Neurofibromatose type 1

Indledning

• Neurofibromatose type 1 er en relativt hyppig arvelig sygdom karakteriseret af hudforandringer i form af café-au-lait pletter, neurofibromer (små godartede knuder) samt en tendens til både godartede og ondartede svulster
• En række andre organer kan være ramt: øjne, skelet, blodkar, mave- og tarm og nervesystem, herunder give kognitive udfordringer
• Nogle af symptomerne er aldersafhængige, og der er derfor behov for livslang, regelmæssig opfølgning hos specialister med kendskab til sygdommens forløb og med adgang til hurtig udredning og behandling af komplikationer

Basisoplysninger

Synonymer

• NF1
• von Recklinghausens sygdom 
• von Recklinghausens neurofibromatose

Forekomst

• 1 per 3.000 nyfødte, dvs. ca. 20 børn om året i Danmark, hvor der er omkring 1.500 personer med NF1

Årsager

• Fejl (mutation) i NF1-genet eller manglende NF1-gen, der koder for neurofibromin
• Neurofibromin er et protein, der indgår i mange intracellulære processer, og som findes i alle celler, med overvægt i nervesystemet
  Neurofibromins funktioner er ikke fuldstændigt klarlagte, men det har bl.a. en rolle som tumorsuppressor, dvs. at hæmme cellevækst- og deling

Disponerende faktorer

• NF1 hos en af forældrene

Sygdomstegn

• Symptomerne er meget variable, også inden for samme familie
• Flere af symptomerne er aldersafhængige, dvs. forekommer oftest i bestemte aldersgrupper

Hud

• Café-au-lait pletter

• 

   
  • Er ofte til stede ved fødslen og tiltager i antal de første leveår
  • Forekommer hos næsten alle med NF1
  • Er typisk 1-3 cm, oval, ensartet hyperpigmenteret, brunlig, velafgrænset, i niveau med omgivende hud (macula)
  • Kan være større eller mindre og have uensartet pigmentering. Er pletten over hudniveau og har den en blødere, uregelmæssig konsistens, må man mistænke et underliggende pleksiformt neurofibrom
• Fregner
  • Forekommer hos omkring 90 % hvor hud rører hud (intertriginøse områder): i armhuler, lysker og under bryster hos kvinder (hvor personer uden NF1 sjældent har fregner)
  • Ofte udbredt forekomst på hals, krop, overarme og lår
• Neurofibromer

• 

  • Forekommer i hud og underhud fra sidst i barndommen
  • Varierer i størrelse, er oftest små, faste og afgrænsede
  • Kan hos voksne variere i antal fra få til tusinde
  • Er ofte ledsaget af kløe
  • Kan give kosmetiske og lokale gener (ømhed eller smerte ved berøring)
  • Tiltager i antal livet igennem
  • Tiltager ofte i antal og størrelse i puberteten og under en graviditet

Øjne

• Lisch-knuder (Lisch noduli, iris hamartomer)
  • Kan undertiden ses direkte i regnbuehinden (iris), men ellers med spaltelampe ved øjenundersøgelse
  • Tiltager i antal gennem barndommen og forekommer hos næsten alle voksne
  • Har ingen betydning for synet 
• Opticusgliom¹
  • Godartet svulst på synsnerve
  • Giver oftest ingen symptomer
  • Forekommer hos 15-20 % af børn indtil 7-årsalderen, aftager i størrelse hos de fleste, og forekommer hos under 5 % af voksne
  • Kan hos enkelte, oftest børn <6 år, trykke på synsnerven og bl.a. give synstab og endokrine forstyrrelser
  • 30 % af gliomer, der giver symptomer, vil kræve behandling

Nervesystem

• De fleste har normal intelligens
• 6-7 % har udviklingshæmning (mental retardering), hvilket er dobbelt så hyppigt som i baggrundsbefolkningen
• Indlæringsbesvær hos mere end 50 %
• Øget hyppighed af eksekutiv dysfunktion, der er ledsaget af nedsat livskvalitet^2,3 
• Adfærdsproblemer (ADD, ADHD og ADD-/ADHD-lignende symptomer) hos 40-60 %⁴
• Talevanskeligheder, problemer med fin- og grovmotorik 
• 30 % af børn har autisme eller autisme-lignende træk⁵
• Øget hyppighed af epilepsi
• Øget hyppighed af søvnforstyrrelser
• Øget hyppighed af hovedpine, inkl. migræne
• Øget trætbarhed

Bevægeapparat

• Defekt (dysplasi) af lange rørknogler, oftest i form af krumning af det ene skinneben og spoleben (tibia og fibula) hos spædbarn der begynder at stå og gå
  • Kan resultere i brud, der er vanskelig at behandle (pseudartrose)
• Dysplasi af vingebenet (os sphenoidale), der kan give asymmetri af øjenomgivelser
• Skæv ryg (skoliose) hos 10-33 % forekommer i to former⁶. En såkaldt nondystrofisk ligner den almindelige skoliose med debut i præpuberteten hos personer uden NF1. En dystrofisk form har 
  • Ofte debut i 6-8 års alderen
  • Kan meget hurtigt forværres, og omkring halvdelen kræver operation
• Se billeder i ref. 6 
• Nedsat knogletæthed (osteopeni)
• Øget hyppighed af knoglebrud

