyper i kroppen. Stamcellerne har stort overlevelsespotentiale, og det kræver høje doser intensiv kemoterapi samt "Immunterapi" fra en stamcelledonors immunceller for at opnå sygdomskontrol

• I moderne kræftbehandling generelt vinder målrettet molekylær terapi større og større indpas for mange kræfttyper. For MDS lader succes'erne med denne behandlingstilgang vente på sig, og kemoterapi med og uden efterfølgende knoglemarvstransplantation er fortsat en del af første linje

• Livstruende infektioner er et givet vilkår ved dysplastisk granulocytopeni, se infektioner ved neutropeni

Håndtering i almen praksis

• Opgaven i almen praksis er at iværksætte blodprøver hos patienten med langsomt udviklende klinisk anæmi, ny blødningstendens og eventuelt uforklaret fatigue eller nye autoimmune fænomener

• Dernæst at få mistanken om en blodsygdom og henvise til hæmatologisk afdeling - gerne under udredningsretten, men ved tripeni udredes i kræftpakkeforløb

• Den efterfølgende håndtering i almen praksis efter en konstateret MDS-diagnose vil blive koordineret af og med den hæmatologiske afdeling

• Information i praksis, når leukæmi-mistanken vækkes

Den henvisende læge informerer patienten om

• at der er henvist til et ambulant udredningsforløb, der skal afklare, om der er tale om en blodsygdom

• at den første del af forløbet indeholder en knoglemarvsprøve samt en række blodprøver

• at der kan forventes svar på første del af undersøgelsesprogrammet inden for 10 hverdage - svarafgivelsen varetages af læge på den hæmatologiske afdeling

• at yderligere undersøgelser kan være nødvendige, før der kan informeres mere detaljeret om prognose og eventuel behandling. Dette varetages ligeledes af læge på den hæmatologiske afdeling

Råd til patienten

• Ved diagnosticeret myelodysplastisk syndrom er man tilknyttet en afdeling for blodsygdomme i resten af sygdomsforløbet

• Nogle patienter med MDS har sygdommen i mild form, og de skal i starten kun følges med regelmæssige blodprøver, de har ikke behandlingsbehov

• Andre patienter har en mere fremskreden form for MDS og får brug for behandling

• De råd, der passer til den enkelte patients sygdomsstadium, er individualiserede og gives af den specialafdeling for blodsygdomme, som man følges hos

• Informationsmængden er stor, og meget af den patientuddannelse, man modtager, vil være helt ny viden for en. Det anbefales derfor, at man altid har en nær person med sig til samtaler

Medicinsk behandling

• Transfusion med blodprodukter er "back-bone" i behandling af MDS
• Erythropoietin, granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) til stimulation af den raske del af patientens rest-hæmatopoiese. Dette er for at nedsætte behovet for blodtransfusioner og antibiotika, men det ændrer ikke grundlæggende ved den klonale udvikling i knoglemarven
• ATG-behandling:
  • Hypoplastisk knoglemarv, ung patient-alder, kort varighed af blodtransfusionsafhængighed og tilstedeværelse af vævstypen HLA DRB115
  • Ved tilstedeværelse af denne særlige MDS-kombination kan behandling med Anti-T-Celle-Antistoffer komme på tale
• Hypomethylerende behandling med 5-azacitidin anvendes i dag rutinemæssigt og er vist at øge overlevelsen
• Venetoclax gives i nogle tilfælde af fremskreden MDS som kombination til 5-azacitidin for at opnå dybere sygdomskontrol
• Lenalidomid kan give nedsat transfusionsbehov eller helt ophør med transfusioner hos en særlig subgruppe af MDS-patienter (5q-syndromet), men kan også være effektivt til patienter uden denne kromosomabnormitet

Andre medicinske behandlinger

• Jernchelerende behandling til patienter med stort transfusionsbehov for at undgå organskader som følge af jernophobning i kroppen 
• Inflammatorisk / autoimmun symptomatologi: Immundæmpende behandling med steroid. Autoimmune fænomener kan støtte indikationen for at starte DNA-hypomethylerende behandling
• Fatigue-lindring: Kan tidvist løses med hyppige blodtransfusioner, immundæmpende behandling med steroid og eventuelt centralstimulerende lægemidler med methylphenidat, der egentlig har indikationen ADHD / opmærksomhedsforstyrrelser, men som kan virke lindrende på malign fatigue

Anden behandling

• Allogen knoglemarvstransplantation er den eneste potentielt kurative behandling for MDS
• Behandlingen tilbydes personer med fremskreden / High Risk MDS, som har acceptabel biologisk alder og almentilstand samt fravær af betydende konkurrerende sygdomme
• Der er ikke en definitorisk øvre aldersgrænse for transplantation, men i aldersgruppen 65-75 år vil en gradvist større fraktion af patienterne være for skrøbelige og vil bære for mange konkurrerende sygdomme. Transplantation ved alder over 75 år ses meget sjældent
• Allogen transplantation udføres på afdelingerne for blodsygdomme på Aarhus Universitetshospital og på Rigshospitalet

Kirurgi

• Kirurgi har ingen plads i behandling af MDS

Forebyggende behandling

• Forebyggende behandling findes ikke, men der er en række ekspositioner i miljøet, som man kan undgå:
  • Undgåelse af radioaktiv eksponering
  • Undgå udsættelse for kemikalier i olie- og benzinindustrien
  • Undgå tobaksrygning
• Behandling med kemoterapi for anden kræftsygdom er en risikofaktor for MDS. Risikoen for en senere udvikling af MDS er dog så lille, at risikoen ved at undlade anbefalet kemoterapi for en given kræftsygdom er langt større. At frasige sig behandlingstilbud om kemoterapi og stråleterapi for en kræftsygdom betragtes ikke som en forebyggelse

