Hepatitis B

Diagnose

• Akut hepatitis B: En relevant sygehistorie (eksposition) og positiv HBsAg. Ved tvivl kan suppleres med anti-HBc Ig, som dog også findes positiv i ca. 15 % af exacerbationer i kronisk hepatitis B
• Kronisk hepatitis B: Positiv HBsAg i mere end 6 måneder. Alle patienter, der kommer fra endemiske områder, eller som findes HBsAg positive som tilfældigt fund eller ved screening, kan formodes at have kronisk hepatitis B

Sygehistorie

Akut infektion

• Er subklinisk hos 70 % af voksne og 90 % af børn under 5 år
• Inkubationsperioden er 1-5 måneder
• Gerne et mindre intenst og mere langtrukkent sygdomsbillede end ved hepatitis A
• Prodromal-symptomer før evt. ikterus:
  • Slaphed, træthed, feber, madlede, vægttab, vedvarende ubehag i højre hypokondrium, ledsmerter og diarré
• Ikterisk fase
  • Mørk urin, kitfarvet afføring, ikterus kan optræde sent i forløbet, når den kliniske tilstand bedrer sig
• Ekstrahepatiske manifestationer
  • Muskel- og ledsmerter samt urticaria
• Symptomer på akut sygdom forsvinder i løbet af 1-3 måneder, men nogle kan opleve langvarig slaphed
• Fulminant leversvigt, som følge af massiv hepatocellulær nekrose, optræder hos ca. 0,5 %

Kronisk infektion¹

• Defineres som HBsAg positiv i mere end seks måneder
• Fase 1
  • "Immuntolerance-fasen" er karakteriseret ved høje værdier af HBV-DNA, positiv HBeAg og normale transaminaser
  • Hos akut inficerede repræsenterer dette inkubationsperioden
  • Hos personer smittet ved fødslen kan denne fase vare fra få år til årtier
• Fase 2
  • "Immunrespons-fasen" er den inflammatoriske periode med destruktion af HBV-inficerede celler og forhøjede transaminaser
  • Denne fase indebærer den største risiko for progression til cirrose 
• Fase 3
  • "Inaktiv bærer-fase" menes at markere afslutningen på aktiv virusreplikation
  • HBeAg bliver negativ, anti-HBe bliver positiv (serokonversion), og transaminaseværdierne normaliseres
  • Et lavt niveau af HBV-DNA kan fortsat være til stede
  • De fleste voksne med akut HBV kommer hurtigt over i dette stadie. Blandt børn er konversionsraten 5-15 % per år
  • 10-30 % af bærerne vil få reaktivering med opblussen, som ligner akut HBV infektion
• Fase 4
  • "HBeAg negativ kronisk aktiv HBV" eller "reaktiveringsfasen" er karakteriseret ved periodevis reaktivering eller vedvarende aktiv kronisk HBV med svingende ALAT, serum HBV-DNA (≥10⁴ IU/ml), lejlighedsvis reversering af anti-HBe til HBeAg og leverbiopsi med progression af fibrose til cirrose samt risiko for udvikling af komplikationer, som dekompenseret cirrose eller hepatocellulært carcinom
  • For med sikkerhed at kunne skelne den inaktive HBV bærertilstand fra reaktiveringsfasen er en nøje monitorering af patienterne nødvendig. Kontrol af ALAT og HBV-DNA hver 3. måned i et år og derefter hver 3.–6. måned, afhængig af sygdomsaktivitet
• Fase 5
  • HBsAg negativ fase ("okkult hepatitis B") er karakteriseret ved, at HBsAg forsvinder
  • HBV-DNA er ikke påviseligt, og reaktivering er usædvanlig, men i forbindelse med immunosuppression kan HBV reaktiveres  
  • Progression fra stadium 4 til 5 forekommer hos 0,5-2 % af HBV-inficerede personer per år, højest i vestlige lande og lavest i Asien

Kliniske fund

• Øm hepatomegali (70 %) eller splenomegali (20 %)
• Lymfadenopati og urtikaria (10 %) kan forekomme
• Ikterus (20 %)

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Forløbskurve for hepatitis B
• HBV er ikke i sig selv cytopatisk. Leverskaden skyldes værtens eget immunrespons mod inficerede hepatocytter¹

