Akromegali

Diagnose

Diagnostiske kriterier¹

• Ved klinisk mistanke henvises patienten til endokrinolog.

• Der undersøges primært plasma IGF-1, bekræftes mistanke med køns- og alders specifik IGF-1 > 2 standard deviationer måles væksthormonsekretionen under peroral glukosebelastning.

• Tumor fremstilles ved hjælp af MR-undersøgelse af hypofyseregionen.

Sygehistorie

• Det kliniske billede udvikler sig som regel langsomt, således at patienten og de nærmeste omgivelser ikke lægger mærke til det.

• Ofte er det bemærkninger fra bekendte, som ikke har set patienten gennem længere tid, som leder til mistanken.

Hyppige symptomer ved akromegali²

• Akral vækst

  • Delvis reversibel bløddelsfortykkelse af hænder og fødder

    • Øget skostørrelse

    • Handsker og ringe bliver for små

    • Grovere ansigtstræk og dybere stemme - hattestørrelsen øget.

• Ændrede ansigtstræk 

  • Vækst af næse, ører

  • Øget tykkelse af os frontalis, tiltagende markering af glabella

  • Vækst af underkæbe (prognatisme)

  • Øget vækst af tunge og læber (makroglossi)

  • Øget mellemrum mellem fortænder (diastema)

  • Stakit tænder.

• Svedtendens og træthed.

• Karpaltunnelsyndrom og andre perifere neuropatier.

• Snorken og søvnapnø på grund af makroglossi.

• Ændret kropssammensætning.

• Menstruationsforstyrrelser, nedsat libido og impotens.

• Hovedpine og eventuelt synsforstyrrelser.

• Muskel- og ledgener i form af smerter i hoved, ryg og ekstremiteter

  • Bløddelshævelsen medfører, at fingrene bliver stive og mindre smidige.

Kliniske fund³

Hyppige fund ved akromegali

• Akral vækst

  • Større og typisk brede hænder, fødder, kæberegion, næse, pande, ører, læber, farynx, larynx

  • Større underkæbe medfører malokklusion og større afstand mellem tænderne - stakit tænder.

• Blødt, fugtigt, svedigt håndtryk.

• Karpaltunnelsyndrom og andre perifere neuropatier.

• Makroglossi.

• Ændret kropssammensætning.

  • Muskelopbyggende effekt af væksthormon og nedsat fedtmasse

  • Vægtøgning er hyppig

• Synsfeltsudfald som følge af direkte tryk fra tumoren på synsbanerne (chiasma opticus).

Sekundære manifestationer til akromegali?

• Udtalt artrosetendens, især i store led.

• Hypertension

• Kardiomyopati

  • Hypertension og kardiomegali er hyppig.

• Forlænget tarm

• Colonpolypper

• Hudforandringer - hyperhidrose, fortykket hud, cystisk akne, områder med acanthosis nigricans.

• Type 2 diabetes

• Hyperlipidæmi

Supplerende undersøgelse hos specialist eller undersøgelse på sygehus

• Udredningen udføres af specialist i endokrinologi.

• Serum/plasma IGF-1 måling benyttes som screeningsprøve ved mistanke om akromegali.

• Måling af væksthormon har ingen plads ved initial udredning for akromegali.

• Serum / plasma IGF-1

  • Udskilles fra leveren, har en halveringstid på ca. 15 timer, sekretionen stimuleres af væksthormon

  • IGF-1 afspejler den integrerede væksthormonsekretion i døgnet og er et mere pålideligt mål end væksthormon, som produceres pulsativt.

• Væksthormon

  • Sekretionen er pulsativ og er specielt høj efter midnat

  • Halveringstiden er kort ca. 15 min

  • På grund af de store svingninger har en enkeltbestemmelse af væksthormon ingen diagnostisk værdi ved mistanke om akromegali.

• Peroral glukosebelastning (OGTT-akromegali) anvendes til at bekræfte diagnosen

  • Udføres med bestemmelse af væksthormon

  • Der drikkes 75 g glukose opløst i 200 ml vand over 5 minutter. Herefter måles væksthormon til tiderne hvert 30. minut indtil 120 minutter efter indtagelsen

    • Normale individer vil undertrykke væksthormon til under 0.4 ng/ml, hvor individer med akromegali ikke undertrykker væksthormon nær så meget

  • Testen benyttes også for at afgøre, om patienten har aktivitet i sygdommen efter kirurgisk behandling.

