Akromegali

Diagnose

Diagnostiske kriterier¹

• Ved klinisk mistanke henvises patienten til endokrinolog
• Der undersøges primært serum IGF1, bekræftes mistanke med køns- og alders specifik IGF1 > 2 standard deviationer måles væksthormonsekretionen under peroral glukosebelastning
• Tumor fremstilles ved hjælp af MR-undersøgelse af hypofyseregionen

Sygehistorie

• Det kliniske billede udvikler sig som regel langsomt, således at patienten og de nærmeste omgivelser ikke lægger mærke til det
• Ofte er det bemærkninger fra bekendte, som ikke har set patienten gennem længere tid, som leder til mistanken

Hyppige symptomer ved akromegali²

• Akral vækst
  • Delvis reversibel bløddelsfortykkelse af hænder og fødder
    • Øget skostørrelse
    • Handsker og ringe bliver for små
    • Grovere ansigtstræk og dybere stemme - hattestørrelsen øget
• Ændret ansigts træk, diastema, makroglossi, prognatisme
  • Vækst af af næse, ører
  • Vækst af underkæbe
  • Øget vækst af tunge og læber
  • Øget mellemrum mellem fortænder
  • Stakit tænder
• Svedtendens og træthed
• Karpaltunnelsyndrom og andre perifere neuropatier
• Snorken og søvnapnø på grund af makroglossi
• Ændret kropssammensætning
• Menstruationsforstyrrelser, nedsat libido og impotens
• Hovedpine og eventuelt synsforstyrrelser
• Muskel- og ledgener i form af smerter i hoved, ryg og ekstremiteter
  • Bløddelshævelsen medfører, at fingrene bliver stive og mindre smidige

Kliniske fund³

Hyppige fund ved akromegali

• Akral vækst
  • Større og typisk brede hænder, fødder, kæberegion, næse, ører, læber, farynx, larynx
  • Større underkæbe medfører malokklusion og større afstand mellem tænderne - stakittænder
• Blødt, fugtig, svedigt håndtryk
• Karpaltunnelsyndrom og andre perifere neuropatier
• Makroglossi
• Ændret kropssammensætning
  • Muskelopbyggende effekt af væksthormon og nedsat fedtmasse
  • Vægtøgning er hyppig
• Synsfeltsudfald som følge af direkte tryk fra tumoren på synsbanerne (chiasma opticus)

Sekundære manifestationer til akromegali

• Udtalt artrosetendens, især i store led.
• Hypertension
• Kardiomyopati
  • Hypertension og kardiomegali er hyppig
• Forlænget tarm
• Colonpolypper
• Hudforandringer - hyperhidrose, fortykket hud, cystisk akne, områder med acanthosis nigricans
• Type 2 diabetes
• Hyperlipidæmi

Supplerende undersøgelse hos specialist eller undersøgelse på sygehus

• Udredningen udføres af specialist i endokrinologi
• Serum/plasma IGF-I måling benyttes som screeningsprøve ved mistanke om akromegali.
• Måling af vækst hormon har ingen plads ved initial udredning for akromegali
• Serum / plasma IGF-1.
  • Udskilles fra leveren, har en halveringstid på ca 15 timer, sekretionen stimuleres af væksthormon
  • IGF-1 afspejler den integrerede væksthormonsekretion i døgnet og er et mere pålideligt mål end væksthormon, som produceres pulsativt
• Væksthormon
  • Sekretionen er pulsativ og er specielt høj efter midnat
  • Halveringstiden er kort cirka 15 min.
  • På grund af de store svingninger har en enkeltbestemmelse af væksthormon ingen diagnostisk værdi ved mistanke om akromegali.
• Peroral glukosebelastning (OGTT-akromegali) anvendes til at bekræfte diagnosen
  • Udføres med bestemmelse af væksthormon
  • Der drikkes 75 g glukose opløst i 200 ml vand over 5 minutter, og herefter måles væksthormon til tiderne hvert 30. minut indtil 120 minutter efter indtagelsen.
    • Normale individer vil undertrykke væksthormon til under  0.4 ng/ml, hvor individer med akromegali ikke undertrykker væksthormon nær så meget.
  • Testen benyttes også for at afgøre, om patienten har aktivitet i sygdommen efter kirurgisk behandling
• Undersøgelser for at afdække anden hormonel hyper- og hypoproduktion, når akromegalidiagnosen er stillet
  • Total T4, T4-frit, T3, TSH, prolaktin, FSH, LH, østradiol (kvinder), androgenstatus (mænd), elektrolytter, HbA1c, plasma glukose, PTH, ioniseret calcium, ACTH og synacthentest