Biokemiske prøver

• Hb, CRP, leukocytter, bilirubin, basisk fosfatase, ALAT, koagulationsfaktor II, VII og X/INR og albumin
• Transaminaser
  • Værdierne stiger 1-2 uger før ikterus og kan blive meget høje
• Bilirubin
  • Er sjældent særligt høj (< 40 μmol/L)
• Mild anæmi og relativ lymfocytose ses hyppigt
• Sværere tilfælde giver høj INR og lav albumin

Serologi

• HBsAg
  • Indikerer tilstedeværelse af virus og dermed smitterisiko
  • Findes ved både akut og kronisk hepatitis
• HBeAg
  • Undersøges ved påvist HBsAg
  • Tilstedeværelse tyder på høj virusreplikation og dermed smitterisiko
• HBs-antistof
  • Viser gennemgået infektion eller vaccination, og at personen er immun mod hepatitis B
  • Hos enkelte personer, som har gennemgået hepatitis B infektion, forsvinder anti-HBs efter en del år
• HBe-antistof
  • Indikerer hos kroniske bærere oftest en mildere form for kronisk hepatitis og en noget lavere smittefare - end hvis HBeAg er tilstede
• HBc-antistof
  • IgM-type indikerer akut infektion eller opblussen i kronisk hepatitis
  • IgG-type indikerer tidligere eller nuværende infektion. Holder sig oftest livet ud og bruges til at skelne gennemgået infektion fra vaccinationsrespons
  • Positiv HBsAg og anti-HBc (IgG) indikerer kronisk HBV infektion
  • Hvis man er vaccineret, vil anti-HBc være negativ og anti-HBs positiv
  • Kan bruges til at undersøge immunstatus før evt. vaccination
• HBV-DNA
  • Korrelerer med aktiv virusreplikation
  • Er nyttig i monitoreringen af behandlingen af HBV infektion
• Andre virus?
  • Er man usikker på diagnosen, kan det blive aktuelt også at teste for EBV (mononukleose) og CMV (cytomegalovirus)

Tolkninger af HBV-tests

Kortlægning af HBV genotype ved kronisk aktiv hepatitis

• I udredning af tilfælde med en kronisk aktiv hepatitis B, tilrådes HBV genotypning
• Endvidere er påvisning af resistens vigtig under behandling

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

• Alle patienter med kronisk hepatitis B skal følges på specialafdeling i infektionssygdomme eller medicinske mave-tarmsygdomme
• Ved cirrose udføres halvårlig ultralydsundersøgelse af leveren med henblik på hepatocellulært karcinom
• Årlig leverstivhedsmåling med elastiometri (Fibroscan) til vurdering af fibrosedannelsen i leveren
• Alle patienter med kronisk hepatitis B skal testes mindst én gang for hepatitis D - typisk ved første besøg på specialafdeling

Diagnostiske kriterier

• Evt. typisk sygehistorie, forhøjede transaminaser og positiv serologi
• Påvisning af HBsAg (overfladeantigenet til viruspartiklen) eller HBV-DNA bekræfter diagnosen. HBsAg kan påvises 1-10 uger efter smitte, altså før symptomstadiet
• Påvisning af antistof mod HBsAg (anti-HBs) indikerer, at sygdommen er overstået, og at patienten er immun mod reinfektion, men ikke mod reaktivering

• I sjældne tilfælde ses, at anti-HBs ikke bliver positiv, før HBsAg er blevet negativ. I dette vindue er påvisning af anti-HBc (IgM) tegn på akut hepatitis B infektion

Differentialdiagnoser

• Hepatitis A
• Hepatitis C
• Hepatitis E
• Hepatitis D
• CMV hepatitis
• EBV-hepatitis
• Toksisk/medikamentel hepatitis

Behandling

Behandlingsmål

• Hindre udvikling af cirrose
• Hindre udvikling af hepatocellulært karcinom
• Bedre livskvalitet
• Forebygge smitte

Generelt om behandlingen

• Medikamentel behandling
  • Der findes ingen specifik akut behandling. Men de seneste år er der kommet nye medikamenter til at behandle kronisk hepatitis B
  • Behandlingen af kronisk hepatitis B er vanskelig og medfører sjældent tab af HBsAg eller serokonversion til anti-HBs
  • Det primære mål ved kronisk hepatitis B er derfor at opnå vedvarende suppression af virusreplikationen, for derved at forhindre udvikling af cirrose og hepatocellulært karcinom
• Primærprofylaktiske tiltag
  • Personlig smittevejledning til smittebærere
  • Generel sundhedsoplysning om smitteveje og profylakse
  • Immunisering (vaccine) af udsatte grupper
• Sekundære profylaktiske tiltag
  • Ingen eller begrænset forbrug af alkohol, ellers ingen diætrestriktioner