• Undersøgelser for at afdække anden hormonel hyper- og hypoproduktion, når akromegalidiagnosen er stillet

  • Total T4, T4-frit, T3, TSH, prolaktin, FSH, LH, østradiol (kvinder), androgenstatus (mænd), elektrolytter, HbA1c, plasma glukose, PTH, ioniseret calcium, ACTH og synacthen test.

Andre undersøgelser?

• MR-skanning

  • Bruges til radiologisk verificering og kortlægning af hypofysetumoren

  • Adenomet har ofte en betydelig størrelse og udbredelse på diagnosetidspunktet på grund af sygdommens langsomme udvikling

  • Mikroadenomer er definitorisk adenomer med en diameter under 1,0 cm. Makroadenomer er adenomer, som har en diameter over 1,0 cm, og de kan vokse ekstracellulært, typisk ud i sinus cavernosus

  • Præoperativ billeddiagnostik kan ofte indikere, om tumoren lader sig operere radikalt og har derfor stor prognostisk værdi.

• Synsfeltsundersøgelse

  • ved mistanke om affektion af chiasma opticum bestilles øjenundersøgelse med autoperimetri - ca. 20 % har synsbanepåvirkning på diagnosetidspunktet.

Differentialdiagnoser

• Familiære grove træk

Behandling

Behandlingsmål

• Biokemisk remission, dvs. normalisering af IGF-1 og væksthormon

  •  IGF-1 inden for køns- og aldersspecifik reference område samt spot GH<1,0 ng/ml eller nadir GH < 0,4 ng/ml ved OGTT.

• Tilbagegang af akromegale træk.

• Reducerede symptomer.

• Hindre progrediering af sekundære manifestationer.

• Forbedret prognose.

Generelt om behandlingen

• Behandling og kontrol af akromegali er kompleks og kræver et tværfagligt team af specialister.

• Transsphenoidal adenomektomi er førstevalg.

• Ved tilfælde med mikroadenom vil transsphenoidal operation sikre sygdomskontrol hos 75-90 %.

• I tilfælde af makroadenom opnås kun tilsvarende resultat hos 30-50 % med behov for efterfølgende medicinsk behandling.

• Tumorudbredelsen på diagnosetidspunktet er ofte omfattende, så radikal operation er vanskelig.

• Medikamentel behandling bør tilbydes alle patienter, som ikke opnår biokemisk remission efter kirurgi og er indiceret som primærbehandling, når kirurgi ikke er mulig.

Håndtering i almen praksis

• Tilstande håndteres ikke i almen praksis.

Behandling

Kirurgi

• Transsphenoidal adenomektomi er førstevalg - evt. reoperation.

• I tilfælde af mikroadenom er muligheden for sikring af sygdomskontrol 75-90 %.

• Indgrebet kan udføres med begrænset risiko, komplikationerne er relativt få, og mortaliteten er mindre end 1 %.

• Betydelig symptombedring indtræder i løbet af et døgn efter en vellykket operation.

• Effekten af indgrebet afhænger af tumorstørrelsen og kirurgens ekspertise.

• Ved siden af lokale komplikationer fra næse og bihuler er den hyppigste komplikation hypofyseinsufficiens.

Medicinsk behandling

• Langtidsvirkende Somatostatinanaloger: Octreotid og Lanreotid er førstevalg

  • Er indiceret i tilfælde af persisterende postoperativ sygdomsaktivitet eller som primær behandling

  • Benyttes i stigende grad som adjuvant behandling. Gives i vedligeholdelsesbehandling som depotpræparater intramuskulært hver 4.-8. uge

  • IGF-1 måles (ca. 1 uge før injektion) med intervaller på 1-3 måneder mhp. dosisjustering

  • Somatostatin hæmmer sekretionen af væksthormon og i et vist omfang også hypofysetumorens vækst

  • Ca. 70 % af patienterne responderer hurtigt, og effekten er den samme hos ikke opererede som hos opererede med restaktivitet

  • Bivirkningerne er relativt beskedne (borborygmi og steatoré; øget forekomst af galdesten)

  • Skrumpning af adenomet er rapporteret hos 30 % af patienterne.