Andre undersøgelser

• MR-skanning
  • Bruges til radiologisk verificering og kortlægning af hypofysetumoren
  • Adenomet har ofte en betydelig størrelse og udbredelse på diagnosetidspunktet på grund af sygdommens langsomme udvikling
  • Mikroadenomer er definitorisk adenomer med en diameter under 1,0 cm. makroadenomer er adenomer som har en diameter over 1,0 cm, og de kan vokse ekstracellulært, typisk ud i sinus cavernosus.
  • Præoperative billeddiagnostik kan ofte indikere, om tumoren lader sig operere radikalt og har derfor stor prognostisk værdi
• Synsfeltundersøgelse
  • ved mistanke om affektion af chiasma opticum, bestilles øjenundersøgelse med autoperimetri - ca. 20 % har synsbanepåvirkning på diagnosetidspunktet

Differentialdiagnoser

• Familiære grove træk

Behandling

Behandlingsmål

• Biokemisk remission  dvs. normalisering af IGF1 og væksthormon.
  •  IGF-1 inden for køns og aldersspecifik reference område, samt spot GH<1,0 ng/ml eller nadir GH < 0,4 ng/ml ved OGTT.
• Tilbagegang af akromegale træk
• Reducerede symptomer
• Hindre progrediering af sekundære manifestationer 
• Forbedret prognose

Generelt om behandlingen

• Behandling og kontrol af akromegali er kompleks og kræver et tværfagligt team af specialister
• Transphenoidal adenomektomi er førstevalg
• Ved tilfælde med mikroadenom vil transphenoidal operation sikre sygdomskontrol hos 75-90 %
• I tilfælde af makroadenom opnås kun tilsvarende resultat hos 30-50 % med behov for efterfølgende medicinsk behandling
• Tumorudbredelsen på diagnosetidspunktet er ofte omfattende, så radikal operation er vanskelig
• Medikamentel behandling bør tilbydes alle patienter, som ikke opnår biokemisk remission efter kirurgi og er indiceret som primærbehandling, når kirurgi ikke er mulig

Håndtering i almen praksis

• Tilstande håndteres ikke i almen praksis

Behandling

Kirurgi

• Transphenoidal adenomektomi er førstevalg - evt. reoperation
• I tilfælde af mikroadenom er muligheden for sikring af sygdomskontrol 75-90 %
• Indgrebet kan udføres med begrænset risiko, komplikationerne er relativt få og mortaliteten er mindre end 1 %
• Betydelig symptombedring indtræder i løbet af et døgn efter en vellykket operation
• Effekten af indgrebet afhænger af tumorstørrelsen og kirurgens ekspertise.
• Ved siden af lokale komplikationer fra næse og bihuler er den hyppigste komplikation hypofyseinsufficiens

