Testosteronbehandling

Basisoplysninger

Baggrund

• I Danmark er hypogonadisme hos mænd den eneste dokumenterede indikation for testosteronbehandling, mens der i andre lande ordineres testosteron for at behandle seksuelle problemer
• Til patienter med for eksempel hypofyseinsufficiens er testosteronsubstitution uproblematisk, men effekt og sikkerhed af testosterontilskud til ældre mænd er fortsat ikke fuldstændig klarlagt
• Dette dokument omtaler den videnskabelige dokumentation for brug af testosteron ved andre problemstillinger end klinisk hypogonadisme

Definition¹

• Testosteronmangel defineres som et lavt serum-frit testosteronniveau samtidig med symptomer og tegn på testosteronmangel
• Isolerede lave s-testosteron værdier uden symptomer tolkes således ikke som testosteronmangel

Forekomst

• Er ukendt, ved brug af data fra receptdatabasen i Danmark skønnes, at over 5000 mænd blev behandlet med testosteron i 2022

Fysiologi

• Testosteronniveauet hos voksne mænd falder med i gennemsnit 1-2 % per år, men grundet denne beskedne reduktion har kun en lille gruppe af ældre mænd niveauer klart under den laveste grænse i normalområdet for raske, yngre mænd²
• Der ses ikke en generel udvikling af mangel hos mænd som udtryk for "andropause"¹
• Forklaringen er sandsynligvis normale fysiologiske aldersforandringer, som involverer alle niveauer af den hypothalamiske-hypofysære-testikulære akse
• Det er i dag klarlagt, at livsstilsfaktorer som for eksempel abdominal fedme har en større effekt på testosteronniveauer end alder³

Symptomer og fund

Symptomer på testosteron mangel har høj sensitivitet med lav specificitet.

• Seksuelle symptomer har den største association med testosteron mangel⁴ og findes typisk som:
  • Nedsat libido, manglende eller stærkt aftaget frekvens af spontan morgen erektion, erektil dysfunktion, problem med at opnå orgasme, svækket intensitet af orgasme, svagere seksuelle fornemmelser fra penis, infertilitet, små testikler
• Gynækomasti
• Tab af kropsbehåring, reduceret behov for barbering
• Let anæmi
• Nedsat knogletæthed (osteopeni/osteoporose)
• Hedestigning, svedeture
• Reduceret muskelmasse og styrke
• Adipositas
• Øget træthed
• Forstyrret kognition
• Reduceret energi, vitalitet eller friskhedsfølelse
• Depression

Årsager til hypogonadisme

• Primær: Skyldes en primær nedsat produktion af testosteron i Leydigcellerne i testiklerne, medførende øget LH (primært) og FSH
  • Mulige årsager er Klinefelters syndrom, androgen receptordefekter, 5-alfa reduktase mangel, kryptorchisme, varicocele, torsio testis, bestråling, kemoterapi, orkiektomi, orchit
• Sekundær: Skyldes lidelser i hypofyse og hypothalamus med nedsat produktion af  LH eller GnRh, og heraf nedsat testosteron
  • Mulige årsager Kallmanns syndrom, fertilt eunuksyndrom, hypofysære forstyrrelser, posttraumatisk (hypothalamus, hypofyse), samt brug af opiater for eksempel metadon
• Kombineret primær og sekundær
  • Hæmokromatose, talassæmi, seglcelleanæmi
  • Kemoterapi, strålebehandling, alkoholisme 
  • HIV, AIDS og andre kronisk sygdomme

Testosteronmålinger

• Hormonmålinger forbeholdes patienter med symptomer og fund tydende på testosteron mangel:
  • Nedsat seksualfunktion, infertilitet, langvarig brug af medicin som påvirker testosteron produktionen (ex: opioider, glukokortikoider) der ikke kan seponeres, konstatering af lavt BMD og HIV-associeret vægttab⁵
• Testosteron skal måles som fastende morgenprøve, da testosteron koncentration fysiologisk falder i løbet af dagen, og koncentration falder efter fødeindtag
• Testosteron måling er uden værdi, ved akut sygdom, restituering efter sygdom, eller ved kortvarigt brug af glukokortikoider eller opioder
• Som regel omfatter laboratoriemålinger totalt testosteron sammen med SHBG mhp. at vurdere et estimat af frit testosteron
• Ved overvægt falder koncentrationen af totalt testosteron, da koncentrationen af SHBG er lav som følge af overvægt. Vægttab vil her normalisere koncentrationen af både SHBG og testosteron
• Normalt niveau af totalt testosteron afhænger af alder, for mænd ca. 8-30 nmol/L
  • Total testosteron > 12 nmol/l og samtidig normalt LH udelukker testosteron mangel⁶
  • Måling af totalt testosteron varierer med målemetode, så man bør have kendskab til det lokale laboratoriums normalområder
  • Testosteron udviser kun små døgnsvingninger, men prøven bør tages fastende om formiddagen
  • Ca. 98 % af det cirkulerende testosteron er bundet til SHBG (ca. 68 %) eller albumin
    • Ændringer i SHBG (stofskiftelidelser, fedme) kan påvirke biotilgængeligheden af testosteron
• Hypogonadisme; der findes ikke konsistente retningslinjer for, hvilket niveau af totalt testosteron som definerer hypogonadisme. Niveauer under 8.0 nmol/L er foreslået⁷
• Niveauerne af luteiniserende hormon (LH) bruges til at adskille mellem primær og sekundær hypogonadisme

