Systemiske svampeinfektioner

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Diagnostik af invasive mykoser er en udfordring
• Sikker invasiv svampeinfektion kræver påvisning af svamp fra normalt sterilt område
• Svampe kan påvises ved dyrkning, mikroskopi, antigen test og sjældener PCR-test
• Gærsvampe kan dyrkes fra blodet, mens skimmelsvampe kun påvises i < 5 % af tilfælde
• Dyrkningsprøver er ofte negative, og det er som regel mindre hensigtsmæssigt at tage vævsbiopsier hos stærkt immunsupprimerede patienter
• Invasive svampeinfektioner bør overvejes hos febrile/septiske immunsvækkede eller kritisk syge patienter i antibiotisk behandling

Sygehistorie

• Kliniske billede afhænger af grundliggende sygdom(me) og arten af svamp
• Patienter med invasive svampeinfektioner er ofte kritisk syge med feber, alment påvirkede og septiske og er immunsupprimerede eller har betydelig komorbiditet
• Kryptokok meningitis/meningo-encephalitis, ses hyppigst hos hiv-smittede og forværres over flere uger med feber, hovedpine, træthed og konfusion

Kliniske funaa

• Afhænger af grundlidelse og aktuelt sygdomsbillede

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Udredning for systemisk svampeinfektion foregår under indlæggelse

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

• Ved mistanke om invasiv candidiasis foretages
  • Bloddyrkninger fra perifer vene og eventuelt også intravenøse katetre
  • Podning eller bioptering fra relevante sterile foci til dyrkning, species-bestemmelse og resistensundersøgelse
  • Histopatologi, evt. suppleret med metoder som PCR-påvisning i væv
  • Bestemmelse af candida mannan antigen i blod
  • Det kan være svært at skelne mellem infektion og kolonisering ved dyrkning af candida fra ikke-sterile steder
  • Ved candidæmi anbefales oftalmoskopi mhp. okulær affektion.
• Ved mistanke om invasiv aspergillose er de væsentligste undersøgelser
  • HRCT-skanning af lunger
  • Bronko-alveolær-lavage (BAL) med mikroskopi og dyrkning af BAL-væske inkl. resistensundersøgelse
  • Undersøgelse af apergillus galactomannan antigen i BAL-væske og serum
    Påvisning af apergillus i BAL-væske er også værdifuldt
  • Det er helt afgørende at sikre dyrkningspåvisning af species med resistensbestemmelse på grund af stigende azolresistens og et stigende antal af andre aspergillus arter end A. fumigatus
  • Serologi kan ikke anvendes ved mistanke om akut invasiv aspergillose
• Ved mistanke om kryptokokkose fortages
  • Mikroskopi af spinalvæske (tuschpræparat)
  • Dyrkning af kryptokokker fra blod eller cerebrospinalvæske
  • Kryptokok antigentest kan påvise antigenet i serum eller cerebrospinalvæsken
  • MR-skanning af cerebrum

Differentialdiagnoser

• Anden alvorlig/opportunistisk infektionssygdom hos patient med svækket immunforsvar eller betydelig komorbiditet
• Sepsis med anden ætiologi

Behandling^1,2

Behandlingsmål

• Helbredelse og sanering af infektionen
• Reducere komplikationer og mortalitet

Generelt om behandlingen

• Systemisk antifungal behandling. Valg af præparat afhænger afhængig af agens og resistensmønster
• Empirisk behandlingsstrategi anvendes ved betydelig risiko for invasiv svampeinfektion, fx ved uafklaret feber/sepsis trods antibiotika behandling og kompliceret lækage fra mave-tarm-kanalen eller svær immunsuppression, og især kemoterapi-induceret langvarig neutropen, da sen iværksættelse af behandling giver dårligere prognose¹
• Sanering af fokus ved fjernelse/udskiftning af potentielt kontaminerede katetre og/eller andre fremmedlegemer er afgørende for behandlingssucces
• Understøttende behandling og ofte behov for intensiv terapi

Håndtering i almen praksis

• Patienter med invasive svampeinfektioner er kritisk syge og henvises til indlæggelse til udredning og behandling