• Kombination med Octreotid eller Lanreotid og væksthormonreceptor antagonist: Pegvisomant, er 2. valg og benyttes hvis der ikke kan opnås sygdomskontrol

  • Er et modificeret væksthormonmolekyle, som binder sig til og blokerer væksthormonreceptorer i alle målorganer. Dette medfører ophævelse af væksthormons biologiske virkninger, og der ses et fald i serumkoncentrationen af IGF-1

  • Medfører stigning i GH koncentrationen, hvorfor sygdoms aktivitet udelukkende monitoreres med IGF-1 koncentrationer

  • Er effektiv som behandling af akromegali

  • Præparatet gives som en daglig subkutan injektion.

• Ved fortsat manglende sygdomskontrol ved kombination med Octreotid eller Lanreotid og Pegvisomant er langtids somatostatin analogen Pasireotid 3. valg

  • Øget affinitet for somastostatin receptor subtype 5

  • Giver sygdomskontrol hos ca. 20% af de patienter der ikke har opnået sygdomskontrol med Octreotid eller Lanreotid

  • Øget risiko for udvikling af diabetes, herunder også ketoacidose.

• Dopaminagonister

  • Et mindre antal adenomer besidder dopamin-2 receptorer

  • Cabergolin eller bromocriptin

  • Bindes til specifikke dopamin-2 receptorer på hypofysetumoren, hvorved væksthormonsekretionen hæmmes. Bør overvejes, hvis tumor også producerer prolaktin

  • Supplerende behandling med dopaminagonist har i enkelte tilfælde en additiv virkning. Der er kun begrænset virkning ved monoterapi

  • Vil kunne sænke væksthormonniveauet og sygdomsaktiviteten.

Anden behandling

Strålebehandling

• Strålebehandling anvendes sjældent i Danmark. Foretages tidligst 1 år efter operation.

• Effekten indtræder meget langsomt, bivirkningerne kan være generende, og næsten 50 % af patienterne udvikler hypofyseinsufficiens efterfølgende.

• Strålebehandling kan være aktuel ved aggressivt voksende tumorer, som er resistente overfor såvel kirurgi som medicinsk behandling.

• I Danmark benyttes stereotaktisk strålebehandling med en lineær accelerator, givet enten fraktioneret eller som engangsdosis.

Forebyggende behandling

• Der findes ikke forebyggende behandling.

Henvisning

• Ved mistanke om tilstanden.

• Håndteringen af disse patienter kræver ofte et nært samarbejde mellem flere typer af specialister.

Opfølgning

Plan

• Akromegali er en kronisk sygdom, der kræver livslang kontrol.

• Der er national enighed om, at postterapeutisk normalisering af væksthormonproduktionen bedst defineres ved suppression til under 0,4 ng/L efter glukosebelastning. Samtidig skal IGF-1-niveauet i serum være normaliseret.

Hvad bør man kontrollere?

• Klinisk vurdering, herunder også vurdering af risiko for søvnapnø og vertebrale frakturer.

• Hypofysestatus

• IGF-1 og GH

• HbA1c

• BT og EKG

• Kontrol MR (evt. CT) af hypofyseregionen ved mistanke om tumor vækst.

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Sygdommen er kronisk og kan medføre en betydelig sygelighed, men relativt begrænset dødelighedsøgning, specielt ved moderne behandling.

Hvilke komplikationer kan der være?

• Hypofyseinsufficiens

• Diabetes mellitus

• Hypertension

• Kardiomyopati og hjerteinsufficiens

• Karpaltunnelsyndrom

• Artritis i hofter, knæ og rygsøjlen

• Vertebrale frakturer

• Synsfeltsudfald

• Cancer

• Nodøs toksisk struma

• Colon polypper

Prognose

• Ubehandlet eller persisterende akromegali medfører progredierende akromegale symptomer og tegn samt øget dødelighed relateret til kardiovaskulære sygdomme og kræft, specielt i mave-tarm-kanalen

  • Den overordnede cancerrisiko er ikke øget ved akromegali, men risikoen for kolorektal cancer og thyreoideacancer er øget^4.