Yderligere tests¹

• I tvivlstilfælde kan man medinddrage vurdering af sædkvalitet og/eller måling af Inhibin B (normal Inhibin B tyder på normal spermatogenese), idet normale forhold taler imod testosteronmangel. Lav testosteronproduktion resulterer i lavt niveau af testosteron intra-testikulært og sekundær hæmning af spermatogenesen og reduktion af testis størrelse
• Human chorion gonadotropin (hCG)-stimulationstest kan foretages for at vurdere Leydig cellernes kapacitet
• Gonadotropin releasing hormone (GnRH)-test kan anvendes for at vurdere hypofysens kapacitet til at respondere på stimulation med det hypothalamiske hormon GnRH

Ved mistanke om doping

• Ved doping med testosteron og/eller anabole steroider vanskeliggøres udredning, særligt hvis patienten ikke oplyser om misbrug
• En rask muskuløs fænotype, trods lavt testosteron, bør give mistanke om misbrug, ligesom biokemien ved misbrug kan bestyrke mistanken
• Hvis patienten indrømmer misbrug, kan en handlingsplan for stop af misbruget aftales med patienten. Dog bør man understrege, at eventuel behandling uden forudgående grundig undersøgelse ikke kommer på tale

Valg af behandling

• Initiering af behandling af testosteronmangel er i Danmark en specialistopgave 
• Mål for behandling er normalisering af s-testosteron (typisk svt. nederste 1/2 - 2/3 del af det aldersrelaterede normalområde) og fravær/reduktion af symptomer
• Testosteron kan administreres transdermalt, intramuskulært eller i sjældne tilfælde oralt. Oral behandling vælges kun undtagelsesvis pga. varierende absorption og metabolisering
• Transdermalt og intramuskulært anses som ligeværdigt, men der startes ofte med transdermal behandling

Positive effekter af testosteron hos hypogonade  mænd

• Se også afsnittet mandlig hypogonadisme

Seksuel dysfunktion

• Mænd med lavt testosteronniveau klager ofte over nedsat sexlyst og erektil dysfunktion
• Testosterontilskud viser i  studier bedring i libido og seksualfunktion hos hypogonadale mænd⁸

Knogletæthed og muskelstyrke⁹

• Knoglemineraltætheden hos hypogonadale mænd falder, når testosteronniveauet reduceres
• Effekt af testosterontilskud på knogletæthed er ikke afklaret
  • Studier har vist, at testosterontilskud kan standse knogletabet og øge knogletætheden
  • Men resultater fra studier varierer, og der findes ikke studier, som har vist reduceret frakturrisiko med testosteronbehandling
  • Testosteron behandling anbefales ikke som monoterapi til hypogonadale mænd med høj fraktur risiko
• Ved behandling med testosteron af ældre hypogonadale mænd ses en lille øget gangdistance

Psykiske effekter og velfølelse

• Indikationerne for brug af testosteron i behandlingen af kognitive og psykologiske forstyrrelser er fortsat uklar, og studier af raske ældre mænd med testosteronmangel har givet varierende resultater

Sikkerhed og bivirkninger

• Der er ikke vist bivirkninger eller komplikationer ved substitutionsbehandling af hypogonadale mænd
• Ved testosteronbehandling af ældre mænd fandt man ingen alvorlige bivirkninger, dog ses en øget forekomst af polycytæmi ved behandling⁹
• Der må frarådes brug af testosteron til at forebygge mulige fremtidige sygdomme eller for at øge muskelstyrken eller bedre humøret hos ellers raske ældre mænd

