Beckwith-Wiedemanns syndrom

Indledning 

• Beckwith-Wiedemanns syndrom er karakteriseret ved overvækst og et spektrum af symptomer, der varierer i antal og sværhedsgrad fra patient til patient
• Flertallet vejer ved fødslen over gennemsnittet og har øget vækst i barnealderen, en stor tunge, navlebrok og forstørrelse af indre organer
• Beckwith-Wiedemann-spektret kan omfatte lavt blodsukker i de første levemåneder, øget størrelse af den ene eller dele af den ene kropshalvdel, nyresygdom og i barnealderen øget risiko for at udvikle bestemte former for svulster, oftest i nyrer eller lever
• Hovedparten, ca. 85 %, af patienter med BWSp er sporadiske (nyopståede) tilfælde, men i 15 % er der tale om en familiær disposition
• Langt hovedparten af patienter har en fejl i et område på kromosom 11, hvor der er mange gener af betydning for væksten i fostertilværelsen og den tidlige barnealder

Basisoplysninger

Synonymer

• Beckwith-Wiedemanns syndrom, BWS
• Beckwith-Wiedemann-spektrum, BWSp 
• Exomphalos-Macroglossia-Gigantism (EMG) Syndrome

Forekomst

• Omkring 1:10.000 nyfødte¹

Årsager¹

• Den molekylærgenetiske baggrund er kompleks og omfatter abnorm regulering af generne i den såkaldt BWS-kritiske region på kromosom 11's korte arm, 11p15. Generne i denne region er mærkede (imprintede), således at det normalt kun er genet fra den ene af forældrene, der er aktivt
• Den abnorme regulering af generne skyldes oftest en ændring af metyleringen ”udenpå” DNA'et (epigenetisk) i to imprinting kontrolregioner, IC1 og IC2, på kromosom 11p15. Men BWSp kan også skyldes en ændring i selve DNA-sekvensen (genetisk) i samme kromosomregion
• Den abnorme regulering af genaktiviteten i form af ændret metylering af DNA'et sker efter undfangelsen (postzygotisk)
• I ca. 80 % af patienter med BWSp ses en bagvedliggende genetisk/epigenetisk defekt. Af disse er
  • Omkring 85 % nyopståede. Der er flere forskellige mekanismer
  • Omkring 50 % har tab af metylering af IC2 på kromosomet fra moderen
  • Omkring 20 % har paternel uniparental disomi af kromosom 11p15 (pUDP11pat), dvs. begge patientens kromosom 11p15 kommer fra faderen
  • Omkring 5 % har øget metylering af IC1 på kromosomet fra moderen
  • Omkring 5 % har en defekt i CDKN1C-genet, der er lokaliseret til kromosom 11p15
• Omkring 15 % af patienterne har arvet defekten fra en af forældrene. Af disse har
  • Omkring 40 % arvet en defekt i CDKN1C-genet fra moderen
• Enkelte patienter (1 % eller færre) har en forandring på kromosom 11p15, der kan påvises ved kromosomundersøgelse eller kromosom mikroarray (array CGH)
• Et af generne i den BWS-kritiske region er IGF2 (insulin-like growth factor 2), der normalt er imprintet på kromosomet fra moderen og aktivt på kromosomet fra faderen. Hvis IGF2 er tilstede i dobbelt dosis pga. tilstedeværelsen af to kromosomer fra faderen (paternel uniparental disomi) eller tab af imprintning af genet fra moderen, vil det øgede niveau af IGF2 forårsage øget vækst i fostertilværelsen og den tidlige barndom
• Et andet vækstregulerende gen er det ovenfor nævnte CDKN1C, der normalt er udtrykt fra moderen. CDKN1C-proteinet er normalt væksthæmmende. Hvis genets DNA-sekvens ændres (mutation), ændres proteinets væksthæmmende funktion med øget vækst til følge

Disponerende faktorer

• Genfejl i 11p15 hos en af forældrene. Det er vigtigt at spørge om fødselsvægt, overvækst og andre tegn på BWSp i barnealderen hos forældre og søskende 
• Anvendelse af metoder til kunstig befrugtning er ledsaget af en 4-6 gange øget risiko for BWS hos barnet, men den absolutte risiko er lav (1:1000)². Det er uvist, om det er selve metoden til kunstig befrugtning eller den underliggende årsag til nedsat frugtbarhed, som giver den øgede risiko