• Ved biokemisk kontrol er dødeligheden svarende til baggrunds befolkningen^1.

• Det er afgørende for prognosen at ledsagende hypertension, hjertesygdom og diabetes mellitus behandles optimalt.

• Transsphenoidal kirurgi er vellykket hos 90 % ved tumorer mindre end 2 cm i diameter og væksthormonniveauer lavere end 50 ng/ml

  • Postoperativt bevares ofte normal hypofysefunktion.

• På diagnosetidspunktet er 7-20 % af hypofyseadenomerne mikroadenomer (<10 mm) med en kirurgisk helbredelsesrate på ca. 80 %.

• Remissionsraten angives til 40-50 % ved makroadenom.

Baggrundsoplysninger.

Definition

• Akromegali er en meget sjælden, langsomt indsættende, men klinisk vigtig sygdomsenhed. Den skyldes næsten uden undtagelse et væksthormonproducerende hypofyseadenom.

• Debuterer tilstanden før lukning af epifyseskiverne, udvikles gigantisme, hvis tilstanden forbliver ubehandlet.

Forekomst⁵

• Incidens

  • I Danmark 4.6 per million indbyggere per år.

• Prævalens

  • Er ca.122 per million indbyggere.

• Alder

  • Tilstanden er hyppigst i aldersgruppen 40-50 år

  • Gigantisme er meget sjældnere end akromegali.

Ætiologi og patogenese

• Akromegali skyldes i mere end 90 % af tilfældene et hypofyseadenom.

• Tumoren producerer væksthormon (GH) eller GH + prolaktin (PRL) eller GH + TSH eller GH + PRL + TSH.

• I de fleste tilfælde (ca. 80 %) er der tale om et langsomt voksende makroadenom (≥10 mm).

• Adenomet kan være lokalt invasivt, særligt til sinus cavernosus.

• Færre end 1 % af adenomerne er maligne.

• Sjældent skyldes akromegali dannelsen af GH eller GH-releasing hormone (GHRH) fra ektopiske tumorer, i så fald oftest et karcinoid eller småcellet lungekarcinom.

Patogenese

• Overproduktion af væksthormon medfører et karakteristisk klinisk billede, afhængig af sygdomsdebut i forhold til biologisk alder.

• Alder

  • Hvis overproduktion indtræder før lukning af epifyseskiverne, udvikles gigantisme

  • Sygdomsdebut efter afsluttet længdevækst medfører akromegali

  • Gigantisme er mere sjældent end akromegali.

• Effekt af øget mængde væksthormon

  • Væksthormonet har anabol effekt, påvirker lipolysen og øger konverteringen af tyroksin (T4) til det metabolisk mere aktive triiodtyronin (T3)

  • Meget af den vækstfremmende effekt skyldes den øgede mængde væksthormon, som virker både direkte og indirekte på mange forskellige væv og organer. Den øger også frigivelsen af IGF-1 fra leveren og lokalt i væv.

• Sygdommen medfører periostale aflejringer og dermed ikke-reversibel fortykkelse af rørknoglerne.

Patologi

• Tilstanden medfører vækst af pandeben, underkæbe, hænder, fødder, tunge og læber.

• Der kan forekomme øget svedsekretion, oftest om natten, og søvnforstyrrelser.

• Der kan forekomme myopati med muskelsvaghed, paræstesier og der ses hyppigt karpaltunnelsyndrom.

• På grund af væksthormonets insulinantagonistiske effekter forekommer glukoseintolerance og diabetes mellitus med øget hyppighed.

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Link til patientinformation

• Information om akromegali

Link til vejledninger

• Dansk Endokrinologisk Selskab, National Behandlingsvejledning: Akromegali

• Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb

Illustrationer

Plancher eller tegninger

• Tegning af akromegali

• Snit gennem hjernestamme og hypofyse

• Tegning af hypofysen (udsnit)

Animationer

• Intensitetsmoduleret strålebehandling (IMRT)

• Strålekniv