Håndtering i almen praksis

• Disse patienter skal henvises til specialafdeling i infektionssygdomme eller medicinske mave-tarmsygdomme

Råd til patienten

Primærprofylaktiske tiltag

• Sikre at seksualpartnere bliver vaccineret
• Undgå ubeskyttet sex med ikke vaccinerede partnere
• Undgå fælles brug af skærende eller stikkende instrumenter (barbergrej, tandbørste etc.)
• Tildække åbne sår
• Rengøre spildt blod med desinfektionsmiddel eller klorin

Medicinsk behandling

• Indikationerne for behandling er de samme for HBeAg positiv og anti-HBe positiv kronisk hepatitis B og baseres på kombinationen af 3 kriterier:
  • HBV-DNA niveau
  • ALAT niveau
  • Histologisk vurdering (inflammatorisk grad og fibrose stadie) eller fibrosegrad vurderet ved leverstivhedsmåling (LSM) elastiometri (Fibroscan)
• Behandling skal overvejes, hvis en biopsi viser inflammationsgrad ≥A2 og/eller fibrosestadium ≥F2 (modificeret METAVIR score), og der er enten HBV DNA > 2000 IU/ml eller ALAT over øvre normal grænse

• Gravide med høj virusmængde (HBV-DNA > 200.000 IU/ml) bør sættes i behandling fra uge 28

• Behandling bør også overvejes, hvis patienten har en familieanamnese med hepatocellulært carcinom
• Alternativt til leverbiopsi bruges i dag LSM ved elastiometri (Fibroscan). Værdier <6 kPa anses for normale. Gentagne målinger >12 kPa tyder med stor sandsynlighed på svær fibrose/cirrose. Værdier mellem 6 og 12 kPa anbefales udredt med leverbiopsi

Behandlingsmål

• Umåleligt serum HBV-DNA (<10-20 IU/ml)
• Serokonversion HBeAg til anti-HBe
• Normalisering af ALAT
• Normalisering af leverhistologi eller LSM
• Serokonversion HBsAg til anti-HBs

Prædiktorer for respons

• Faktorer, der før behandling er prædiktive for HBeAg serokonversion, er lavt HBV-DNA (≤10⁷ IU/ml), høj ALAT (≥3 x øvre normalniveau) og høj aktivitetsscore på leverbiopsi (≥A2)
• HBV genotype A og B responderer bedre på interferonbehandling sammenlignet med genotype C og D. HBV genotyper har ingen indflydelse på respons ved nukleosidbehandling

Behandlingsstrategi

• Behandling kan være tidsbegrænset eller vedvarende. Kun med pegyleret interferon er der en endelig tidsbegrænsning, f.eks. 48 uger. Behandling med nukleosidanaloger kan gøres tidsbegrænset til f.eks. et års behandling efter HBeAg serokonversion, men der kan ikke sættes nogen tidsgrænse forud for behandlingen
• Patienter med cirrose og anti-HBe positive patienter, der sættes i nukleosidanalogbehandling, må forventes at skulle behandles livslangt, med mindre der opnås HBsAg serokonversion
• På grund af sin bivirkningsprofil anvendes pegyleret interferon kun sjældent

Behandlingskontrol

• Hos patienter i pegyleret interferonbehandling kontrolleres hæmatologi, nyrefunktion, ALAT (evt. ASAT), bilirubin, basisk fosfatase, faktor II, VII og X /INR, albumin, TSH og HBV-DNA niveau. Hæmatologi, levertal og nyrefunktion kontrolleres efter 1, 2 og 4 uger, herefter hver 4. uge til behandlingsophør. TSH kontrolleres hver 3. måned, ligesom HBV-DNA niveauet kontrolleres hver 3. måned
• Hos patienter i nukleosidanalogbehandling kontrolleres hæmatologi, nyrefunktion, ALAT (evt. ASAT), bilirubin, basisk fosfatase, faktor II, VII og X /INR, albumin og HBV-DNA niveau. Hæmatologi, levertal og nyrefunktion kontrolleres 1 måned efter start og herefter hver 3. måned. HBV-DNA niveauet kontrolleres hver 3. måned

