INR. Koagulation, vævsfaktor-induceret (KF II, VII, X)

Definition

• INR anvendes især til styring af behandling af patienter i peroral AK-behandling med vitamin K antagonister, men kan også bruges som markør for leverens protein-syntese og screening for blødningstendens¹
• Måling af koagulationstiden i citratstabiliseret plasma efter tilsætning af vævstromboplastin ('vævsekstrakt'), koagulationsfaktor V, fibrinogen og Ca⁺⁺. Resultatet afgives i INR enheder

Synonymer

• International Normalized Ratio (INR), Koagulationsfaktor Terapeutisk Test (KFTT), TT; Koagulation (INR), ratio; PT, PP-tid, prothrombin+proconvertin, thromboplastin tid

Indikationer¹

• Monitorering/kontrol af peroral antikoagulationsbehandling med vitamin K antagonister
• INR kan ikke anvendes til vurdering af blødningsrisiko hos patienter i behandling med nye orale antikoagulantia, der hæmmer faktor IIa og Xa (dabigatranetexilat, apixaban og rivaroxaban)
• Mistanke om leversygdom/vurdering af leverfunktion – specielt nedsat syntesefunktion
• Levercelleskade
  • Paracetamol forgiftning
  • MELD score
• Dissemineret intravaskulær koagulation (DIC)
• Uforklaret øget blødningstendens

Fortolkninger² 

Patienter som ikke er i AK-behandling med vitamin K antagonister

Høj INR

• Levercelleskade
  • Paracetamol forgiftning
    • INR > 1,6 – indikation for kontakt til hepatologisk center
    • Stigende værdier hos en paracetamol forgiftning er associeret med dårlig prognose (hepatisk encephalitis)
    • Behandling med N-acetylcystein medfører i sig selv øget INR
• Vedvarende blødning, som medfører øget forbrug af koagulationsfaktorer
• Dissemineret intravaskulær koagulation
• Mangel på enkeltfaktorer
  • II, VII, X

Lav INR

• Lave værdier kan ikke tillægges nogen specifik betydning
  • Kan ses postoperativt
  • Ved visse cancersygdomme
  • Under graviditet

Fejlkilder (og kilder til normal variation)

• Det glas koagulationsprøver tages i indeholder flydende antikoagulans. Dette giver 10 % fortynding af prøven. Der accepteres fyldning +/- 10% af det korrekte volumen (vist med en sort markering på glasset). Fejlfyldning er den hyppigste fejl
• Indtagelse af eller manglende indtagelse af grøntsager med stort K-vitamin indhold f.eks.
  • Spinat, grønkål og bladsalater - særligt i dybgrønne bladsalater som romano og rucola
  • Grønne og røde kålsorter som grønkål, broccoli, spidskål, rosenkål og rødkål
  • Friske urter som persille, purløg, koriander og brøndkarse
  Vil ved stor indtagelse øge II+VII+X /reducere INR og manglende K-vit vil omvendt mindske II+VII+X / øge INR
• Heterozygoti for faktor VII findes af og til accidentielt, og disse har habituelt II+VII+X svt 0,5 og INR lidt under 1,5-2

