Waldenstrøms makroglobulinæmi

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Diagnosen baseres på fundet af en monoklonal IgM M-komponent i blodet samt fund af øget antal lymfoplasmocytoide celler i knoglemarven, forenelig med Waldenstrøms makroglobulinæmi

Sygehistorie

• Sygdommen optræder først og fremmest hos ældre personer (medianalder omkring 70 år med overvægt af mænd)
• Debut er snigende og uspecifik med træthed, vægttab og nedsat appetit
• Raynaud fænomen og neuropatiske smerter kan være de første symptomer
• Synsforstyrrelser kan forekomme ved hyperviskositet
• Blødninger i mavetarm-slimhinden
• Forekomst af hyppige symptomer:
  • Træthed/almen svækkelse ca. 75 %
  • Anoreksi ca. 30 %
  • Vægttab ca. 25 %
  • Raynaud fænomen ca. 20 % 
  • Perifer neuropati ca. 15 %
  • Feber ca. 10 %

Kliniske fund

• De kliniske fund skyldes vævsinfiltration af maligne celler, vævsaflejring af monoklonalt protein, antigen-antistof reaktioner udløst af monoklonalt protein, hyperviskositet og forstyrrelser i koagulationssystemet
• Mentale forandringer
  • Varierende grader af træthed
  • Infiltration i CNS (Bing-Neel syndrom) er meget sjældent forekommende, kan give forvirring, hovedpine, hukommelsestab, desorientering og motoriske forstyrrelser
• Hyperviskositetssyndrom
  • En alvorlig komplikation, som ses hos ca. 15 % på diagnosetidspunktet, og kan afficere øjnene, CNS, hæmostasen og hjertet
  • Bør overvejes ved høj plasma-M-komponent (> 40 g/l)
  • Kliniske manifestationer inkluderer papilødem, distenderede og krøllede retinavener, retinablødninger
  • Svækket mental funktion, slaphed, svækket syn
  • Anæmi kan skyldes marvfortrængning og ekspansion af plasmavolumen (induceret af M-komponent), evt. hæmolyse (kuldeagglutinin)
• Perifer neuropati
  • Udvikler sig langsomt, progressivt, distalt, symmetrisk, senso-motorisk
• Hæmatopoietiske system
  • Hepatosplenomegali og lymfadenopati er hyppig
• Hud
  • Der kan ses purpura, bulløs hudsygdom, papler på ekstremiteterne, kutane plaques og knuder, kronisk urtikaria, Raynaud fænomen, livedo reticularis og akrocyanose
• GI-kanalen
  • Malabsorption, blødning, diarré
• Nyrerne
  • Er sjældent afficeret. Let proteinuri kan ses
• Lungerne
  • Kan ses fortætninger (ved hyperviskositet), parenkyminfiltrater, pleuraleffusion, men er sjældent (3-5 %)

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Blodstatus
  • Normocytær normokrom anæmi kan skyldes marvfortrængning eller øget plasmavolumen, evt. hæmolyse
  • Leukopeni og trombocytopeni ses ikke sjældent
• Klinisk kemi 
  • Høj SR
  • Evt. forhøjet LDH og urinsyre
  • Evt. forhøjet kreatinin
  • Evt. påvirkede levertal (parenchyminfiltration)
  • M-komponent 

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

• Blodstatus
• Blodudstryg viser pengerulledannelse, sjældent lymfoplasmacytoide celler 

• Knoglemarv
  • Knoglemarvsaspiration og biopsi er nødvendig for at stille diagnosen
  • Fund af maligne celler (lymfoplasmacytoide celler) forenelig med Waldenstrøms makroglobulinæmi 
• CT af hals, thorax og abdomen
  • Lymfeknudesvulst?
  • Hepato-splenomegali?

Differentialdiagnoser

• Monoklonale gammopatier af usikker årsag (IgM MGUS)
• Myelomatose (IgM-myelomatose er meget sjælden)
• Kronisk lymfatisk leukæmi
• Andre lavmaligne B-cellelymfomer (f.eks. follikulære lymfomer og marginalzone lymfomer med M-komponent i blodet)

Behandling

Behandlingsmål

• At opnå bedst mulig sygdomskontrol/symptomfrihed under hensyntagen til bivirkningerne ved behandling
• At forhindre komplikationer