Behandlingssvigt

• Med de nuværende behandlinger entecavir og tenofovir er behandlingssvigt meget sjælden

Præparatvalg

• Interferon
  • Pegyleret interferon alfa-2a: 180 µg/uge i 48 uger
    • Har den fordel at brugen er tidsbegrænset
    • Bør ikke bruges til patienter med cirrose
    • Genotype A og B responderer bedre på interferonbehandling sammenlignet med genotype C og D
    • Behandlingsvalg bør dog ikke udelukkende baseres på HBV genotype
    • Anvendes i dag kun sjældent
• Nukleos(t)idanaloger
  • Entecavir: 0.5 - 1 mg/dagligt
    • Særdeles potent med meget begrænset resistensudvikling hos tidligere ubehandlede patienter
    • De fleste opnår umåleligt HBV-DNA (<10-20 IU/ml) under behandling
    • Patienter med lamivudin-resistens behandles med 1 mg/dagligt, men alligevel ses resistensudvikling
    • Entecavir er derfor ikke førstevalgsbehandling til patienter med lamivudin-resistens
    • Få bivirkninger
  • Tenofovir: 245 mg/dagligt
    • Tenofovir er særdeles potent med ringe resistensudvikling på linie med entecavir
    • De fleste opnår umåleligt HBV-DNA (<10-20 IU/ml) under behandling
    • Lamivudin-resistente stammer er fuldt følsomme for tenofovir, hvorfor tenofovir i dag er førstevalgsbehandling ved lamivudinresistens
    • Nyrefunktionen skal monitoreres under behandling, men i øvrigt er der meget få bivirkninger

Forebyggende behandling

Præekspositionsprofylakse

Vaccine

Alle vaccinationer skal registreres i Det Danske Vaccinationsregister

• Vaccinationen består af 3 injektioner á 20 µg til tiden 0, 1 og 6 måneder (halv dosis til børn under 16 år)
  • Rutinemæssig antistofkontrol anbefales ikke. Den forebyggende effekt af vaccinationen er ikke alene betinget af antistof-responset, men også af den cellulære immunitet
  • Mere end 90 % har opnået beskyttelse 1 måned efter tredje dosis
  • En række personer bør dog testes for antistof-respons 1-2 måneder efter afsluttet vaccinationsserie:
     1. Børn af HBV inficerede kvinder skal (i modsætning til voksne) testes for både anti-HBs og HBsAg, og
     2. Personer med nedsat immunforsvar: Dialysepatienter, patienter med HIV, personer med intravenøst stofbrug eller Downs syndrom
  • For personer med vedvarende høj risiko for smitte kan man overveje serologisk test
  • Hvis anti-HBs >10 IU/ml 1-2 måneder efter sidste injektion holder beskyttelsen mere end 40 år og formentligt livslangt, og booster er ikke nødvendig
  • Bør ikke gives ved akut infektion med feber over 38° C
  • I ovennævnte tilfælde, hvor test af anti-HBs er indiceret, undersøges en blodprøve 1 måned efter fuld vaccination. Viser denne anti-HBs <10 IU/l, gives yderligere 1 dosis med efterfølgende kontrol af anti-HBs. Hvis der fortsat ikke opnås antistof respons gives yderligere 2 vaccinationer efter 1 og 6 måneder. Hvis anti-HBs titer på 10 IU/l ikke opnås, er nye vaccinationer ikke indicerede, og beskyttelsen regnes som usikker
  • Børn af hepatitis B smittet moder: 4 doser (ved fødslen og efter 1, 2 og 12 måneder) 
    • Desuden gives passiv immunisering ved fødslen ved risiko for smitte fra mor til barn
• Ved behov for hurtig beskyttelse:
  • 4 doser ved tiden 0, 1 uge og 3-4 uger samt 1 år (for at sikre langtidsimmunitet)
  • En persons immunstatus kan før evt. vaccinering undersøges ved at rekvirere anti-HBc (IgG). Men det er ikke rutine, og det er i øvrigt ufarligt at vaccinere personer, som allerede er immune
• Vaccinen er gratis til de fleste risikogrupper, mens arbejdsgiveren betaler for vaccine til sundhedspersonale
• På verdensbasis
  • WHO anslår, at 84 % af alle børn fik 3 hepatitis B vaccinationer i 2015, og at 95 % af alle lande har integreret hepatitis B vaccination i børnevaccinationsprogrammet
  • I Danmark er hepatitis B vaccination fortsat ikke en del af børnevaccinationsprogrammet