Biokemisk baggrund  ¹

• Forlængelse af koagulationstiden afspejler graden af antikoagulation, dvs. graden af aktivitetsnedsættelsen af de K-vitaminafhængige koagulationsfaktorer. Resultatet afgives som en ratio, som forholdet mellem patientens plasma og en normalplasma
• Resultatet er afhængigt af analysemetoden og bl.a. typen af vævstromboplastin. For at gøre resultaterne sammenlignelige, anbefalede WHO tilbage i 80'erne en standardisering, hvilket betød at resultaterne blev sammenlignelige over landegrænserne. INR står for International Normaliserings Ratio
• INR = (protrombintid patient / protrombintid normal)^ISI, hvor eksponenten ISI fastlægges lokalt på den enkelte biokemiske afdeling og korrigerer for det aktuelle vævstromboplastins følsomhed i forhold til et reference-vævstromboplastin. ISI står for International Sensitivity Index
• Der findes to forskelllige INR metoder:
  • Owrens metode (måler aktiviteten af Faktor II+VII+X), der primær bruges på laboratorier
  • Quicks metode (måler foruden aktiviteten af Faktor II+VII+X også aktiviteten Faktor V) bruges i Danmark primært i POCT udstyr. (Internationalt er det også den foretrukne analyse der bruges på laboratorier overalt i verden undtagen Nordeuropa (især i Danmark, Finland, Holland, Island, Nordtyskland, Norge og Sverige)
  • Det kan lyde teoretisk, men det betyder, at det udstyr der bruges af patienter til selvmonitorering og f.eks. i lægepraksis og i akutmodtagelser bruger en lidt anden metode end den på laboratorierne. Dette har ikke så stor betydning ved lave INR, men forskellene kan blive større ved højere INR (mest tydeligt ved INR > ca. 3). Rent klinisk har det sjældent betydning, men det kan ved kvalitetskontrol give forskelle 
• På grund af vævstromboplastinens ændring i følsomhed fra lotnummer til lotnummer kan der ikke formuleres en sammenhæng mellem INR og PP, som vil gælde over tid
• INR er ligefrem proportional og lineært relateret til koagulationstiden. En INR værdi på 3 fortæller således, at prøven er 3 gange så længe om at koagulere i forhold til en normalprøve og angiver således behandlingsintensiteten
• Koagulationsfaktor II, VII og X dannes i leveren og kræver K-vitamin som cofaktor for at sikre den posttranslationelle γ-carboxylering, der er nødvendig for aktivering af enzymerne
• Antikoagulationsbehandling med K-vitamin antagonister fx warfarin nedsætter koncentrationen af funktionsduelige koagulationsfaktor II, VII og X og dermed koagulationsevnen
• Vævstromboplastin aktiverer koagulationsfaktor VII til VIIa. Sammen danner de et kompleks, som bl.a. aktiverer koagulationsfaktor X til Xa. Xa vil aktivere protrombin (II) til trombin, hvorefter en lang række aktiveringsprocesser går i gang
• INR kan bruges til at vurdere leverens syntesefunktion og indgår i Model of End Stage Liver Disease Score (MELD score)³
• MELD = 3.78 x [Ln Bilirubin(1) (mg/dl)]+ 11.2 x [Ln P-INR(2)] + 9.57 x [Ln P-Creatinin(3) (mg/dl)] + 6.43
  1. Bilirubin i μmol/l divideres med 17,1. Hvis dette tal er mindre end 1,0, sættes det til 1
  2. INR anvendes direkte. Hvis dette tal er mindre end 1,0, sættes det til 1
  3. Creatinin i μmol/l divideres med 88,4. Hvis dette tal er mindre end 1,0, sættes det til 1
• INR kan måles ved point of care test (POCT), og der er gode erfaringer med selvmonitorering og selvbehandling for patienter, som er blevet skolet (AK-skoler)

Prøvetagning

• Veneblodprøve
  • Citratplasma - rør med 3,2 % natriumcitrat som antikoagulans - blå prop
  • Vigtigt at rørets holdbarhed ikke er udløbet
  • Vigtigt at røret fyldes korrekt – fyldningsmærket indikerer et minimumsniveau i røret (Ikke korrekt fyldte glas afvises som regel af laboratorierne)
• På samme rør kan udføres andre koagulationsanalyser
• Kan udføres døgnet rundt med kort svartid
• Ved paracetamol forgiftning tages prøver hver 6. time de første 36 timer - derefter indtil 2 målinger er faldende med 6 timers interval
• Prøvetagning bør udsættes til mindst 6 timer efter indgivelse af store doser ufraktioneret heparin i.v.
• Efter ændret dosis vil ny ligevægt indtræde efter en uge
• Kapillærblod til bestemmelse på POCT udstyr

Referenceintervaller

Ubehandlet

• 0-6 måneder INR: 0,9-1,6
• > 6 måneder INR: 0,9-1,2

Ak-behandling

• INR: 2,0-3,0 (fx DVT og atrieflimmer)
• INR: 2,5-3,5 (fx mekaniske hjerteklapper)
• Det er en målsætning, at patienten ligger i terapeutisk interval i > 70 % af behandlingstiden