Generelt om behandlingen

• Der er ikke dokumentation for, at asymptomatiske patienter vil profitere af behandling³      
  • De bør følges med målinger af M-komponenten (= IgM) og evt. måling af plasma-viskositeten, såfremt der optræder symptomer, der kan være udløst af hyperviskositeten
• Behandlingen kan inddeles i
  • Behandling af komplikationer til IgM monoklonalt protein
  • Behandling af lymfomet
• Behandlingsalternativerne er plasmaferese ved hyperviskositet og ellers rituximab i kombination med kemoterapi

Håndtering i almen praksis

• Mange patienter er asymptomatiske og kan følges i almen praksis
• Patienten bør henvises til hæmatologisk afd. ved mistanke om progressiv sygdom, klar stigning i M-komponenten og akut henvisning ved tegn på hyperviskositet

Råd til patienten

• Skal informeres om tegn på hyperviskositet (se nedenfor) og da kontakte den hæmatologiske afdeling. Endvidere henvende sig ved B-symptomer (vægttab, øget svedtendens/nattesved) eller vækst af lymfeknuder

Hyperviskositetssyndromet

• Skal behandles umiddelbart
• Plasmaferese er indiceret ved manifest udviklet hyperviskositet²
  • Er den foretrukne behandling og ofte startes samtidig kemoterapi
  • 80 % af alt IgM befinder sig i det intravaskulære rum og er således "tilgængelig"
  • Som regel er målet at fjerne mindst halvdelen af IgM-mængden
  • Viskositeten bør om muligt måles før og efter plasmaferesen
  • Behandlingen bør gentages flere gange til effekten af kemoterapi indtræffer
  • Ved høj p-viskositet bør ikke behandles med rituximab alene, da der er risiko for en midlertidig stigning i IgM niveau ("IgM-flare") og dermed forværring af hyperviskositetsrelaterede symptomer 
  • Plasmaferese har undertiden effekt på perifer neuropati
• Kemoterapi
  • Bør gives samtidig for at reducere produktionen af monoklonalt protein fra de maligne lymfocytter

Lymfomet

• R-bendamustin, R-CD og R-FC er effektive behandlingsmuligheder, hvor sidstnævnte dog kan give langvarig myelosuppression^2,4,5
• Ved høj M-komponent og behov for hurtig effekt kan man anvende bortezomib
• Kombinations kemoterapi med R-CHOP er forbeholdt relapspatienter med aggressiv sygdom eller tegn på transformation til diffust storcellet B-celle lymfom
• Alkylerende stoffer som chlorambucil og cyclophosphamid bruges ofte til ældre, evt. med tillæg af rituximab. Chlorambucil er mest brugt og har en responsrate på ca. 50 % 
• Ibrutinib kan forsøges som førstelinjebehandling til patienter, som ikke egner sig til kemo-immunterapi
• Thalidomid kan også forsøges til skrøbelige patienter
•  Højdosis kemoterapi og autolog stamcelletransplantation  
  • Bør overvejes hos yngre personer i god almentilstand og tegn på transformation 

Henvisning

• Ved mistanke om tilstanden
• Se de regionale pakkeforløb for hæmatologiske cancere på sundhed.dk

Opfølgning

• Regelmæssige kontroller
  • Klinisk undersøgelse med særligt fokus på lever, milt, lymfeknuder
  • Klinisk kemiske prøver med målinger af M-komponent og koagulationstests. Eventuelt plasmaviskositet-bestemmelse

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Tilstand som ofte udvikler sig langsomt hos personer i 60- og 70-årsalderen

Komplikationer

• Hyperviskositetssyndrom
• Synsforstyrrelser sekundært til hyperviskositetssyndromet
• Diarré og malabsorption sekundært til GI-involvering
• Nyresygdom - ganske sjælden
• Amyloidose i hjertet, nyrerne, lever, lunger, tarm, nerver og led
• Blødninger sekundært til blodpladedysfunktion og ændringer i koagulationssystemet
• Raynaud fænomen sekundært til kryoglobulinæmi
• Øget disposition for infektioner
• Hjertesvigt (øget plasmavolumen)
• Øget risiko for andre lymfomer og leukæmi