Målgrupper for vaccination

• A. Personer med langvarig omgang med kendte kroniske smittebærere
  • Nyfødte børn af kroniske smittebærere
  • Seksualpartnere til kroniske smittebærere
  • Medlemmer af samme husstand som kroniske smittebærere  
  • Børn i dagpleje eller daginstitution med kroniske smittebærere under 6 år
  • Beboere i samme bofællesskab som psykisk udviklingshæmmede kroniske smittebærere
• B. Andre særligt smitteudsatte personer
• C. Personer med visse sygdomme eller tilstande, som gør dem mere udsatte for hepatitis B eller dens konsekvenser
  • Patienter som skal i kronisk hæmodialysebehandling eller organtransplanteres 
  • Patienter som har kronisk leversygdom
  • Patienter med tilstande som giver øget blødningstendens, og som hyppigt kræver behandling med blod eller blodprodukter
  • Personer med Downs syndrom
• D. Personalegrupper 
  • Ansatte i og uden for sundhedsvæsenet, herunder studerende, som har en væsentlig risiko for smitteoverførsel og stiklæsioner, fx ved stik- eller skæreulykker med blodforurenede kanyler, knive m.v.
  • Ansatte i bo-enheder i institutioner for udviklingshæmmede, hvor der findes en eller flere beboere med kronisk hepatitis B 
  • Ansatte i daginstitutioner og dagpleje, som passer et barn under skolealderen med kendt kronisk hepatitis B   

Vaccine - udgifter (Sundhedsstyrelsen, gratis hepatitisvaccination)

• Udgifter dækkes for følgende grupper:
  • I. v. stofbrugere og deres pårørende
  • Personer der bor sammen med en person, som har hepatitis B
  • Seksualpartner til person med hepatitis B
  • Børn i daginstitution, hvor et barn har hepatitis B
  • Børn i boligområder med tilfælde af kendt HBV-infektion (vurderes konkret af STPS i det relevante område - Øst, Nord eller Syd)
  • Børn under 2 år født af moder med kronisk hepatitis B
  • Hepatitis C-smittede

Postekspositionsprofylakse

• Skadelidte, der er vaccineret mod hepatitis B, og efter vaccinationen har vist et adækvat antistof-respons (>10 IE) skal ikke testes eller vaccineres yderligere 
• Ikke vaccinerede eller personer, som har ufuldstændig vaccinationsstatus, testes for HBsAg og anti-HBs, hvorefter 1. vaccination gives. Hvis HBsAg eller anti-HBs taget dag 0 er positiv, skal skadelidte ikke yderligere vaccineres. HBsAg positive bør efterfølgende henvises til specialafdeling 
• Stikskade med HBsAg-positivt blod eller sprøjt af blod på slimhinder eller skadet hud. For praktiske formål skal uforsvarligt opbevarede kanylespidser antages at indeholde HBsAg-positivt blod
• Seksuel eksponering for en HBsAg positiv person håndteres som stiklæsion. Effekten af hepatitis B immunglobulin er ikke dokumenteret og anbefales ikke
• Perinatal eksponering af børn født af HBsAg-positive mødre
• Vaccination bør startes snarest efter uheldet og helst indenfor 48 timer. En dosis gives umiddelbart, de efterfølgende doser gives til tiden 1, 2 og 12 måneder
• Nyfødte børn af HBsAg positive mødre skal altid have en dosis på 1 ml (200 IE) af hepatitis B immunglobulin sammen med 1. vaccination

Vaccination ved rejser

• Rejsende, både børn og voksne, der skal opholde sig i længere tid i endemiske områder, og som vil få tæt fysisk kontakt med lokalbefolkningen - herunder børn af indvandrere, der skal på familiebesøg i hjemlandet
• Sundheds- og omsorgsmedarbejdere som skal arbejde i endemiske områder
• Militær- og hjælpepersonale, der udsendes til endemiske områder