Medicinsk behandling

• Langtidsvirkende Somatostatinanaloger: Octreotid og lanreotid er førstevalg
  • Er indiceret i tilfælde af persisterende postoperativ sygdomsaktivitet eller som primær behandling
  • Benyttes i stigende grad som adjuvant behandling. Gives i vedligeholdelsesbehandling som depotpræparater intramuskulært hver 4.-8. uge
  • IGF-I måles (ca 1 uge før injektion) med intervaller på 1-3 måneder mhp. dosisjustering
  • Somatostatin hæmmer sekretionen af væksthormon og i et vist omfang også hypofysetumorens vækst
  • Ca. 70 % af patienterne responderer hurtigt og effekten er den samme hos ikke opererede som hos opererede med restaktivitet
  • Bivirkningerne er relativt beskedne (borborygmi og steatoré; øget forekomst af galdesten)
  • Skrumpning af adenomet er rapporteret hos 30 % af patienterne
• Kombination med Octreotid eller Lanreotid og væksthormonreceptor antagonist: Pegvisomant, er 2. valg, og benyttes hvis der ikke kan opnås sygdomskontrol.
  • Er et modificeret væksthormonmolekyle, som binder sig til og blokerer væksthormonreceptorer i alle målorganer. Dette medfører ophævelse af væksthormons biologiske virkninger, og der ses et fald i serumkoncentrationen af IGF-I
  • Medfører stigning i GH koncentrationen, hvorfor sygdom aktivitet udelukkende monitoreres med IGF-1 koncentrationer
  • Er effektiv som behandling af akromegali
  • Præparatet gives som en daglig subkutan injektion
• Ved fortsat manglende sygdomskontrol ved kombination med Octreotid eller lanreotid og pegvisomant, er langtids somatostatin analogen Pasireotid 3. valg
  • Øget affinitet for somastostatin receptor subtype 5
  • Giver sygdomskontrol hos ca 20% af de patienter der ikke har opnået sygdomskontrol med octreotid eller lanreotid
  • Øget risiko for udvikling af diabetes, herunder også ketoacidose
• Dopaminagonister
  • Et mindre antal adenomer besidder dopamin-2 receptorer
  • Cabergolin eller bromocriptin
  • Bindes til specifikke dopamin-2 receptorer på hypofysetumoren, hvorved væksthormonsekretionen hæmmes. Bør overvejes, hvis tumor også producerer prolaktin
  • Supplerende behandling med dopaminagonist har i enkelte tilfælde en additiv virkning. Der er kun begrænset virkning ved monoterapi
  • Vil kunne sænke væksthormonniveauet og sygdomsaktiviteten

Anden behandling

Strålebehandling

• Strålebehandling anvendes sjældent i Danmark. Foretages tidligst 1 år efter operation
• Effekten indtræder meget langsomt, bivirkningerne kan være generende, og næsten 50 % af patienterne udvikler hypofyseinsufficiens efterfølgende
• Strålebehandling kan være aktuel ved aggressivt voksende tumorer, som er resistente overfor såvel kirurgi som medicinsk behandling
• I Danmark benyttes stereotaktisk strålebehandling med en lineær accelerator, givet enten fraktioneret eller som engangsdosis

Forebyggende behandling

• Der findes ikke forebyggende behandling

Henvisning

• Ved mistanke om tilstanden
• Håndteringen af disse patienter kræver ofte et nært samarbejde mellem flere typer af specialister

Opfølgning

Plan

• Akromegali er en kronisk sygdom der kræver livslang kontrol
• Der er national enighed om, at den bedste måde at definere postterapeutisk normalisering af væksthormonproduktionen på er en suppression til under 0,4 ng/L efter glukosebelastning og normalisering af IGF-1-niveauet i serum

Hvad bør man kontrollere

• Klinisk vurdering
• IGF-1 og GH
• Biokemisk vurdering
• BT og EKG
• Kontrol MR (evt. CT) af hypofyseregionenved mistanke om tumor vækst
• Hypofysestatus

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Sygdommen er kronisk og kan medføre en betydelig sygelighed, men relativt begrænset dødelighedsøgning, specielt ved moderne behandling

Komplikationer

• Hypofyseinsufficiens
• Diabetes mellitus
• Hypertension
• Kardiomyopati og hjerteinsufficiens
• Karpaltunnelsyndrom
• Artrit i hofter, knæ og rygsøjlen
• Synsfeltudfald
• Cancer
• Nodøs toksisk struma
• Colon polypper