Diagnostisk-/behandlingsindgreb på patienter i AK-behandling

• Se især anbefalingerne i 
  • Cardio.dk NBV # 14 14. Antikoagulationsbehandling
  • DSTH: PRAB-RETNINGSLINJE 2016: Perioperativ regulering af antitrombotisk behandling
• Konkret er
• INR < 2,5
  • Knoglemarvsbiopsi, ascitespunktur, femoral angiografi, tandekstraktion
• INR < 2,0
  • Carotis angiografi, muskelbiopsi, lumbalpunktur, bronkoskopi med biopsi, operationer, hvor hæmostase let kan sikres
• INR < 1,5
  • Nålebiopsier, gastroskopi og laparoskopi med biopsi, artroskopi, operationer, hvor hæmostase er vanskeligt at sikre

Patientinformation

• Koagulationsfaktorer II, VII, X (INR)

NPU-koder og -navne

• NPU01685

Navne

• Langt navn
  • P—Koagulation, vævsfaktor-induceret; rel.tid(aktuel/norm; INR; IRP 67/40) = ?
• Kort navn
  • Koagulationsfaktor II+VII+X [INR];P

Opfølgning på resultater udenfor terapeutisk interval.

Se afsnit om peroral AK-behandling med VKA i Dansk Cardiologisk Selskabs behandlingsvejledning.

• Patienter med en malign grundsygdom kan være vanskelige at styre mht. AK-behandling
• Længerevarende antibiotikabehandling ændrer bakterieflora i tarmen og nedsætter derved syntesen af vitamin K med stigende INR-værdier til følge
• Nogle medikamenter nedsætter virkningen af K-vitaminantagonoster, andre øger
• Høje INR værdier
  • INR: < 4,5 og ændringen < 0,7 INR - fortsættes med uændret dosis, alternativt reduceres ugedosis med 5-10 %. Kontrolmåling 1-2 uger senere
  • 4,5< INR <10:
    • pausér behandlingen
    • reversering med phytomenadion anbefales ikke rutinemæssigt
    • daglig INR-måling indtil INR er i niveau, hvorefter behandlingen genoptages
  • INR >10 (eller over målbar grænse):
    • overvej indlæggelse
    • delvis reversering med phytomenadion 2,5-5 mg p.o. eller i.v. anbefales
• Blødning under AK-behandling
  • Det anbefales, at man inddrager den regionale koagulations/blødningsvagt
  • Ved mindre blødning vil pausering af behandlingen samt evt. kombineret med kompression være tilstrækkeligt
  • Alvorlig og livstruende blødning behandles symptomatisk med blodprodukter (erytrocytter, frisk frosset plasma, trombocytkoncentrat), væske, tranexamsyre/lokal hæmostatika. Hvis muligt foretages kirurgisk kontrol af blødningen. Hæmostasen monitoreres initielt og kontinuerligt (standard hæmostasescreening: trombocytter, hæmoglobin, APTT, protrombintid, fibrinogen samt ved alvorlig livstruende blødning TEG/ROTEM) i tæt samråd med blødningsvagt
  • Se desuden
    • Vejledning om transfusionsmedicinsk behandling og monitorering af den blødende patient udgående fra Dansk Selskab for Klinisk Immunologi
    • DSTHs blødningsapplikation
  • Herudover overvejes specifikke tiltag rettet mod ophævelse af effekten af pågående AK-behandling, tilpasset det specifikke præparat, som beskrevet i nedenstående
• Lave INR værdier
  • INR < 2,0: Den antitrombotiske virkning falder drastisk ved INR < 2,0 og er nær nul ved INR 1,8
  • Ved INR:1,7-1,9 vedligeholdelsesbehandling øges med 0-10 %
  • INR 1,5-1,6 Dobbeltdosis x 1 + vedligeholdelsesbehandling øges med 20-30 %
  • INR < 1,5 Dobbeltdosis x 1 + vedligeholdelsesbehandling øges med 40-50 % (evt. under heparindække)
• Apoplexi under AK behandling
  • Hos patienter med mekanisk hjerteklap er incidens af iskæmisk apoplexi på knapt 2 per 100 patientår ved INR i intervallet 2,0-2,9 faldende til næsten 0 ved INR 5,0-5,9. Samtidig steg incidensen af hæmorhagisk apoplexi fra < 0,5 per 100 patientår ved INR < 4,9 til godt 1,0 ved INR 5,0-5,9 stigende rapidt > 6,0