Blodkar

• Forhøjet blodtryk, også hos børn. Oftest uden kendt årsag (essentiel hypertension), skyldes sjældnere forsnævring af nyrearterie eller fæokromocytom (svulst i binyre)
• Sveden/hjertebanken og forhøjet blodtryk kan være tegn på fæokromocytom, især hos yngre voksne

Mave-tarm

• Øget hyppighed af forstoppelse hos både børn og voksne^7,8

Svulster⁹ 

• Neurofibromer i hud og underhud
• Pleksiforme neurofibromer
  • Er typisk medfødte og forekommer hos 30-50 % af personer med NF1¹⁰
  • Forekommer både internt (thorakalt, abdominalt og i pelvis) og eksternt (ansigt, hals og ekstremiteter)
  • Vokser langsomt eller slet ikke
  • Kan hos enkelte, oftest børn, vokse hurtigt og give alvorlige kosmetiske, funktionelle og livstruende problemer, fx som MPNST (se nedenfor)
  • Er godartede, men kan undergå transformation til ondartede perifere nerveskedetumorer
• Malign perifer nerveskedetumor (malignant peripheral nerve sheath tumor, MPNST), et ondartet bløddelssarkom 
  • Hyppigste ondartede svulst ved NF1, livstidsrisiko 8-13 %
  • Udgår ofte fra et pleksiformt neurofibrom 
  • Forekommer oftest i alderen 20-40 år
  • Risikoen er 12 % i 50-års alderen, 16 % i 85-års alderen
  • Kan give vedvarende, dybe smerter og neurologiske udfald¹¹ 
  • Spreder sig (metastaserer) tidligt
  • Ved højt differentierede tumorer er 5-års overlevelsen ca. 20 %
• Opticusgliomer
• Gliomer i hjernen, oftest WHO grad 1 pilocystiske astrocytomer, der ikke betragtes som ondartede¹²
• Leukæmi forekommer sjældent, men dog hyppigere end hos børn uden NF1
• Kvinder med NF1 har højere risiko for brystkræft, især før 40-års alderen, og en dårligere 5-års overlevelse¹³
• Højere forekomst af andre tumorer, bl.a. rabdomyosarkomer og fæokromocytomer

Vækst

• Hovedomfanget ligger over det gennemsnitlige i baggrundsbefolkningen
• Puberteten kan være forsinket, men forløber normalt, bortset fra hos børn med svulster i krydset af synsnerver (chiasma opticum)

Livskvalitet 

• Lavere end i baggrundsbefolkningen pga. kosmetiske, medicinske, sociale og adfærdsmæssige konsekvenser af NF1¹⁰

Diagnose

Diagnostiske kriterier - mindst 2 af følgende 7 kriterier skal være til stede¹⁴

A

B

• Et barn af en forælder, der opfylder de diagnostiske kriterier under A, opfylder diagnosen NF1 ved mindst at opfylde et A kriterium
• Halvdelen af børn i 1-årsalderen og næsten alle børn i 8-årsalderen med NF1 opfylder disse kriterier
• NF1-diagnosen kan som regel stilles ved klinisk undersøgelse
• Gentestning kan være nødvendig ved tvivl om diagnosen, hvis diagnosen har umiddelbare behandlingsmæssige konsekvenser, eller hvis der er behov for prænatal eller præimplantationsgenetisk diagnostik

Diagnosekode

ICD10

OMIM kode

• 162200

Differentialdiagnoser

• Legius' syndrom
• Constitutional mismatch repair syndrome
• Piebald trait
• Schwannomatose
• Noonans syndrom
• LEOPARD syndrom
McCune-Albrights syndrom (fibrøs dysplasi)

Behandling og andre tiltag

• Bør varetages af specialister med kendskab til naturhistorien ved NF1, herunder de aldersafhængige manifestationer (dysplasi af tibia/fibula, skoliose, opticusgliom) og den livslange øgede risiko for godartede og ondartede svulster, samt med adgang til multidisciplinært team og højt specialiseret behandling af komplikationer
• For børn og unge finder opfølgningen sted i lokalt regi hos egen læge/lokale børneafdeling og i et af centrene for sjældne sygdomme på Rigshospitalet og Aarhus Universitetshospital. For voksne finder opfølgningen sted i et af centrene
• Opfølgning og behandling for børn, unge og voksne på samarbejdende afdelinger (f.eks. hudafdeling, øjenafdeling, ortopædkirurgi og neurokirurgi) og hos egen læge er koordineret af et af de to centre
• Det er ingen helbredende behandling, men det er muligt at foregribe og behandle mange komplikationer, både hos børn¹⁵ og voksne⁹

Hud

• Neurofibromer i hud og underhud kan fjernes kirurgisk, med laser eller andre metoder, hvis de er kosmetisk eller funktionelt generende⁹ 

Øjne

• De fleste opticusgliomer giver ikke synstab og kræver ikke behandling
• Symptomgivende opticusgliomer kræver medicinsk behandling (kemoterapi)