Prognose

• Ubehandlet eller persisterende akromegali medfører progredierende akromegale symptomer og tegn, samt øget dødelighed relateret til kardiovaskulære sygdomme og kræft, specielt i mave-tarm-kanalen
  • Risikoen for malignitetsudvikling hos akromegale er over tre gange højere end i normalbefolkningen
• Det er afgørende for prognosen at ledsagende hypertension, hjertesygdom og diabetes mellitus behandles optimalt
• Transphenoidal kirurgi er vellykket hos 90 % ved tumorer mindre end 2 cm i diameter og væksthormonniveauer lavere end 50 ng/ml
  • Postoperativt bevares ofte normal hypofysefunktion
• På diagnosetidspunktet er 7-20 % af hypofyseadenomerne mikroadenomer (<10 mm) med en kirurgisk helbredelsesrate på ca. 80 %
• Remissionsraten angives til 40-50 % ved makroadenom

Baggrundsoplysninger,

Definition

• Akromegali er en meget sjælden, langsomt indsættende, men klinisk vigtig sygdomsenhed. Den skyldes næsten uden undtagelse et væksthormonproducerende hypofyseadenom
• Debuterer tilstanden før lukning af epifyseskiverne, udvikles gigantisme, hvis tilstanden forbliver ubehandlet

Forekomst⁴,⁵

• Incidens
  • I Danmark 3,8 per million indbyggere per år
• Prævalens
  • Er ca.115 per million indbyggere
• Alder
  • Tilstanden er hyppigst i aldersgruppen 40-50 år
  • Gigantisme er meget sjældnere end akromegali

Ætiologi og patogenese

• Akromegali skyldes i mere end 90 % af tilfældene et hypofyseadenom
• Tumoren producerer væksthormon (GH) eller GH og prolaktin (PRL) eller GH + TSH eller GH + PRL + TSH
• I de fleste tilfælde (ca. 80 %) er der tale om et langsomtvoksende makroadenom (≥10 mm)
• Adenomet kan være lokalt invasivt, særligt til sinus cavernosus
• Færre end 1 % af adenomerne er maligne
• Sjældent skyldes akromegali dannelsen af GH eller GH-releasing hormone (GHRH) fra ektopiske tumorer, i så fald oftest et karcinoid eller småcellet lungekarcinom

Patogenese

• Overproduktion af væksthormon medfører et karakteristisk klinisk billede, afhængig af sygdomsdebut i forhold til biologisk alder
• Alder
  • Hvis overproduktion indtræder før lukning af epifyseskiverne, udvikles gigantisme
  • Sygdomsdebut efter afsluttet længdevækst medfører akromegali
  • Gigantisme er mere sjældent end akromegali
• Effekt af øget mængde væksthormon
  • Væksthormonet har anabol effekt, påvirker lipolysen og øger konverteringen af tyroksin (T4) til det metabolisk mere aktive triiodtyronin (T3)
  • Meget af den vækstfremmende effekt skyldes den øgede mængde væksthormon, som virker både direkte og indirekte på mange forskellige væv og organer. Den øger også frigivelsen af IGF-1 fra leveren og lokalt i væv
• Sygdommen medfører periostale aflejringer og dermed ikke-reversibel fortykkelse af rørknoglerne

Patologi

• Tilstanden medfører vækst af pandeben, underkæbe, hænder, fødder, tunge og læber
• Der kan forekomme øget svedsekretion, oftest om natten, og søvnforstyrrelser
• Der kan forekomme myopati med muskelsvaghed, paræstesier og der ses hyppigt karpaltunnelsyndrom
• På grund af væksthormonets insulinantagonistiske effekter forekommer glukoseintolerance og diabetes mellitus med øget hyppighed

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Link til patientinformation

• Information om akromegali

Link til vejledninger

• Dansk Endokrinologisk Selskab, National Behandlingsvejledning: Akromegali
• Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb

Illustrationer

Plancher eller tegninger

• Tegning af akromegali
• Snit gennem hjernestamme og hypofyse
• Tegning af hypofysen (udsnit)

Animationer

• Intensitetsmoduleret strålebehandling (IMRT)
• Strålekniv