Hepatitis B hos børn

Diagnose

Diagnostiske kriterier   

• Typisk sygehistorie, forhøjede transaminaser og en positiv HBsAg
• Påvisning af HBsAg (overfladeantigenet til viruspartiklen) eller HBV-DNA bekræfter diagnosen. HBsAg kan påvises 1-10 uger efter smitte, altså før symptomstadiet
• Påvisning af antistof mod HBsAg (anti-HBs) indikerer, at patienten er immun efter overstået infektion eller er vaccineret

• Hos nogle patienter bliver anti-HBs ikke positive, inden HBsAg er blevet negativt. I dette vindue er påvisning af anti-HBc IgM tegn på akut hepatitis B-infektion

Sygehistorie

• Mange tilfælde af akut HBV-infektion hos børn er asymptomatiske
• I prodromalstadiet kan symptomerne være kvalme, opkast, nedsat appetit og subfebrilia
• Efter en inkubationstid på 1-4 mdr. udvikles transaminasestigning evt. med ikterus
• Symptomerne ved akut hepatitis B-infektion hos børn ligner symptomerne hos voksne med hepatitis B

Kliniske fund

• Evt. ikterus
• Hos småbørn evt. hudforandringer specielt i ansigtet

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Tidligt i sygdommen er det normalt, at børn med kronisk hepatitis B-infektion er HBeAg-positive med transaminaseværdier i eller nær normalområdet
• En stigning i ALAT-værdien i forløbet af en kronisk hepatitis B-infektion hos børn er ofte associeret med spontan serokonversion til anti-HBe
• Et mindretal får kronisk leversygdom med forhøjede transaminaseværdier - og får påvist patologiske forhold ved leverhistologisk prøve

Diagnostiske markører ved hepatitis B-infektion

• HBsAg
  • Indikerer tilstedeværelse af virus og dermed smittefare
  • Findes ved både akut og kronisk hepatitis
• HBeAg
  • Undersøges ved påvist HBsAg
  • Tilstedeværelse tyder på høj virusreplikation og dermed smittefare
• HBs-antistof
  • Viser gennemgået infektion eller vaccination, og at personen er immun mod hepatitis B
  • Hos enkelte personer, som har gennemgået hepatitis B-infektion, forsvinder HBs-antistof efter en del år
• HBe-antistof
  • Indikerer hos kroniske bærere oftest en mildere form for kronisk hepatitis og en noget lavere smitterisiko - end hvis HBeAg er til stede
• HBc-antistof
  • IgM-type indikerer akut infektion eller opblussen i kronisk hepatitis
  • IgG-type indikerer tidligere eller nuværende infektion. Holder sig oftest livet ud og bruges som markør for gennemgået infektion        
  • Positiv HBsAg og anti-HBc IgG indikerer kronisk HBV-infektion
  • Hvis man er vaccineret, vil anti-HBc være negativ og anti-HBs positiv
  • Kan bruges til at undersøge immunstatus før evt. vaccination
• HBV-DNA
  • Korrelerer med aktiv virusreplikation
  • Er nyttig i monitoreringen af behandlingen af HBV-infektion
• Andre virus?
  • Er man usikker på diagnosen, kan det blive aktuelt også at teste for EBV (mononukleose) og CMV (cytomegalovirus)

Tolkninger af HBV-tests

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

• Ved mistanke om sværere inflammation eller fibrosedannelse kan leverbiopsi være indiceret

Differentialdiagnoser

• Hepatitis A
• Hepatitis C
• Hepatitis D
• EBV-hepatitis
• CMV-hepatitis
• Toksisk/medikamentel hepatitis

Behandling

Behandlingsmål

• Hæmme udviklingen af leverskade ved at undertrykke virus replikation eller at eliminere infektionen
• Umåleligt serum HBV-DNA (<10-20 IU/ml)
• Serokonvertering HBeAg/anti-HBe
• Normalisering af ALAT
• Normalisering af leverhistologi
• Serokonvertering HBsAg/anti-HBs

Generelt om behandlingen

• Børn med kronisk HBV har øget risiko for at udvikle cirrose og hepatocellulært carcinom senere i livet
  • Der er imidlertid ingen gode markører til at identificere dem, som senere vil udvikle cirrose og hepatocellulært karcinom
• For tiden er der to hovedgrupper af medikamenter: interferon og nukleos(t)idanaloger

Håndtering i almen praksis

• Behandling og overvågning af kronisk hepatitis B er en specialistopgave
• Alle børn med hepatitis B skal henvises til en pædiatrisk afdeling

Kriterier for opstart af behandling

• Tilstedeværelse af HBsAg
• HBV-DNA >2000 IU/ml
• Forhøjet ALAT
• Leverbiopsi viser inflammationsgrad ≥A2 og/eller fibrosestadium ≥F2 (modificeret METAVIR score)
• Leverstivhedsmåling (LSM) med Elastiografi (FibroScan), som er god til at udelukke betydende fibrose (LSM <6,0 kPa for hepatitis B patienter). Ved normale leverenzymer er en gentagen valid scanning >12 kPa udtryk for betydende fibrose
• Hos børn er LSM med fx FibroScan endnu ikke etableret og kan ikke erstatte leverbiopsi 

Internationale anbefalinger for behandling¹

• Leverbiopsi anbefales, før man overvejer behandling
• Behandlingsrespons på både interferon og nukleosidanaloger er bedre, hvis biopsi viser mindst inflammationsgrad A2 eller fibrosestadium F2
• Behandling af let inflammation eller fibrose kan være relevant, hvis der er en familieanamnese med hepatocellulært carcinom
• En tidsbegrænset behandling med interferon er førstevalg 

Organisering af behandling

• Antallet af børn, som kræver behandling, vil være lille
• Indikation for og valg af behandling samt opstart af behandling bør afgøres af børnelæge i samarbejde med infektionsmediciner eller gastroenterolog, som har erfaring med behandling af hepatitis B

Råd til patienten

• Følg den behandlende læges råd
• I langt de fleste tilfælde skal børn med hepatitis B blot kontrolleres regelmæssigt

Medicinsk behandling

• Mulighederne for behandling af børn med godkendte behandlinger er i dag begrænset til interferon og 2 nucleos(t)idanaloger (entecavir og tenofovir)
• Afprøvninger af entecavir og tenofovir til børn er igangværende, og resultater af fase 3 studier kan ventes i nær fremtid. Indtil videre er det en specialistopgave både at stille behandlingsindikationen og behandle børn
• De novo behandling af børn med lamivudin må i dag frarådes på grund af den hyppige resistensudvikling, der vil kunne besværliggøre al fremtidig behandling

Andre medicinske behandlinger

• Der er ikke andre relevante medicinske behandlinger

Anden behandling

• Der er ikke andre relevante behandlinger

Forebyggende behandling

Forebyggelse af smitte

• I børnevaccinationsprogrammet har der i perioder været en vaccine mod hepatitis B inkluderet i de vacciner, der gives i det første leveår (senest i 2016- april 2017). De børn, der har fået disse vacciner, er således beskyttet mod hepatitis B - formentlig livslangt   
• Hepatitis B-profylakse med hepatitis B vaccine, suppleret af specifikt hepatitis B immunglobulin, kan reducere forekomsten af kronisk HBV-bærertilstand i første leveår hos nyfødte med høj risiko. Profylaksen bør gives så hurtigt som muligt efter fødslen
• Vertikal transmission med hepatitis B virus er øget, såfremt den gravide kvinde har høj virusmængde (> 200.000IU/ml). Man bør derfor, hvis kvinden ikke allerede er i medikamentel behandling, overveje at starte en sådan omkring graviditetens uge 28

Tiltag efter fødslen hos børn som kan have været udsat for hepatitis B smitte fra mor

• Mors blod vaskes godt af barnet lige efter fødslen og specielt før injektioner af vitamin K, immunglobulin og vaccine
• 1 ml specifikt hepatitis B-immunglobulin gives så hurtigt som muligt efter fødslen og senest indenfor 48 timer
• Indenfor 12 timer startes vaccination mod hepatitis B 10 µg vaccine - gives intramuskulært. Vaccinen gentages 1, 2 og 12 måneder efter første dosis
• Såvel kvinder med ubehandlet kronisk hepatitis B, som kvinder i tenofovirbehandling kan amme deres børn
• Hvis mors smittestatus er ukendt, men hvor smitterisikoen anses for at være stor, bør ovenstående regime med B-immunglobulin og vaccination iværksættes
• Anti-HBs titer kontrolleres 1 – 2 måneder efter sidste vaccination er givet. Positiv anti-HBs er udtryk for vellykket vaccination
• Børn, som er perinatalt eksponeret for HBV, vurderes af børnelæge ved fødslen og i 18-månedersalderen
• Mulige kroniske bærere (HBsAg positive) bør følges med kontrol efter seks måneder

Forslag til tiltag efter stikskader

• Uforsvarligt bortkastede kanyler regnes i praksis for at komme fra HBsAg positive stofmisbrugere
• De fleste børn, som ved et uheld stikker sig på disse kanyler, vil ikke være vaccineret mod hepatitis B
• Tiltag
  • Fuld vaccinationsserie startes. Dosis gives til tiden 0, 1, 2 og 12 måneder efter eksponering
  • Den eksponerede testes for HBsAg og anti-HBs straks (nulprøve) og efter seks måneder
  • Hvis barnet er vaccineret med to eller flere doser hepatitis B vaccine, gives én dosis vaccine straks, hvorefter vaccination fuldføres efter oprindelig plan

Henvisning

• Ved mistanke om diagnosen
• Der er generel screening af gravide for hepatitis B-infektion ved første lægeundersøgelse i almen praksis
• Alle gravide med påvist kronisk hepatitis B-infektion skal henvises til udredning i specialafdeling

Opfølgning

Generelt

• Disse børn bør følges af børnelæge og undersøges med blodprøver 2 gange årligt
• Hos børn og unge voksne regner man med, at serokonversion fra HBeAg positiv til HBeAg negativ status sker spontant hos 2-5 % hvert år, og at HBsAg serokonversion fra positiv til negativ status sker spontant hos 0,5 % hvert år
• Husstandsmedlemmer og andre nære kontakter bør testes for hepatitis B og vaccineres
• Vaccinen er gratis for patienten, se Sundhedsstyrelsen, gratis hepatitisvaccination

Forslag til opfølgning

• Definition af kronisk HBV-infektion
  • Et barn som efter en akut HBV-infektion fortsat er HBsAg positiv ved kontrol seks måneder senere, eller
  • Et barn som af andre årsager får påvist HBsAg ved to anledninger med mindst seks måneders mellemrum
• Halvårlige kontroller
  • Som supplement til den kliniske undersøgelse bør der tages følgende blodprøver:
  • Serologi
    • HBsAg, HBeAg, anti-HBe, HBV-DNA titer
  • Klinisk kemi
    • ALAT (ASAT), bilirubin, INR, alkalisk fosfatase, albumin, Hb, trombocytter

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Tilstanden er ofte asymptomatisk
• Af vertikalt smittede børn bliver de fleste asymptomatiske bærere med normale transaminaseværdier
• Små børn har ofte en mere udtalt viræmi end ældre børn og voksne
• Det er derfor typisk, at børn med kronisk HBV-infektion er HBeAg positive initialt med transaminaseværdier i eller nær normalområdet
• En stigning i ALAT værdien i forløbet af en kronisk HBV-infektion hos børn er ofte associeret med spontan serokonversion HBeAg til anti-HBe
• Et mindretal får kronisk leversygdom med forhøjede transaminaseværdier og påvist patologiske forhold ved leverbiopsi

Komplikationer

• Kronisk smittebærer
• Kronisk HBV-infektion
• Kronisk leversygdom

Prognose

• Risikoen for at udvikle kronisk HBV-infektion er inverst relateret til alderen ved smittetidspunktet
• Ved perinatal smitte vil 90 % af børnene blive kroniske bærere
• Sker smitten i løbet af de fem første leveår, vil 25-50 % blive kroniske bærere, mod 6-10 % hos ældre børn og voksne

Baggrundsoplysninger^2,2,3

Definition       

• Infektion i leveren forårsaget af hepatitis B virus (HBV), som er en infektion, der smitter gennem blod og kropsvæsker - herunder sæd
• Hepatitis B virus (HBV)-infektion kan medføre
  • Akut hepatitis
  • Kronisk inaktiv bærertilstand
  • Kronisk hepatitis med efterfølgende leverskade (optræder hos 5-10 % af de inficerede)
• Akut hepatitis B medfører
  • Subklinisk infektion hos 70 %
  • Symptomatisk akut hepatitis hos 30 %
  • Fulminant leversvigt hos 0,5 %
• Inkubationstiden er 1-4 måneder, gennemsnitligt 60-90 dage

Anmeldelsespligt

• Den læge, der konstaterer et tilfælde af denne sygdom hos en patient, som vedkommende har i behandling, skal førstkommende hverdag anmelde tilfældet telefonisk til Styrelsen for Patientsikkerhed, Tilsyn og Rådgivning Øst/Vest nærmest patientens opholdssted, såfremt der er tale om et barn i dagtilbud eller en ansat i dagtilbud med tæt kontakt til børn. Tilfældet skal endvidere anmeldes skriftligt i Sundhedsdatastyrelsens Elektroniske Indberetningssystem SEI2

Forekomst

På verdensplan⁴

• En af de hyppigste infektionssygdomme i verden; det skønnes at 30 % af verdens befolkning har serologiske tegn på nuværende eller tidligere HBV-infektion³ 
• Høj prævalens blandt indvandrere fra Asien, Afrika og Sydamerika
• Det skønnes, at der findes 248 millioner kronisk inficerede bærere af virusset - og mere end 600.000 dødsfald hvert år som følge af fulminant hepatitis, cirrose og leverkræft
• I højendemiske områder er der fundet 8-20 % bærere, 70-90 % med positive hepatitis B-markører i blodet

I Danmark⁵ 

• Prævalens
  • I Danmark skønnes ca. 14.500 personer at have en kronisk HBV-infektion
  • Hovedparten af disse er af udenlandsk herkomst og er smittede som børn i hjemlande, hvor HBV optræder endemisk
• Incidens
  • I 2018 blev der i Danmark anmeldt 9 tilfælde af akut hepatitis B, og 155 tilfælde af kronisk hepatitis B
  • Antal årlige anmeldte tilfælde af diagnosticerede kroniske bærere af HBV afspejler i en væsentlig grad asylsøgere, flygtninge og andre med udenlandsk baggrund, som kommer til Danmark, fra høj- og mellemendemiske områder

Ætiologi og patogenese

• Hepatitis B-virus (HBV) er et hepa-dna-virus som overføres parenteralt
  • HBV klassificeres i 10 genotyper (A-J):
    • A er pandemisk, B og C findes i Sydøstasien, D i Sydeuropa og Mellemøsten, E i Afrika, F i Syd- og Mellemamerika, G er fundet i enkelte tilfælde i USA og Frankrig, mens H er fundet i Mellemamerika. Genotype I er påvist i enkelte tilfælde i Vietnam og Laos, og Genotype J i Japan
    • HBV-genotype B og C synes oftere at give kronisk aktiv hepatitis end de øvrige genotyper
    • Nogle genotyper (A og B) har bedre respons på interferonbehandling end andre
• HBV-DNA og dele af virus overflade HBsAg cirkulerer i blodet, hvor det kan måles 
• HBV er meget infektiøst, og det kan overleve udenfor kroppen i størknet blod i mere end en uge
• Kronisk hepatitis B kan forårsage cirrose - og øger risikoen for udvikling af hepatocellulært karcinom markant i forhold til baggrundsbefolkningen

Smitte   

• Mennesket er den eneste smittekilde
• Smittemåde 
  • Vertikal smitte fra mor til barn ved fødsel og i nyfødthedsperioden er den vigtigste årsag til kronisk infektion (se nedenfor)
  • Horisontal smitte mellem børn op til 5-årsalderen er hyppig i højendemiske områder
• Smittefare
  • Personer, som har akut hepatitis eller som er i inkubationsfasen, er smittefarlige så længe HBsAg findes i blodet
  • Så længe der findes markører for en pågående virus infektion i blodet, HBsAg eller HBV-DNA, er patienten smittefarlig

Risiko for kronisk sygdom

• Risikoen for kronisk sygdom er meget afhængig af, i hvilken alder man pådrager sig infektionen
  • Nyfødte og børn < 1 år - 90 %
  • Børn 1-5 år - ca. 30 %
  • Børn > 5 år og voksne - ca. 5 - 10 %

Sundhedsfaglige og hepatitis B

• Stik fra hepatitis B-inficerede kanyler giver 20-30 % risiko for infektion

Overførsel fra mor til barn

• Smitterisikoen, hvor moderen er HBsAg positiv og HBeAg positiv, er omkring 90 %, mens den ved HBeAg-negativitet er 25-30 %

Sygdomsudvikling ved kronisk hepatitis B³   

• Kronisk hepatitis B består i princippet af tre hovedfaser. Første fase ses især ved smitte i barndommen og kan vare i årtier
• Fase 1
  • En lang immuntolerance fase hos børn og unge med næsten normal histologi, høje koncentrationer af HBV-DNA og HBeAg positivitet
• Fase 2
  • En immunrespons fase med serokonversion fra HBeAg til antistoffer mod HBeAg - ledsaget af aktiv inflammation og fibrose - og fluktuerende transaminaser. I denne fase starter udviklingen af leverskade
• Fase 3
  • En sen fase med lave koncentrationer af HBV-DNA og remission af klinisk leversygdom, dvs. normale transaminaser

Disponerende faktorer

• Stor smitterisiko fra HBsAg positive mødre til børn ved fødslen
• Horisontal smitte fra barn til barn under 5-årsalderen i højendemiske områder

ICPC-2

ICD-10

Patientinformation

Link til patientinformation

• Hepatitis B (generelt)
• Hepatitis B vaccine

Link til vejledninger

Animation

• Leverbetændelse (hepatitis)