Prognose

• Waldenstrøms makroglobulinæmi er en langsomt udviklende lymfoproliferativ tilstand, hvor mange nydiagnosticerede tilfælde kan ses an, uden at der gives behandling ("smouldering Waldenstrøm")
• Den gennemsnitlig overlevelse er ca. 80 måneder, og kan estimeres ud fra et internationalt prognostisk scoringssystem, hvor lavrisiko patienter mediant lever i ca. 143 måneder og højrisiko patienter i ca. 44 måneder²
• For patienter med en god prognose og en median overlevelse på ca. 12 år bør toksicitet i forbindelse med behandling undgås
• De vigtigste dødsårsager er
  • Progression af den proliferative proces
  • Infektion
  • Hjertesvigt
  • Andre årsager som nyresvigt, apopleksia cerebri, GI-blødning, transformation til et mere aggressiv lymfom (DLBCL)
• Effekt af terapi
  • Kemoterapi medfører sygdomsremission hos ca. 50 %
  • Median overlevelse ved behandlingsbehov er på ca. 8 år hos patienter, hvor makroglobulin-niveauet kan reduceres med mindst 75 %
• Dårlige prognostiske faktorer efter International prognostisk score for WM: 
  • Alder > 65 år
  • Hæmoglobin < 7,1 mmol/l
  • Trombocyttal < 100 x 10⁹/l
  • Beta2-mikroglobulin (mg/l) > 3
  • Monoklonal IgM (g/l) > 70

Baggrundsoplysninger

Definition

• Waldenstrøms makroglobulinæmi klassificeres som en malign monoklonal gammopati - en klonal proliferation af B-lymfocytter, en slags hybrid af lymfocytter og plasmaceller (lymfoplasmacytoide lymfocytter)
• Disse celler producerer et IgM monoklonalt protein (et makroglobulin), som påvises i øgede mængder i blodet, og som medfører:
  • Øget plasmaviskositet
  • Tilstedeværelse af en lymfoplasmocytoid celleinfiltration i knoglemarven¹
• Klinisk kan tilstanden ligne myelomatose bortset fra at
  • Hepatosplenomegali og glandelsvulst er almindelig ved Waldenstrøms makroglobulinæmi og meget usædvanlig ved myelomatose
  • Osteolytisk knoglesygdom og nyresygdom er usædvanlig ved Waldenstrøms makroglobulinæmi men almindelig ved myelomatose

Forekomst²

• Waldenstrøms makroglobulinæmi er en sjælden tilstand, som udgør ca. 8 % af B-celle lymfomerne
• Incidensen er på ca. 170-180 nye tilfælde om året i Danmark med en lille overvægt af mænd
• Incidensen stiger med alderen, og sygdommen ses hyppigst i 70-årsalderen

Ætiologi og patogenese

• Årsag ukendt, men der er en arvelig komponent
• Monoklonal gammopati af usikker betydning (MGUS) af type IgM opfattes som et forstadium til sygdommen

Patofysiologi

• IgM monoklonalt protein
  • Sekretion af et IgM paraprotein fører til hyperviskositet og senere vaskulære komplikationer på grund af visse fysiske, kemiske og immunologiske egenskaber ved dette protein
  • Det monoklonale IgM fører til hyperviskositets syndrom, kryoglobulinæmi type 1 og 2, koagulationsforstyrrelser, polyneuropatier, kuldeagglutinin-sygdom og anæmi, primær amyloidose, og vævsaflejringer af amorft IgM i huden, GI-kanalen, nyrerne og andre organer
• Organinfiltration med neoplastiske lymfoplasmocytoide celler
  • Infiltrerer knoglemarv, milt, lymfeknuder, lever, lunger, GI-kanalen, nyrerne, huden, øjnene og CNS
  • Infiltrationen af disse organer kan medføre en lang række kliniske symptomer og tegn
• Andre effekter
  • Undertiden har IgM monoklonalt protein reumatoid faktor aktivitet, antimyelin aktivitet og kan bidrage til perifer neuropati, og immunologisk relateret lupus antikoagulans aktivitet

Disponerende faktorer

• Miljømæssige, familiære, genetiske og virale faktorer er rapporteret

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Link til patientinformation

• Waldenstrøms makroglobulinæmi

Link til vejledninger

• National klinisk retningslinje
  • National retningslinje for diagnostik og behandling af Waldenstrøms makroglobulinæmi (WM). Udarbejdet af Dansk Lymfom Gruppe og Dansk Myelomatose Studie Gruppe (2020)
• Eventuelle links til andre vejledninger:
  • Diagnostik og opfølgning af myelomatose. Retningslinje 2024 fra Dansk Myelomatose Studie Gruppe (DMSG)
• Forløbsbeskrivelser og pakkeforløb
   
• Kræftopfølgning i almen praksis, DSAM