Råd til patienten

• Immunkompromitterede, der er i høj risiko for invasive svampeinifektioner, bør undgå udsættelse for svampesporer (f.eks. landbrug med korn og hø, havearbejde med kompost, rejser til områder med endemiske svampeinfektioner)

Medicinsk behandling

Man kan opstarte antifungal behandling

• Profylaktisk: Defineres som behandling uden kliniske eller parakliniske tegn på infektion hos patienter med høj risiko for invasiv svampeinfektion
• Præemptiv: Defineres som behandling, hvor risikofaktorer og surrogatmarkører i kombination giver mistanke om svampeinfektion, uden at kriterierne for verificeret infektion er opfyldt
• Empirisk: Behandling foregår på grundlag af kliniske og parakliniske tegn på infektion, hvor agens/fokus ikke er kendt

Candida    

• Dokumenteret eller formodet invasiv candidiasis, hvor species og resistens endnu ikke er kendt
  
  • Et echinocandiner (anidulafungin eller caspofungin).
  • Alternativt kan liposomalt amphotericin B anvendes
• Dokumenteret invasiv candidiasis med species identifikation
  • Fluconazol ved følsomme isolater af eksempelvis C. albicans, C. parapsilosis og C. tropicalis
  • Et echinocandiner anbefales ved infektioner med C. glabrata, C. krusei og andre mindre almindelige Candida-arter med naturlig azol resistens
  • Alternativt amphotericin B. Liposomalt amphotericin B er det foretrukne valg
  • Ved CNS-infektion og endophthalmitis er echinocandiners penetration ikke sufficient og første valg er amphotericin B ofte kombineret med flucytosin, alternativt voriconazol eller højdosis fluconazol
• Behandlingsvarighed:
  • Mindst 2 uger efter seneste positive bloddyrkning
  • Mindst 6 uger hvis inficeret fremmedlegeme, der ikke kan fjernes

Invasiv aspergillose

• Profylakse:
  • Posaconazol er førstevalg, alternativt voriconazol eller itraconazol
• Empirisk behandling      
  • Førstevalgsbehandling er voriconazol, isavuconazol eller posaconazol eller liposomal amphotericin B
• Dokumenteret invasiv aspergillose
  • Førstevalg er voriconazol. posaconazol og isavuconazol er alternativer 
  • Azol-resistens: Visse Aspergillus-arter har intrinsic azol- eller amphotericin B-resistens, og da der i omkring 5 % af A. fumigatus isolater ses erhvervet resistens, Behandling med liposomal amphotericin B er førstevalg ved azol-resistens

Kryptokok meningitis eller pneumoni

• Liposomal amphotericin B i kombination med flucytosin (25 mg/kg) i mindst 14 dage
• Herefter fluconazol i yderligere 8 uger
• Enkelte arter er resistente overfor fluconazol, hvorfor resistensbestemmelse anbefales 

Uddybning

• Liposomalt amphotericin B
  
  • Amfotericin B er det mest bredspektrede antimykotika
  • Indgives intravenøst som injektion 3-5 mg/kg daglig  
  • Er mindre toksisk og lige så effektiv som almindeligt amphotericin B
  • Er særlig nyttig ved refraktære infektioner
  • En ulempe er høj pris
• Echinocandiner
  • Anidulafungin, caspofungin og micafungin er antimykotika, echinocandiner, med virkning over for Candida og Aspergillus
  • Echinocandiner er førstevalg til empirisk behandling af candidæmi       
  • Caspofungin Indgives intravenøst som injektion 70 mg 1. dag; herefter 50 mg hvis < 80 mg og 70 mg hvis > 80 kg i.v. dagligt. Dosis reduceres ved nedsat leverfunktion
  • Anidulafungin indgives intravenøst med 200 mg 1. dah, herefter 100 mg daglig
  • Micafungin indgives intravenøst 100 mg dagligt hvis > 40 kg og 2 mg/kg hvis < 40 kg
• Azoler
  • Omfatter fluconazol, itraconazol, posaconazol og isavuconazol
  • Fluconazol ved f.eks. oropharyngeal eller oesophageal candidiasis 50-100 mg dgl. i 1-2 uger; hos immunkompromitterede patienter i 6-8 uger. 400 mg dgl. i min. 2 uger efter feberfrihed og sidste positive bloddyrkning 
  • Voriconazol er blevet det anbefalede præparat ved invasiv aspergillose. Indgives intravenøst som injektion 6 mg/kg x 2 det 1. døgn; herefter som 4 mg/kg x 2 daglig. En fordel er, at det også kan gives peroralt: 400 mg det 1. døgn; herefter 200 mg x 2 daglig
  • Posaconazol gives som peroral behandling 300 x 2 daglig (kropsvægt ≥ 40 kg) 1. dag, herefter  300 mg daglig (kropsvægt < 40 kg)
  • Terapeutisk serumkoncentration måling under behandling med voriconazol og posaconazol er nyttig til at optimere behandlingseffekt og begrænse toksicitet