Hepatitis B og erhverv

• Virus overføres i praksis kun ved direkte blodkontakt eller sex
• Der er generelt ingen restriktioner i forhold til erhvervsarbejde
• Der er ingen krav om, at medarbejdere skal informere arbejdsgivere om hepatitis B status - dette gælder også erhverv, som håndterer fødemidler eksempelvis slagteri-, fiskeindustri- og køkkenarbejde. Her gælder de generelle regler, uafhængig af smitte, nemlig at personer med åbne eller inficerede sår, hudinfektioner, hudskader eller diarré ikke skal håndtere fødemidler

Henvisning

• Alle patienter med kronisk HBV infektion skal vurderes på en afdeling med specialfunktion
• Ved akut hepatitis med ikterus bør patienten sædvanligvis indlægges

Opfølgning

Plan

• Kontroller HBsAg - hvis den er positiv efter 6 måneder, er det et tegn på kronisk bærertilstand
  • Kroniske bærere bør altid henvises til specialafdeling
• Kontroller anti-HBs, når prøven bliver positiv, er infektionen overstået
• Ca. 1 måned efter postekspositionsvaccination anbefales serologisk kontrol af anti-HBs titer
• Screening for hepatocellulært karcinom?
  • Værdien af screening er omdiskuteret
  • I Danmark anbefales kontrol af alfa-føtoprotein og ultralydsscanning af leveren halvårligt

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Alderen, når man smittes, er meget afgørende for sygdomsudviklingen
  • Børn, som smittes under fødslen eller i de første leveår, har betydelig risiko for at udvikle kronisk infektion, hvis ikke vaccination påbegyndes
  • Unge og voksne, som får sygdommen, har meget lille risiko for kronisk infektion, hvilket er mønsteret i den vestlige verden
• Forløb blandt dem som smittes efter barndommen
  • Oftest et mindre intenst og mere langtrukkent sygdomsbillede end ved hepatitis A
  • Så længe HBsAg kan påvises, er patienten smittefarlig
  • Fuld restitution i løbet af 4 måneder
• Virale faktorer
  • Niveau af hepatitis B virus replikation
  • Hepatitis B virus genotype
  • Mutationer i det virale genom
• Andre værtsfaktorer foruden alder
  • Immunstatus
  • Samtidige infektioner med andre hepatotrope virus
  • Alkoholindtag

Komplikationer

• Kronisk bærertilstand
  • Sker hos ca. 5 %
  • Bærerstatus stadfæstes gennem positiv HBsAg-test i mere end 6 måneder efter akut hepatitis
  • Bærere, som har HBeAg eller påviselig leveraffektion, regnes som mere infektiøse end inaktive bærere
• Kronisk hepatitis
  • HBsAg positiv i >6 måneder
  • Ca. 12 % af personer med kronisk HBV-infektion udvikler årligt cirrose
  • Den 5-årige kumulative incidens af leversvigt hos cirrose-patienter er ca. 20 %
• Hepatocullulært karcinom
  • Kronisk hepatitis B er associeret med overhyppighed af hepatocellulært karcinom, over 300.000 nye tilfælde på verdensplan per år skyldes kronisk hepatitis B
  • Positiv HBeAg er forbundet med betydelig øget risiko (RR = 60), og positiv HBsAg er forbundet med markant øget risiko (RR = 9,6)
  • Forhøjet serum HBV-DNA niveau (>20.000 IU/ml) er en stærk prædiktor for hepatocellulært karcinom - uafhængig af HBeAg, s-ALAT og levercirrose

Prognose

• Ca. 5 % bliver kroniske bærere (positiv HBsAg), nogle af disse får kronisk hepatitis
  • Af de kroniske bærere vil ca. 30 % på sigt udvikle cirrose med påfølgende risiko for leversvigt, portal hypertension og hepatocellulært karcinom
  • Risikoen for disse komplikationer er særligt udtalt ved aktiv virusreplikation (højt HBV-DNA og positiv HBeAg)
• Risikoen for at blive bærer er højere, hvis man smittes som barn
• De fleste dødsfald af hepatitis B skyldes udvikling af cirrose med leversvigt eller leverkræft 