Henvisning

• Alle nydiagnosticerede MDS-patienter bør vurderes på afdeling med hæmatologisk ekspertise
• Sygdomsgruppen er meget heterogen, og omhyggelig diagnostik samt prognosevurdering er yderst vigtig
• Kræftpakkeforløb
  • Det nationale kræftpakkeforløb for kroniske myeloide sygdomme
  • De regionale forløbsbeskrivelser for hæmatologiske kræftsygdomme

Opfølgning

Plan

• Livslang ambulant kontrol på hæmatologisk specialafdeling
• Intervallerne af kontrollerne afhænger af sygdommens sværhedsgrad, og aftales individuelt for den enkelte patient

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Forløbet er meget varierende, selv blandt patienter fra samme undergruppe. Groft inddelt gælder dog følgende:
  • En tredjedel af patienterne dør som en direkte følge af knoglemarvssvigtet (infektioner og blødninger)
  • En tredjedel af patienterne dør grundet leukæmisk transformation til AML
  • En tredjedel dør af anden årsag

Komplikationer

• Infektioner
• Blødninger
• Leukæmisk transformation hos ca. 30-50 %. Derfor blev MDS tidligere benævnt "præleukæmi"

Prognose

• Overlevelsen kan variere fra få måneder til over 10 år, afhængig af undergruppe
• Vigtigste prognosefaktorer er
• 1) blastprocenten i knoglemarven
• 2) kromosomforandringer (ugunstige kromosomforandringer)
• 3) specifikke genetiske mutationer i MDS-relevante gener
• 4) antallet af cytopenier som beskrevet i International Prognosis Scoring System for Myelodysplastic Syndromes

Baggrundsoplysninger

Definition^{1,2,3,4,5,6,7,8,9}

• Myelodysplastisk syndrom (MDS) er en heterogen sygdomsgruppe karakteriseret ved anæmi, cytopenier samt kvantitative og kvalitative abnormiteter i knoglemarven med affektion af en eller flere cellelinjer
• Inddelingen af MDS er baseret på internationale konsensuskriterier, som danner basis for WHO-klassifikationen
• I prognosemodeller er risikostratifikation bl.a. baseret på kromosomundersøgelse samt mutationsanalyser
• Eneste kurative behandling er knoglemarvstransplantation 

Forekomst

• Incidensen er 3-5 pr. 100.000 pr. år
• I aldersgruppen over 70 år ca. 15 pr. 100.000 pr. år
• Median alder ved sygdomsdebut er 69 år
• Primært myelodysplastisk syndrom er sjælden hos personer under 50 år
• Hos personer med debut under 50 år vil man overveje udredning for en familiær disposition til myelodysplasi eller knoglemarvssvigt

Ætiologi og patogenese

Patogenese

• Ved myelodysplastisk syndrom medfører en erhvervet defekt i den fælles multipotente stamcelle en modningsforstyrrelse med dysplasi i en eller flere cellerækker som resultat
• Et autoimmunt T-cellerespons i knoglemarven med en overproduktion af cytokiner, især TNF-alfa, antages at bidrage til den intramedullære apoptose og som resultat heraf en perifer cytopeni

Primært myelodysplastisk syndrom

• Alle mennesker udvikler med alderen klonale mutationer i knoglemarvens hæmopoietiske stamceller (ICUS og CCUS - Clonal Cytopenia of Unknown Significans)
• Med øget antal ophobede mutationer sker der udvikling af maligne kloner, der udvikler sig til dysplastiske celler
• Tilstanden kan ses tidligere i livet efter radioaktiv bestråling og eksposition for organiske kemikalier
• Overlevere efter radioaktive katastrofer på atomkraftværker har vist sig at have 20-25 gange større risiko for at udvikle MDS

Terapi-relateret myelodysplastisk syndrom

• Skyldes langtidskomplikationer fra cytotoksisk kemoterapi
• Risikoen er størst 4-10 år efter behandling med alkylerende midler, som klorambucil, busulphan, melfalan og cyklofosfamid
• Risikotidspunktet falder mindre forudsigeligt hos MDS-patienter, der tidligere har modtaget kemoterapi af typen "Topopisomerase II-hæmmere"
• Høj dosis stråleterapi øger risikoen

Disponerende faktorer

• Cytostatika
• Lavdosis stråling og strålebehandling
• Muligvis enkelte organiske kemikalier
• Muligvis rygning. Dette betragtes som en medvirkende årsagsfaktor, når der i arbejds- og miljømedicinsk sammenhæng vurderes, om en person med tidligere arbejdseksponering for radioaktiv bestråling eller kemikalier i olie- og benzinindustrien har en arbejdsmiljø-induceret MDS-tilstand

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Link til patientinformation

• Myelodysplastisk syndrom

Patientorganisationer og links

• Patientforeningen for Lymfekræft, Leukæmi og MDS
• Kræftens Bekæmpelse
• Dansk Hæmatologisk Selskab
• Den Danske Studiegruppe for Kroniske Myeloide Sygdomme
• The Nordic MDS Group
• European LeukemiaNet

Link til vejledninger

• Guidelines for diagnose og behandling af myelodysplastisk syndrom - Dansk Hæmatologisk Selskab 
• Pakkeforløb for akut leukæmi og fremskredent myelodysplastisk syndrom - Sundhedsstyrelsen 
• Forløbsbeskrivelser og pakkeforløb

• DSAM vejledning Kræftopfølgning i almen praksis