Sygdomstegn^1,2

BWS kan give et bredt spektrum af sygdomstegn, men nogle patienter har kun et enkelt eller nogle få af nedennævnte fund, der kan afhænge af den molekylære defekt. Se billeder i ref. 2

• Øget mængde fostervand (polyhydramnion) i graviditeten, for tidlig fødsel (præmaturitet), stor moderkage og meget lang navlesnor 
• Overvækst, dvs. vægt og længde/højde over det normale (makrosomi) i fostertilværelsen og barnealderen. Væksthastigheden aftager efter 5-årsalderen, og sluthøjden bliver som regel i den øverste del af normalområdet. Puberteten kommer til normal tid
• Stor tunge (makroglossi) kan vanskeliggøre vejrtrækning (søvnapnø), suttefunktion og senere taleudvikling. Den kan også forårsage anderledes tandstilling med forkert bidfunktion
• Navlebrok eller andre bugvægsdefekter (omfalocele, exomfalos, diastasis recti) 
• Overvækst af et eller flere af de indre organer
• Lavt blodsukker i de første levemåneder, oftest i nyfødthedsperioden (neonatal hypoglykæmi, hyperinsulinæmi), aftager efter tredje levemåned
• Furer foran på øreflippen og/eller fordybninger på bagsiden af øret i kanten af øremuslingen (helical pits)
• Flade, rødlige modermærker (nævus flammeus) i ansigtet, især pande, øjenlåg og nakke
• Asymmetrisk overvækst, dvs. overvækst af den ene eller dele af den ene kropshalvdel, evt. som eneste fund (isolated lateralized overgrowth, ILO)
• Svulster, oftest i nyre (Wilms' tumor) eller lever (hepatoblastom). Risikoen afhænger af den molekylære defekt i 11p15. Næsten alle svulster forekommer før 7-års alderen, og risikoen er størst de første leveår. På den baggrund formodes det, at udviklingen af svulsterne starter tidligt i fostertilværelsen
• Nyresygdom (nefrocalcinose, cystenyrer)
• Hjertesygdom (medfødte misdannelser, svækkelse af hjertemusklen (sjældent))
• Ganespalte (sjældent)

Diagnose

• Bliver oftest stillet i nyfødthedsperioden på baggrund af stor fødselsvægt- og længde, stor tunge, lavt blodsukker, navlebrok og furer på øreflippen. Nogle bliver fundet under graviditeten ved ultralydundersøgelse med fund af stort foster med stor tunge og navlebrok. Enkelte diagnoser bliver stillet efter nyfødthedsperioden i forbindelse med fund af svulst, oftest Wilms' tumor
• Bekræftes ved fund af abnorm metylering/genetisk fejl i den BWS-kritiske region på kromosom 11p15 i blodprøve og evt. prøver fra andre væv²

Diagnosekode

OMIM kode

• 130650

Differentialdiagnoser

Andre tilstande med overvækst 

• Nyfødt barn af mor med sukkersyge under graviditeten 
• Simpson-Golabi-Behmels syndrom
• Perlmans syndrom
• Costellos syndrom
• Sotos' syndrom
• Weavers syndrom

Andre tilstande med asymmetrisk overvækst

• Proteus' syndrom
• PIK3CA-relateret overvækst
• Klippel-Trénaunays syndrom

Behandling og andre tiltag²

• Multidisciplinær 
• Sukkerdrop ved lavt blodsukker
• Operation ved navlebrok eller anden bugvægsdefekt
• Støtte til vejrtrækning og ernæring ved stor tunge, evt. senere kirurgisk reduktion af tungen
• Talepædagog ved talevanskeligheder pga. stor tunge
• Ortopædkirurgi ved forskel i benlængde
• Ansigtskirurgi ved asymmetri af ansigtet
• Operation og/eller kemoterapi ved børnekræft, afhængig af typen
• Evt. behandling af nyre- eller hjertesygdom efter gældende retningslinjer
• Tandregulering