Kombinationsbehandling

• Kombinationsbehandling, f.eks. ved kryptokokkose i form af amphotericin B og flucytosin (synergisme og for at undgå resistensudvikling)

Andre medicinske behandlinger

• Behandling af evt. grundlæggende sygdom

Anden behandling

• Sanering af fokus med fjernelse af evt. inficerede katetre
• Understøttende behandling

Forebyggende behandling

• Posaconazol anvendes profylatisk til visse patienter med høj risiko for invasiv aspergillose

Henvisning

• Patienter mistænkt for invasiv svampeinfektion indlægges til udredning og behandling

Opfølgning

• Opfølgning sker på hospital, normalt den afdeling der behandler patientens grundsygdom

Sygdomsforløb, komplikationer, prognose

Sygdomsforløb

• Ubehandlet har invasive svampeinfektioner et dødeligt forløb.
• Forløbet ofte afhængigt af grundsygdom.

Komplikationer

• Kryptokokmeningitis kan medføre permanente hjerneskade
• Candidæmi kan kompliceres af endolftalmitis

Prognose

• Afhænger af underliggende sygdom, men invasive svampeinfektioner er forbundet med en høj mortalitet (20-50 %)
• Tidlig behandling er ofte nødvendig for god prognose

Baggrundsoplysninger

Definition³

• Systemiske svampeinfektioner (mykoser) er disseminerede og invasive svampeinfektioner, som primært forekommer i lungerne, men kan spredes overvejende hæmatogent til mange organsystemer.

Ætiologi

Systemiske svampeinfektioner kan skyldes:

• Gærsvampe, der udgør en del af den normale mikroflora på slimhinder. Langt hyppigst candida arter og sjældent kryptokokker
• Skimmelsvampe, der findes vidt udbredt i naturen, og som via inhalation af sporer primært giver infektion i lunger og luftveje. Langt hyppigst aspergillus arter
• Dimorfe svampe, som findes endemisk i geografisk afgrænsede områder uden for Europa, ofte i jord, og via inhalation af sporer primært giver infektion i lungerne. Dimorfe svampe findes i naturen som skimmelsvampe, men viser sig ved 37 °C som gærsvampe

Disponerende faktorer

De vigtigste disponerende faktorer for systemiske svampeinfektioner er: 

• Immunsuppression/kritisk sygdom:
  • længerevarende neutropeni
  • højdosis systemisk glukokortikoid behandling
  • immunsuppressiv behandling
  • malignitet
  • transplantation
  • peritonitis sekundært til tarm-perforation
  • akut pancreatitis
  • intensiv krævende COVID-19 eller influenza, pneumoni.

• Indgreb eller behandling med:
  • længerevarende mekanisk ventilation
  • bredspektrede antibiotika
  • intravaskulære katetre
  • parenteral ernæring
  • hæmodialyse
  • akut kirurgi, især ved perforation af abdominalt hulorgan. 