Baggrundsoplysninger²,³,¹

Definition

• Se også hepatitis B hos børn
• Infektion i leveren forårsaget af hepatitis B virus (HBV), som er en infektion, der smitter gennem blod og kropsvæsker - herunder sæd
• Hepatitis B virus (HBV) infektion kan medføre
  • Akut hepatitis
  • Kronisk inaktiv bærertilstand
  • Kronisk hepatitis med efterfølgende leverskade
• Akut hepatitis B medfører
  • Subklinisk infektion hos 70 %
  • Symptomatisk akut hepatitis hos 30 %
  • Fulminant leversvigt hos 0,5 %
• Inkubationstiden er 1-5 måneder, gennemsnitligt 60-90 dage
• Sygdommen er individuelt anmeldelsespligtig til Statens Serum Institut via Sundhedsdatastyrelsens Elektroniske Indberetningssystem SEI2 - både akut og kronisk infektion

Forekomst

På verdensplan⁴,⁵ 

• En af de hyppigste infektionssygdomme i verden; det skønnes, at 30 % af verdens befolkning har serologiske tegn på nuværende eller tidligere HBV infektion¹ 
• Høj prævalens blandt indvandrere fra Asien, Afrika og Sydamerika
• Det skønnes, at der findes 257 millioner kronisk inficerede bærere af HBV - og mere end 600.000 dødsfald hvert år som følge af fulminant hepatitis, cirrose og leverkræft
• I højendemiske områder er der fundet 8-20 % bærere, 70-90 % med positive hepatitis B markører i blodet

I Danmark⁶,⁷

• Prævalens
  • I Danmark skønnes ca. 14.500 personer at have en kronisk HBV infektion
  • Hovedparten af disse er af udenlandsk herkomst og er smittede som børn i hjemlande, hvor HBV optræder endemisk
• Incidens
  • I 2021 blev der i Danmark anmeldt 6 tilfælde af akut hepatitis B og 118 tilfælde af kronisk hepatitis B⁸
  • Af de akutte HBV infektioner var alle smittet i Danmark (medianalder 52 år), og af de kroniske HBV infektioner var medianalderen for alle ca. 35 år. Hovedparten var personer af udenlandsk herkomst, som var smittede vertikalt fra mor til barn eller havde ukendt smittemåde
  • Antal årligt anmeldte tilfælde af kronisk HBV infektion afspejler i væsentlig grad asylansøgere, flygtninge og andre af udenlandsk herkomst, som kommer til Danmark fra høj- og mellemendemiske områder

Ætiologi og patogenese

• Hepatitis B virus (HBV) er et hepa-dna virus som overføres parenteralt
  • HBV klassificeres i 10 genotyper (A-J):
    • A er pandemisk, B og C findes i Sydøstasien, D i Sydeuropa og Mellemøsten, E i Afrika, F i Syd- og Mellemamerika, G er fundet i enkelte tilfælde i USA og Frankrig, mens H er fundet i Mellemamerika. Genotype I er påvist i enkelte tilfælde i Vietnam og Laos, Genotype J i Japan
    • HBV-genotype B og C synes oftere at give kronisk aktiv hepatitis end de øvrige genotyper
    • Nogle genotyper (A og B) har bedre respons på interferonbehandling end andre
• HBV-DNA og dele af HBVs kappe HBsAg cirkulerer i blodet, hvor det kan identificeres
• HBV er meget infektiøst, og det kan overleve udenfor kroppen i størknet blod i mere end en uge
• Kronisk hepatitis B kan forårsage cirrose og øger risikoen for udvikling af hepatocellulært karcinom med en faktor 400 i forhold til baggrundsbefolkningen

Smitte

• Mennesket er den eneste smittekilde
• Smittemåde  
  • Vertikal smitte fra mor til barn ved fødsel og i nyfødthedsperioden er den vigtigste årsag til kronisk infektion (se nedenfor)
  • Fortsat høj forekomst hos i.v. stofbrugere og hos mænd, der har sex med mænd, men en øget forekomst af heteroseksuel smitte er set i de seneste år
  • Anden form for smitte end seksuel eller smitte via i.v. stofbrug er sjælden blandt voksne
• Smittefare
  • Personer, som har akut hepatitis eller som er i inkubationsfasen, er smittefarlige, så længe HBsAg findes i blodet
  • Så længe der findes markører for en pågående viral infektion i blodet, HBsAg eller HBV-DNA, er patienten smittefarlig

Risiko for kronisk sygdom

• Risikoen for kronisk sygdom er meget afhængig af, i hvilken alder man pådrager sig infektionen
  • Nyfødte og børn < 1 år - 90 %
  • Børn 1-5 år - ca. 30 %
  • Børn > 5 år og voksne - ca. 5 - 10 %

