Fanconis anæmi

Indledning 

• Fanconis anæmi (FA) er en sjælden arvelig sygdom karakteriseret ved knoglemarvssvigt, medfødte misdannelser og en stærkt forøget risiko for kræft
• Mange patienter bliver diagnosticeret før tiårs-alderen, men en del først som voksne
• Forekomst af medfødte misdannelser, bl.a. små abnorme tommelfingre og spoleben (radius), hjertefejl, misdannelser i fordøjelseskanal, øget pigmentering af huden, et lille hoved og små øjne, gør det lettere at stille en tidlig diagnose
• Der er risiko for tiltagende svigt af knoglemarvens produktion af røde blodlegemer, hvide blodlegemer og blodplader. Der er også øget risiko for kræft i knoglemarven (akut myeloid leukæmi) og for udvikling af kræft i hoved, hals, hud, mave-tarm, lever, nyrer og kønsorganer
• Stamcelletransplantation (knoglemarvstransplantation) er den eneste behandling, som øger langtidsoverlevelsen for patienter med FA, men den øger samtidig deres risiko for udvikling af kræft
• FA følger autosomal recessiv arvegang (skjult arv), men X-bunden arvegang forekommer i enkelte familier

Basisoplysninger

Synonymer

• FA
• Fanconis pancytopeni

Forekomst

• 1 per 200.000 nyfødte i de fleste befolkninger¹. Nogle grupper, f.eks. østeuropæiske (Ashkenazi) jøder, har en højere forekomst
• I 2023 var der 25 patienter med FA i Danmark

Årsager

• Defekter i et af mindst 23 gener for FA proteiner, der har en række funktioner i celler, bl.a. reparation af DNA og afgiftning af giftige kemiske forbindelser (f.eks. reactive oxygen species, ROS)²
• Generne FANCA, FANCC og FANG er ansvarlige for henholdsvis 64 %, 14 % og 9 % af tilfælde med FA

Disponerende faktorer

• Tidligere tilfælde i samme søskendeflok
• Beslægtede forældre (konsangvinitet)

Sygdomstegn¹

Der er mange forskellige genetiske årsager til FA (genetisk heterogenitet), og symptomerne varierer i omfang og sværhedsgrad. Hovedgrupperne af sygdomstegn er medfødte misdannelser, knoglemarvssvigt og udvikling af kræft. Nogle patienter med ingen eller kun lette misdannelser kan nå voksenalderen før sygdommen giver sig til kende ved knoglemarvssvigt eller udvikling af kræft.

Medfødte misdannelser

• Af skelettet hos 70 %
  • Tomlerne kan mangle eller være små
  • Underarmens spoleben (radius) kan være underudviklet eller mangle
  • Kan også omfatte hofter, rygrad (skoliose) og ribben
• Lille højde hos 65 % 
• Pigmentforandringer af huden hos 65 %
  • Café-au-lait pletter (lysebrune pletter større end fregner), for meget eller for lidt pigment (hyper- eller hypopigmentering)
• Lille hoved (mikrocefali) med små øjne (mikroftalmi) hos 30 % 
• Nyre og urinveje hos 30 %
  • Manglende nyre, sammenvoksede nyrer, roterede eller misdannede nyrer
• Mavetarmkanal hos 15 % 
• Nedsat hørelse hos 15 %
• Mentalt retardering hos 10 %
• Hjertet hos 10 %
• Frugbarhed (fertilitet)
  • Nedsat hos kvinder
  • Manglende hos mænd 

Knoglemarvssvigt (aplastisk anæmi)

• Knoglemarven producerer røde blodlegemer, hvide blodlegemer og blodplader
  • Anæmi betyder, at der er for få røde blodceller
  • Pancytopeni betyder, at der er for få røde blodlegemer, hvide blodlegemer og blodplader
  • Pancytopeni øger risikoen for anæmi, infektioner og blødninger
  • Et lavt antal blodplader (trombocytopeni) er som regel første tegn på en aplastisk anæmi
  • Der kan gå flere år før trombocytopeni udvikler sig til pancytopeni/aplastisk anæmi 
• Tidspunkt
  • Ingen kan forudsige, hvornår aplastisk anæmi udvikler sig ved FA, men for de fleste sker det i 3-12-årsalder