Forekomst³

• Systemiske svampeinfektioner er relativt sjældne og ses primært hos patienter, som er immunkompromiterede eller med komorbiditet
• Incidensen af invasive mykoser er stigende som følge af, at stadigt flere patienter behandles med immunosuppressiva
• Systemiske mykoser kan optræde som opportunistiske infektioner hos patienter som er immundefekte, fx hiv-patienter med lavt CD4-celletal
• Systemiske svampeinfektioner udgør en væsentlig del af de nosokomielle infektioner^3,4
• Se særskilte dokumenter om aspergillose, pneumocystose og cryptokokkose 

Candida

• Invasiv candidiasis er med ca. 500 dokumenterede tilfælde årligt, den hyppigste systemiske svampeinfektion
• Invasiv Candidiasis er blandt de hyppigste årsager til nosokomielle infektioner i blodet
• Candidæmi er associeret med høj mortalitet på grund af patienternes oftest meget svære grundmorbus
• Udgangspunktet for candidæmi er ofte et intravenøst kateter, abdominalt fokus eller en anden fremmedlegemeinfektion
• Der findes ca. 500 forskellige candida arter. Kun ca. 10 af disse er hyppigt involveret i infektioner hos mennesker. Mest almindelig er Candida albicans, men også C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis, C. parapsilosis m.fl. ses som årsag til infektion
• Risikofaktorer for invasiv candidose er langvarigt sygehusophold, abdominalkirurgi, parenteral ernæring, antibiotika og centrale vaskulære katetre
• Tilstedeværelse af candida i biofilm på katetre og andre overflader udgør et fokus for infektion, som er vanskelig at udrydde, og som i væsentlig grad bidrager til udvikling af resistens
• Incidensen af systemisk candidose på vej ned, bl.a. som følge af øget brug af antifungale midler, mens den stiger for andre svampearter bl.a. aspergillus

Aspergillus

• Invasiv aspergillosis viser sig oftest som pulmonal aspergillose og incidencen er estimeret til 4,4 per 100.000
• Aspergillus fumigatus er langt den hyppigste art, men andre arter isoleres i stigende grad
• Invasiv aspergillose er en livstruende tilstand med en moratlitet på 30-50 %
• Flertallet af patienter med invasiv aspergillose har en underliggende malign hæmatologisk sygdom eller har undergået transplantation af knoglemarv eller stamceller, men en stigende andel patienter har andre årsager til immunosuppression
• Langvarig og alvorlig neutropeni øger risikoen for invasiv aspergillose

Cryptokokkose

• Infektion forårsaget af Cryptococcus neoformans eller sjældnere Cryptococcus gattii, som er gærsvampe
• FIndes udbredt i naturen og vildfugle, inkl. duer, udskiller svampen i afføringen. Smitte sker ved inhalation af sporer
• Kryptokokkose næsten udelukkende hos immundefekte, og 80-90 % af tilfældene diagnosticeres hos hiv-smittede med CD4-celletal < 100/mikroliter
• Primærinfektionen er i lungerne og er oftest asymptomatisk; dissemineret sygdom manifesterer sig oftest som meningitis, men modsat bakteriel meningitis udvikles symptomerne over længere tid, med symptomer som hovedpine, feber, utilpashed, og evt. ændret personlighed. Senere i forløbet kan ses nakkestivhed og bevidsthedspåvirkning

Endemiske mycoser

• Endemiske svampe findes i naturen i visse geogarfiske områder. Ved ophold i disse områder er der risiko for infektion ved inhalation af sporer
• Endemiske mycoser er yderst sjældne og der er i løbet af de seneste 15 år diagnosticeret under 5 af disse infektioner i Danmark. De omfatter:
  • Histoplasma capsulatum
  • Coccidioides immitis og C. posadasii
  • Blastomyces dermatitidis og B. gilchristii
  • Paracoccidioides brasiliensis, P. lutzii mfl
  • Talaromyces (tidligere Penicillium) marneffei
  • Sporotrix brasiliensis, S. schenkii mfl
  • Emergomyces pasteurianus og flere andre Emergomyces-arter

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Link til patientinformation

• Systemiske svampeinfektioner

Link til vejledninger

• Centers for Disease Control and Prevention, Fungal Diseases 
• Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb