Bilirubin, total

Definition

• Den totale koncentration i plasma af bilirubiner, målt i mikromol per liter (μmol/L)
• Bilirubinerne omfatter:
  • Ukonjugeret (ikke-glukuronideret) bilirubin, som er bundet til albumin med høj affinitet og normalt udgør omkring 80 %
  • Konjugeret (glukuronideret) bilirubin, som er vandopløseligt og kun løst bundet til albumin
  • Bilirubin som er kovalent bundet til albumin (delta-bilirubin)
  • Betegnelserne direkte og indirekte bilirubin anvendes ofte i engelsk sproget litteratur, og udspringer af en målemetode, der tidligere blev anvendt. Direkte bilirubin svarer til konjugeret bilirubin og indirekte bilirubin til ukonjugeret bilirubin

Synonymer

• Synonymer: P- eller S-Bilirubin, -Bilirubin (total), -Bilirubiner

Indikationer

• Mistanke om lever- eller galdevejssygdom, og kontrol af patienter med kendte sygdomme
• Mistanke om hæmolytisk anæmi, og kontrol af patienter med kendte sygdomme
• Udredning af ikterus, dvs. klinisk mistanke om hyperbilirubinæmi
• Analysen bruges og fortolkes altid sam­men med an­dre analyser, der kan bidrage med relevant infor­mation, typisk:
  • Øvrige levertal: P-ALAT, P-Albumin, P-Basisk fosfatase, P-GGT og P-PP (eller INR)
  • Hæmatologiske analyser inkl. B-Reticulocytter, samt P-Haptoglobin, P-Laktat-dehydrogenase (LH) og P-Hæmoglobin (frit hæmoglobin i plasma)
• Fraktionerede bilirubin-analyser anvendes hyppigst ved udredning af årsager til hyperbilirubinæmi hos børn og til efterfølgende kontrol, men kan f.eks. også være relevante i udredningen af syndromer med hyperbilirubinæmi, som manifesterer sig senere i livet (se nedenfor)

Fortolkninger¹

• Hyperbilirubinæmi kan ses ved et utal af forskellige tilstande. Hvis der ikke er en umiddelbar forklaring 
• De følgende afsnit opregner en række årsager, set fra forskellige synsvinkler
• Der er medtaget en oversigt over genetisk betingede tilstande med hyperbilirubinæmi. De er samlet set ret almindelige, og manifesterer sig med hyperbilirubinæmi som et helt isoleret fund²
• Se også artiklen om ikterus for en klinisk orienteret tilgang

Årsager til hyperbilirubinæmi efter patogenese³

• Øget produktion, f.eks. ved hæmolytisk anæmi, ineffektive erytropoiese (makrocytær anæmi) og resorption af større hæmatomer. Det er en præhepatisk årsag, og bilirubinen er derfor ukonjugeret og bundet til albumin
• Nedsat optagelse eller binding af bilirubin i hepatocytter, som det f.eks. ses ved Gilberts syndrom (se nedenfor). Bilirubinen i plasma er ukonjugeret
• Nedsat glukuronidering af bilirubin i hepatocytter, som det f.eks. ses ved Gilberts og især ved Crigler-Najjars syndrom (se nedenfor). Bilirubinen i plasma er ukonjugeret
• Nedsat transport af glukuronideret bilirubin fra hepatocytter til galden, som det ses ved de fleste akutte og kroniske leversygdomme, inklusive infiltrerende processer. Det medfører et ’back-flow’ af glukuronideret bilirubin til blodet
• Hel eller delvis obstruktion af de intra- eller ekstrahepatiske galdeveje (kolestase), som det f.eks. ses ved galdesten, skleroserende kolangitis og cancer caput pancreatis. Det medfører også et ’back-flow’ af glukuronideret bilirubin til blodet

Årsager til hyperbilirubinæmi efter hyppighed i forskellige aldersgrupper⁴

• Nyfødte (se også artiklen om gulsot hos nyfødte)⁵:
  • Skyldes langt hyppigst øget hæmolyse, kombineret med en relativt lav konjugeringsaktivitet, dvs. "den fysiologiske icterus" som ses hos 50-80 % af alle nyfødte i de første uger, og især blandt præmature
  • Glukuronidase i modermælk³ kan i nogle tilfælde medføre hyperbilirubinæmi
  • Distinkte patologiske årsager kan f.eks. være blodtype-uforligelighed, virale eller bakterielle infektioner, ekstrahepatisk galdevejsatresi og forskellige metaboliske defekter
• Børn og unge:
  • Oftest Gilberts syndrom, eller akut virushepatitis
• Midaldrende:
  • Oftest alkoholisk eller ikke-alkoholisk cirrose, kronisk hepatitis B eller C, galdesten eller medikamentelt udløst leverpåvirkning
• Ældre:
  • Oftest ekstrahepatisk galdevejsokklusion (som følge af sten eller malign sygdom), eller leverpåvirkning på grund af metastaser eller hjerteinsufficiens

Årsager til hyperbilirubinæmi efter sværhedsgrad

• Svær hyperbilirubinæmi (over 250 μmol/L hos voksne) kan ses ved akut hepatitis B, sjældnere ved hepatitis A og C, ved udbredte toksiske eller iskæ­miske leverskader, ved intra- eller ekstrahepatisk kolestase, samt i nogle tilfælde af HELLP-syndromet hos gravide. Bilirubinen er overvejende konjugeret, men ved udtalt eller fremskreden leverpåvirkning ses også stigning i koncentrationen af ukonjugeret bilirubin. Værdier over 700 µmol/L tyder på en hepatisk, snarere end en præ- eller posthepatisk årsag
• Mere moderat hyperbilirubinæmi (60 til 250 μmol/L hos voksne) ses ved hæmolytisk anæmi, autoimmun hepatitis og infektioner med ikke-hepatotrofe vira (f.eks. cytomegalovirus), ved kronisk hepatitis, levercirrose og graviditetsbetinget leverpåvirkning
• Let hyperbilirubinæmi (op til 60 μmol/L) kan have mange forskellige årsager, f.eks. kronisk hæmolyse, medikamentelle leverpåvirkninger (inkl. P-piller), staselever (højresidig hjerteinsufficiens), alkoholoverforbrug, makrocytær anæmi og visse genetiske tilstande eksempelvis Glucose-6-fosfat-dehydrogenase (G6PD)-mangel med > 80 % ukonjugeret bilirubin, og syndromer (se nedenfor)

Årsager til langvarig eller temporær hyperbilirubinæmi uden kliniske symptomer eller påviselig årsag

• En påfaldende langvarig hyperbilirubinæmi efter et sygdomsforløb (f.eks. hepatitis) kan skyldes, at der er dannet meget delta-bilirubin, som har en halveringstid på ca. 20 dage (følger albumin)
• Der findes en håndfuld benigne syndromer, som medfører midlertidigt eller kronisk forhøjet P-Bilirubin (se nedenfor)

Oversigt over genetiske årsager til hyperbilirubinæmi (syndromer)^6,7

• Gilberts syndrom (Gilbert-Meulengrachts syndrom). En ret hyppigt forekommende benign tilstand, som skyldes en genetisk betinget lav aktivitet af UDP-glukuronyl-transferase. Den viser sig som fluktuerende, let hyper­biliru­bin­æmi (25 – 50 μmol/L), som kan forværres ved faste og i forbindelse med feber. Alle andre levertal er helt normale, men personerne er f.eks. mere sensitive for forgiftninger med paracetamol, som også metaboliseres ved glukuronidering
• Crigler-Najjars syndrom. Type I er en sjælden tilstand med totalt fravær af UDP-glukuronyl-transferase. De fleste patienter dør af hjerne­ska­de (kernicterus) indenfor det første leveår, medmindre de bliver levertransplanterede. Type II er associeret med nedsat enzymaktivitet og manifesterer sig først med hyperbilirubinæmi (90 - 350 μmol/L) omkring puberteten
• Lucey-Driscolls syndrom. Skyldes forekomsten af et antistof hos nyfødte, der hæmmer konjugeringen af bilirubin, og som medfører let hyperbilirubinæmi i de første 2-3 ugers levetid
• Dubin-Johnsons syndrom. En benign tilstand som skyldes nedsat ekskretionshastighed af bilirubin til galden. Tilstanden manifesterer sig først i ungdomsårene, og medfører vekslende, let hyperbilirubinæmi (30 – 80 μmol/L), hvoraf ca. 50 % er konjugeret. Der kan optræde ret uspecifikke kliniske symptomer (f.eks. træthed, anoreksi), og hyperbilirubinæmien kan f.eks. forværres efter alkoholindtagelse og under menstruation. Patienternes lever har en påfaldende grønligsort farve
• Rotors syndrom. En benign tilstand som også skyldes nedsat ekskretionshastighed af bilirubin til galden, og som medfører let til moderat konjugeret hyperbilirubinæmi (typisk under 85 μmol/L)

Normale eller lave værdier af P-Bilirubin

• Normale værdier udelukker ikke sygdom, men den negative prædiktive værdi er antageligt ret høj
• Lave niveauer ses ved forskellige reumatoide sygdomme (f.eks. rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, primary Sjögren syndrom) og menes at hænge sammen med nedsat antioxidant og anti-inflammatorisk forsvar⁸
• Lave værdier kan ses ved anæmi med nedsat hæmoglobinomsætning

Fejlkilder (og kilder til normal variation)

• Længevarende eksponering af en prøve for lys medfører falsk lave værdier
• Der er stor døgnvariation, og total bilirubin hos normale er næsten dobbelt så højt om morgenen som om aftenen. 
• Der skal være noget mere end 50 % forskel på to resultater før de er signifikant forskellige 

Fysiologi og biokemi

• Bilirubin dannes ved nedbrydningen af hæm. Omkring 80 % stammer fra hæmoglobin, som især nedbrydes i det retikuloendoteliale system (RES) i milt, lever og knoglemarv. Resten stammer især fra myoglobin og cytokromer
• Bilirubin optages i hepatocytter, hvor det bliver konjugeret med glu­kuron­syre (og i mindre omfang med andre kulhydrater) og derefter udskilt i galden. Glukuronideringen katalyseres af UDP-glukuronyl-transferase og udskillelsen i galden er aktiv, dvs. energiforbrugende

Fraktionerede bilirubin-analyser

• En del laboratorier kan måle 'fraktionerede bilirubiner' eller 'bilirubin-typer', dvs. separate koncentrationsbestemmelser af hhv. P-Bilirubin ikke-glukuronideret, P-Bilirubin-glukuronid og P-Bilirubin-Albumin

Prøvetagning

• Veneblodprøve eller kapillærblodprøve
• Prøvetagningsrør med heparin (til plasma) eller rør uden antikoagulans (til serum)
• Prøven skal beskyttes mod lys, både sollys og kunstigt lys
• Holdbarheden er omkring 1 døgn ved stuetemperatur og 3 døgn i køleskab
• Hos spædbørn anvendes nogle steder transcutan måling af bilirubin med et særligt reflektometer.  Hvis resultatet er forhøjet bør der følges op med analyse på blod⁹

Referenceintervaller

• Der kan være mindre forskelle i de angivne intervaller fra laboratorium til laboratorium
• Voksne over 18 år: 5 - 25 µmol/L
• 0 - 18 år:
  • Navlesnorsblod: 20 - 60 µmol/L
  • 0 - 1 døgn: < 100 µmol/L (beslutningsgrænse)
  • 1 - 7 dage: < 250 µmol/L (beslutningsgrænse)
  • 7 dage - 5 år: 5-25 µmol/L
  • Piger 5 - 18 år:3-18 µmol/L
  • Drenge 5 - 14 år: 3-20 µmol/L
  • Drenge 14-18 år: 3-25 µmol/L
• Der findes særlige grænseværdier for præmature børn, hvor bilirubin-niveauet afhænger af vægt og alder
• Der er stor døgnvariation, og total bilirubin hos normale er næsten dobbelt så højt om morgenen som om aftenen

Faregrænser

• Hyperbilirubinæmi hos nyfødte kan medføre udvikling af kernicterus. Der findes retningslinjer for, hvilke koncentrationer af P-Bilirubin der skal udløse lysbehandling og eventuelt udskiftningstransfusion (se artiklen om gulsot hos nyfødte)
• Grænserne afhænger af barnets maturitet, vægt, alder i dage og eventuelle sygdomme

Patientinformation

• Bilirubiner

NPU-koder og -navne

• NPU01370

• Kort helterm
  • P—Bilirubiner; stofk. = ? µmol/L
• Brugsnavn
  • Bilirubiner;P