Forholdsregler

• Testosteronbehandling kan næppe fremkalde cancer prostata, men testosteron kan stimulere cancer prostataceller til forøget vækst. Cancer prostata bør derfor udelukkes, før testosteronbehandling indledes¹
• I sjældne tilfælde er benigne og maligne levertumorer rapporteret ved substitutionsbehandling
• Ved alvorlig hjerte-, lever- eller nyresvigt eller iskæmisk hjertesygdom kan ødem med eller uden kongestiv hjerteinsufficiens forekomme. I sådanne tilfælde skal behandlingen seponeres umiddelbart. Bruges med forsigtighed ved nedsat nyre- eller leverfunktion
• Bruges med forsigtighed ved epilepsi og migræne, da disse lidelser kan forværres
• Øget insulinsensitivitet kan forekomme
• Eksisterende obstruktiv søvnapnø kan forstærkes
• Visse kliniske tegn (f.eks. irritabilitet, nervøsitet, vægtstigning, forlængede eller hyppige erektioner) kan indikere overdosering og kræver dosisjustering. Seponeres permanent ved vedvarende symptomer på usædvanlig stort androgenoptag

Potentielle bivirkninger

Prostatasygdom

• Prostatakræft og benign prostatahyperplasi er antaget at stimuleres af testosteron
• Da behandling af begge tilstande inkluderer androgensuppression, er mulig øget risiko for disse sygdomme en bekymring ved testosterontilskud
• Testosteronbehandling er forbundet med øget prostatavolumen, men ikke nødvendigvis over øvre normalområde
• Benign prostatahyperplasi
  • En lang række studier har ikke kunnet påvise tegn på udvikling af benign prostatahyperplasi under testosteronbehandling
• Prostatakræft
  • I korttidsstudier er der ikke påvist øget risiko for prostatakræft under testosteronbehandling målt med PSA som markør. Langtidsstudier er nødvendige, før man kan være sikker på, at denne konklusion holder

Kardiovaskulær sygdom

• Sammenlignet med kvinder i samme alder har mænd en øget risiko for hjerte- og karsygdom. Man har derfor overvejet, om mænds højere testosteronniveau kan bidrage til udviklingen af hjerte- og karsygdom
• De fleste studier, som er publicerede de seneste år, har imidlertid vist, at lave endogene testosteronniveauer hos mænd er associeret med risikofaktorer for hjerte- og karsygdom. Fx findes der stigende evidens for, at lave testosteronniveauer er associeret med de forskellige komponenter af metabolisk syndrom og metabolisk syndrom, der ses hos mænd
• Et randomiseret studie med 5000 inkludere hypogonadale mænd i alderen 45-80 år, med kendt kardiovaskulær sygdom eller kardiovaskulære risikofaktorer, viste ikke øget forekomst af kardiovaskulære events hos behandlede gruppe. Dog blev der observeret øget risiko for lungeemboli, atrieflimren og nyresvigt i den behandlede gruppe¹⁰

Polycytæmi

• Testosteron stimulerer frigivelsen af EPO fra nyrerne, hvilket er baggrunden for mandens normalt højere hæmoglobinværdier
• Polycytæmi kan blive et problem for ikke-anæmiske mænd, som er i risiko for vaskulær sygdom
• De fleste studier af kardiovaskulær risiko forbundet med testosteron, viser øgede hæmatokritværdier

Brug af testosteron hos kvinder

Fysiologi

• Testosteron er en forløber til østrogen hos kvinder, produceres i ovarierne og binyrerne
• Der ses et gradvist fald i testosteronniveauerne fra 20-årsalderen til menopausen
• Nogen klar nedre grænse for testosteron er ikke defineret, og anvendte målemetoder for testosteron er dog meget upålidelige ved så lave niveauer
• Testosteronbehandling til kvinder anvendes ikke i Danmark pga. manglende dokumentation for effekt og risiko for bivirkning 

Anabole steroider og testosteron forløbere

• Anabole steroider er testosteronforbindelser, som bruges af mandlige og kvindelige idrætsudøvere til præstationsfremning og af andre til at behandle depression og øge veltilpasfølelsen
• Deres brug har i betydelig grad påvirket international idræt de sidste 50 år
• I nyere tid har tilskud som dehydroepiandrosteron (DHEA), en testosteron-forløber, vundet popularitet. Dette stof kan hæve testosteronniveauet
• Mange idrætsudøvere mener, at DHEA vil fremme præstationerne, men nogle klare beviser herfor findes ikke
• Bivirkninger som gynækomasti, akne, reduceret HDL-kolesterol kan opstå ved farmakologiske doser
• Brug af farmakologiske doser testosteron-forløbere opfattes som en alvorlig sundhedsrisiko

Opfølgning ved testosteronbrug

• Da der fortsat er usikkerhed knyttet til brugen af testosteron, anbefales opfølgning
• Der foreslås rutinemæssig monitorering
• Mænd
  • Sygehistorie og objektiv undersøgelse, måling af testosteron, hæmatokrit og lipider og ved alder over 40 år måling af PSA

Doping

• Sportsudøveres anvendelse af testosteron medfører diskvalifikation

Patientinformation

Hvad findes af skriftlig patientinformation

• Testosteronbehandling