Nervesystem

• Der er rapporteret god effekt af methylphenidat ved ADHD
• Psykosocial intervention efter sædvanlige retningslinjer ved kognitive problemer
• Psykologstøtte til patient og familie, inkl. raske søskende
• Standardbehandling af hovedpine, migræne, epilepsi og søvnforstyrrelser
• Pleksiforme neurofibromer er vanskelige at fjerne kirurgisk pga. deres placering tæt ved nerver og andre væv. Lovende medicinsk behandling er under udvikling¹⁶
• Kirurgisk fjernelse kan helbrede nogle tilfælde af malign perifer nerveskedetumor, og medicinsk behandling er under udvikling¹⁷
• Gliomer i hjernestamme eller lillehjerne er oftest stabile over en årrække, men kan kræve behandling afhængig af placering¹²
• Svulster i nerverødder som presser på rygmarven kan kræve kirurgisk behandling

Bevægeapparat

• Dysplasi af tibia/fibula kræver børneortopædisk ekspertise. Behandling efter et brud er vanskelig 
• Skoliose kræver ofte korset eller kirurgisk behandling, der kan være vanskelig og kræver børneortopædisk ekspertise
• Fysioterapi og ergoterapi efter behov
• Osteoporose
  • Screening med DEXA-skanning hos voksne 
  • Vitamin D-tilskud
  • Bifosfonater er forsøgt

Blodkar

• Behandling af forhøjet blodtryk afhænger af årsagen, følger sædvanlige retningslinjer

Mave-tarm

• Behandling af forstoppelse følger sædvanlige retningslinjer

Prognose

• Den gennemsnitlige livslængde er 8-15 år lavere end i baggrundsbefolkningen, fortrinsvis pga. ondartede svulster, især i perifere nerver⁹

Genetisk rådgivning

• NF1 følger autosomal dominant arvegang med fuld penetrans, dvs. at alle med mutation har symptomer, omend variable
• Halvdelen af patienter har en nyopstået mutation i NF1-genet 
• Risikoen for at føre NF1 videre til næste generation er 50 % ved hver graviditet
• Hvis mutationen er kendt, er der mulighed for fosterundersøgelse (prænatal diagnostik) ved moderkagebiopsi i første trimester og for ægsortering (præimplantationsgenetisk testning, PGT)
• Der er flere tusinde mutationer i NF1-genet, og til dato findes kun fire fænotype/genotype korrelationer (tydelig sammenhæng mellem NF1 sygdomsbillede og NF1 mutation). Derfor er det meget sjældent muligt at forudsige sværhedsgraden af NF1 ud fra den enkeltes mutation

Særlige behov

• Den aldersafhængige forekomst af symptomer nødvendiggør livslang, regelmæssig opfølgning for at reducere risiko for komplikationer
• Hurtig lægekontakt ved hurtig vækst af svulst, tiltagende, svære smerter (MPNST), nye uforklarede neurologiske symptomer (MPNST, hjernesvulst), sveden/hjertebanken (fæokromocytom)
• Særlig opmærksomhed ved mistanke om knude i brystet og screening af kvinder for brystkræft fra 30-årsalderen

Sociale ydelser

• Støttemuligheder til forældre med handicappet eller alvorligt sygt barn

Ressourcer

• VISO - Den nationale videns- og specialrådgivningsorganisation på det sociale område og på specialundervisningsområdet. VISO kan for eksempel rådgive om, hvordan kommunen kan tilrettelægge en faglig indsats, eller hvad et tilbud kan indeholde. VISO yder rådgivning til kommuner, borgere og kommunale, regionale og private tilbud
• DUKH - Den Uvildige Konsulentordning på Handicapområdet er en selvejende institution under Social- og Indenrigsministeriet. Medvirker til at styrke retssikkerheden for mennesker med et handicap ved at give uvildig rådgivning til mennesker med handicap og deres pårørende i sager, der måske er gået i hårdknude, eller hvor borgeren føler sig uretfærdigt behandlet
• Sjældne Diagnoser - Selvstændig paraplyorganisation for små, landsdækkende patientforeninger for familier og voksne med sjældne sygdomme og handicap, se www.sjaeldnediagnoser.dk. Sjældne Diagnoser har en Helpline/telefonrådgivning, som tilbyder information, rådgivning og mestringsstøtte, og som kan hjælpe med kontakt til andre patienter og pårørende
• Dansk Forening for Neurofibromatosis Recklinghausen (NF-Danmark)

Placering i sundhedsvæsenet

• Ifølge Sundhedsstyrelsens Nationale Strategi for Sjældne Sygdomme kan patienter med NF1 blive fulgt på Centrene for Sjældne Sygdomme på Aarhus Universitetssygehus og Rigshospitalet i samarbejde med lokale børneafdelinger og andre relevante afdelinger.

Links/Vidensressourcer

• GeneReviews 
• NORD, National Organization for Rare Diseases  
• Orphanet - Den europæiske portal for sjældne sygdomme 
• OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man
• Forløbsbeskrivelse. Børn og unge med sjældne handicap, aldersgruppe 0-25 år, Socialstyrelsen