Sundhedsfaglige og hepatitis B

• Stik fra hepatitis B inficerede kanyler giver 20-30 % risiko for infektion

Overførsel fra mor til barn

• Smitterisikoen, hvor moderen er HBsAg positiv og HBeAg positiv, er omkring 90 %, mens den ved HBeAg negativitet er 25-30 %

Sygdomsudvikling ved kronisk hepatitis B¹

• Kronisk hepatitis B består i princippet af fire hovedfaser, men den første fase mangler som regel hos dem, der får sygdommen efter barndommen (som i den vestlige verden)
• Fase 1
  • En lang "immuntolerance fase" hos børn og unge med næsten normal histologi, høje koncentrationer af HBV-DNA og HBeAg positivitet
• Fase 2
  • Den "immunreaktive fase" med serokonversion fra HBeAg til anti-HBeAg - ledsaget af aktiv inflammation og fibrose samt fluktuerende transaminaser
  • I denne fase starter udviklingen af leverskade
  • Personer smittet som voksne går ofte direkte over i denne fase
• Fase 3
  • HBeAg negativ kronisk HBV infektion ("inaktiv bærertilstand"). En sen fase med lave koncentrationer af HBV-DNA, normal ALAT og minimal inflammatorisk aktivitet
  • Denne fase er for de fleste patienter stationær og har en god prognose
• Fase 4
  • "HBeAg negativ kronisk aktiv HBV" eller "reaktiveringsfasen" er karakteriseret ved periodevis reaktivering eller vedvarende aktiv kronisk HBV med svingende ALAT, serum HBV-DNA (≥10⁴ IU/ml)

Mutationer og deres konsekvenser

• HBV formerer sig med op til 10 milliarder nye viruspartikler i døgnet
• Under virusreplikationen kan der opstå forandringer (mutationer) i basesekvensen
• For HBV findes flere mutationer; pre-core mutationer (HBeAg-negative) og core promotor mutationer, vaccine ”escape” mutationer (HBsAg-negative), og mutationer, som medfører behandlingsresistens
• Medikamentel behandling med de anvendte nukleosidanaloger medfører ekstremt sjældent resistensudvikling
• Erfaringen viser, at bærere med pre-core mutanter kan have kronisk aktiv hepatitis og fluktuerende virusproduktion over tid. Det er derfor vigtigt med en grundig opfølgning af disse patienter

Disponerende faktorer

• Overføres via blod og blodprodukter samt ved seksuel kontakt
  • Ca. 20 % af tilfældene opstår ved seksuel smitte
• Stor smitterisiko fra mor til barn ved fødslen
• Horisontal smitte fra barn til barn i højendemiske områder
• Risikogrupper:
  • I. v. stofbrugere og mænd, der har sex med mænd

Anmeldelsespligt

• Den læge, der konstaterer et tilfælde af denne sygdom hos en patient, som vedkommende har i behandling, skal førstkommende hverdag anmelde tilfældet telefonisk til Styrelsen for Patientsikkerhed, Tilsyn og Rådgivning Øst/Vest nærmest patientens opholdssted, såfremt der er tale om et barn i dagtilbud eller en ansat i dagtilbud med tæt kontakt til børn. Tilfældet skal endvidere anmeldes skriftligt i Sundhedsdatastyrelsens Elektroniske Indberetningssystem SEI2

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Link til patientinformation

• Hepatitis B
• Kronisk hepatitis B
• Skrumpelever og kronisk leversvigt
• Hepatitis B vaccine
• Hepatitis B, leverbetændelse, under svangerskabet

Link til vejledninger

• Vejledning om HIV (Human Immundefekt virus) og hepatitis B og C virus. Sundhedsstyrelsen 2013
• Behandlingsvejl. inkl. lægemiddelrek. for anvendelse af behandling af kronisk hepatitis B-vers. 2.7. Medicinrådet 2022

• EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection

• Statens Serum Institut - serologisk tolkning og DNA
• Anmeldelsespligtige smitsomme sygdomme | Fagperson | Sundhedsstyrelsen
• Bekendtgørelse om anmeldelse af smitsomme sygdomme (retsinformation.dk)

Illustrationer

Plancher eller tegninger

• Forløbskurve hepatitis B