Prognose 

• De fleste symptomer bliver ubetydelige eller forsvinder med alderen
• Den mentale udvikling er som regel normal
• Lavt blodsukker, komplikationer til den store tunge og børnekræft kan være livstruende, men prognosen er god ved tidlig behandling 
• Overlever patienten barnealderen, er prognosen for normal levealder god

Genetisk rådgivning

• BWSp skyldes oftest fejlagtig regulering af generne i to områder på kromosom 11p15
• De fleste patienter har normal kromosomundersøgelse (karyotype, kromosom mikroarray)
• Omkring 85 % af tilfælde af BWSp er nyopståede, dvs. risiko for gentagelse i kommende graviditeter er lille
• Omkring 15 % har en familiehistorie forenelig med autosomal dominant arvegang, men penetransen afhænger af kønnet på den forælder, hvorfra varianten er arvet/li>
• Afklaring af den genetiske årsag til det enkelte tilfælde af BWSp muliggør præcis genetisk rådgivning. Gentagelsesrisikoen er ubetydelig ved de hyppigste årsager, men kan være 50 % ved visse genfejl og forandringer på kromosom 11p15 hos en af forældrene
• Undersøgelse for BWSp hos et foster i første trimester (prænatal diagnostik ved moderkagebiopsi) er mulig i tilfælde af påvist genfejl i CDKN1C-genet eller kromosomalt rearrangement hos en af forældrene. I tilfælde af abnorme fund ved ultralydundersøgelse senere i graviditeten kan fosterceller undersøges for abnorm metylering som nævnt under Årsager

Særlige behov

• Screening for komplikationer (kræft, nyresygdom, hjertesygdom) med blodprøver og/eller ultralyd. Hvordan, hvor hyppigt og hvor længe screeningen skal foregå, kan afhænge af den molekylære defekt og er til løbende drøftelse³

Sociale ydelser

• Støttemuligheder til forældre med handicappet eller alvorligt sygt barn

Ressourcer

• VISO - Den nationale videns- og specialrådgivningsorganisation på det sociale område og på specialundervisningsområdet. VISO kan for eksempel rådgive om, hvordan kommunen kan tilrettelægge en faglig indsats, eller hvad et tilbud kan indeholde. VISO yder rådgivning til kommuner, borgere og kommunale, regionale og private tilbud
• DUKH - Den Uvildige Konsulentordning på Handicapområdet er en selvejende institution under Social- og Indenrigsministeriet. Medvirker til at styrke retssikkerheden for mennesker med et handicap ved at give uvildig rådgivning til mennesker med handicap og deres pårørende i sager, der måske er gået i hårdknude, eller hvor borgeren føler sig uretfærdigt behandlet
• Sjældne Diagnoser - Selvstændig paraplyorganisation for små, landsdækkende patientforeninger for familier og voksne med sjældne sygdomme og handicap, se www.sjaeldnediagnoser.dk. Sjældne Diagnoser har en Helpline/telefonrådgivning, som tilbyder information, rådgivning og mestringsstøtte, og som kan hjælpe med kontakt til andre patienter og pårørende
• Sjældne-netværket - Sjældne-netværket er et tilbud til mennesker med sjældne sygdomme og handicap samt til deres pårørende, der ikke har en forening i Danmark at henvende sig til og måske melde sig ind i. Sjældne-netværket administreres af Sjældne Diagnoser, der er paraplyorganisation for hovedparten af foreningerne på sjældneområdet. Sjældne-netværkets formål er at skabe kontakt mellem personer og familier, der lever med den samme sjældne sygdom. Sjældne Diagnoser har et netværk for BWS

Placering i sygehusvæsenet

• Børneafdelinger, børnekirurgiske afdelinger i samarbejde med klinisk genetiske afdelinger og centrene for sjældne sygdomme

Links/Vidensressourcer

• GeneReviews
• OMIM
• NORD, National Organization for Rare Diseases 
• Orphanet - Den europæiske portal for sjældne sygdomme
• Forløbsbeskrivelse. Børn og unge med sjældne handicap, aldersgruppe 0-25 år, Socialstyrelsen