Udvikling af kræft

• FA patienter har stærkt forøget risiko for at udvikle kræft, særlig efter 20-års alder
• Kræft i knoglemarven, akut myeloid leukæmi, AML, forekommer hos 30-40 % inden 40-års alderen
• Uden for knoglemarven udvikler patienterne hyppigt kræft i hoved, hals, hud, mavetarmkanal, nyrer og urinveje, lever. Kvinder er mere udsat for kræft i kønsorganerne end normalbefolkningen

Diagnose

• Kombinationen af medfødte misdannelser og knoglemarvssvigt peger på FA 
• Almindelige blodprøver vil som regel vise mangel på en eller flere af blodets celler
• En knoglemarvsprøve vil kunne bekræfte manglende produktion af blodceller og er vigtig for at udelukke anden blodsygdom
• Særlig kromosomundersøgelse vil typisk vise brud på og særlig gruppering af kromosomerne (chromosome fragility test)
• Molekylærgenetisk (DNA) undersøgelse kan bekræfte diagnosen ved fund af mutationer i et af generne for FA¹

Diagnosekode

ICD10

OMIM kode

• 227650 og mange andre, afhængig af undertype

Differentialdiagnoser

• Andre syndromer med medfødte misdannelser (Holt-Oram, trombocytopeni med manglende radius (TAR), VACTERL association, m.fl.)
• Andre syndromer med pancytopeni (Blackfan-Diamond, Pearson, m.fl.)
• Andre syndromer med disposition til kræft (Bloom, Rothmund-Thomson, m.fl.)

Behandling og andre tiltag²

Medfødte misdannelser

• Grundig undersøgelse for eventuelle misdannelser af organer (hjerte, fordøjelseskanal, lever, nyrer) bør gøres tidligt
• Misdannelser i tommel/hånd kan kræve behandling af håndkirurg
• Nedsat funktion af sanseorganer (skelen, svagsynethed og nedsat hørelse) bør afdækkes så tidligt som mulig og behandles. Dette er vigtigt for at sansedefekten ikke skal forringe patientens udvikling yderligere

Knoglemarvsfunktion

• Opfølgning
  • Regelmæssige kontroller
• Infektionsforebyggelse
  • Patienter med knoglemarvssvigt kan have behov for aggressiv behandling af infektioner - alle bakterielle infektioner skal behandles med antibiotika
  • Udover de sædvanlige vaccinationer bør disse patienter vaccineres mod skoldkopper, hepatitis B (patientgruppen har ofte behov for blodtransfusioner) og HPV
• Blødningsforebyggelse
  • Den tiltagende blødningsrisiko kræver forsigtighed, og idræt med høj skaderisiko skal undgås
• Blodtransfusioner
  • Ikke-knoglemarvstransplanterede patienter kan have behov for androgen-behandling eller blodtransfusioner
  • Transfusioner kræver særlig forbehandling for at undgå komplikationer ved en evt. senere stamcelletransplantation

Stamcelletransplantation/knoglemarvstransplantation

• Stamcelletransplantation kan helbrede en aplastisk anæmi, men øger risikoen og fremskynder tidspunktet for kræft i andre organer ved FA
• Patienten skal behandles med cellegifte, som slår kroppens syge celler ud før den modtager nye, raske celler. Da patienter med FA har skrøbelige kromosomer og dårlig evne til at reparere DNA, tåler de ikke cellegifte i normale doser, og forberedelserne til en knoglemarvstransplantation bliver ikke som ved almindelige transplantationer. Der er udviklet særlige transplantationsprotokoller for FA-patienter

Udvikling af kræft 

• FA-patienter bør tilbydes regelmæssig screening pga. muligheden for at udvikle kræft i knoglemarv og andre organer
• Risikoen er øget flere hundrede gange over normalbefolkningens
• Behandling af kræft er kompliceret af den øgede følsomhed over for strålebehandling og kemoterapi ved FA

Kønsudvikling og forplantning

• Regelmæssig kontrol af vækst, stofskifte, hormonbalance og kønsudvikling ved endokrinolog 
• Drenge kan ofte have underudviklede kønsorganer (hypogonadisme) og problemer med sædproduktion og frugtbarhed
• Piger oplever ofte, at menstruationer begynder sent aldersmæssigt og er uregelmæssige. Det er heller ikke usædvanligt at overgangsalderen kommer allerede i 30'erne. Det kan være vanskeligt at blive gravid³

Psykosocialt og læring

• Både patient og forældre vil have behov for støtte, både psykologisk og socialt. Kontakt med samtaleterapeut/psykolog vil være nyttig
• Kontakt med andre familier med beslægtede problemstillinger kan være til god hjælp

• Indsatser efter behov til barn, familie og netværk for at støtte barnets sociale deltagelse, udvikling og læring samt psykosocial støtte til familien efter behov

• Hjælpemidler efter behov

Genetisk rådgivning

• I langt de fleste familier følger FA autosomal recessiv arvegang (vigende arv), hvor begge forældre er bærere af et defekt gen. Der er 25 % risiko for at de begge fører deres gen videre til et barn, der med to defekte gener får sygdommen
• Det er vigtigt at undersøge den syges søskende, både for at afklare om de har sygdommen og, hvis det ikke er tilfældet, om de kan være donorer ved en eventuel stamcelletransplantation. Søskende til et sygt barn bør udredes selv om de pågældende virker raske, har normale blodprøver og ikke har misdannelser
• Fosterdiagnostik er mulig ved prøve fra moderkagen i 11. svangerskabsuge, enten ved undersøgelse for kromosombrud eller ved mutationsundersøgelse. Ægsortering (præimplantationsgenetisk testning, PGT) er også mulig, hvis familiens mutationer er kendte

Særlige behov

• Afhænger af tidspunktet for, omfanget af og antallet af komplikationer
• Der kan være et omfattende behov for tværfaglig koordination på tværs af sundheds-, social- og undervisningssektorerne

Sociale ydelser

• Støttemuligheder til forældre med handicappet eller alvorligt sygt barn
• Indsatser efter behov til barn, familie og netværk for at støtte barnets sociale deltagelse og udvikling
• Hjælpemidler efter behov

Ressourcer

• VISO - Den nationale videns- og specialrådgivningsorganisation på det sociale område og på specialundervisningsområdet. VISO kan for eksempel rådgive om, hvordan kommunen kan tilrettelægge en faglig indsats, eller hvad et tilbud kan indeholde. VISO yder rådgivning til kommuner, borgere og kommunale, regionale og private tilbud 
• DUKH - Den Uvildige Konsulentordning på Handicapområdet er en selvejende institution under Social- og Indenrigsministeriet. Medvirker til at styrke retssikkerheden for mennesker med et handicap ved at give uvildig rådgivning til mennesker med handicap og deres pårørende i sager, der måske er gået i hårdknude, eller hvor borgeren føler sig uretfærdigt behandlet
• Sjældne Diagnoser - Selvstændig paraplyorganisation for små, landsdækkende patientforeninger for familier og voksne med sjældne sygdomme og handicap, se www.sjaeldnediagnoser.dk. Sjældne Diagnoser har en Helpline/telefonrådgivning, som tilbyder information, rådgivning og mestringsstøtte, og som kan hjælpe med kontakt til andre patienter og pårørende
• Fanconi Anæmi Danmark
• Fanconi Anemia Research Fund Amerikansk patientforening, som også støtter udenfor USA. Har udgivet grundig patienthåndbog

Placering i sundhedsvæsenet

• Ifølge Sundhedsstyrelsens specialeplan for pædiatri 2023 er Rigshospitalet, Odense Universitetshospital, Aarhus Universitetshospital, og Aalborg Universitetshospital Nord (i formaliseret samarbejde) godkendt til som højt specialiseret funktion at varetage behandlingen af svære anæmier

Links/Vidensressourcer

• GeneReviews
• NORD, National Organization for Rare Diseases
• Orphanet - Den europæiske portal for sjældne sygdomme
• OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man
• Forløbsbeskrivelse. Børn og unge med sjældne handicap, aldersgruppe 0-25 år, Socialstyrelsen