Basisoplysninger
Udredning af patienter med blødningssymptomer
Anamnesen, overordnet
- Anamnesen er et afgørende redskab til at finde årsager til klinisk blødningstendens, særligt til at skelne trivielle blødninger fra signifikant blødningstendens
- Til dette formål er udviklet og valideret ”ISTH Bleeding Assessment Tool” /BAT-score, der er en struktureret interviewguide med en efterfølgende semikvantitativ scoring af patientens blødningsmønstre
- Scoringssystemet er ikke udviklet til at skelne milde fra svære blødere, men til at afgøre om en persons blødningstendens er signifikant. Det har dog den ulempe, at kvinder vil score højere end mænd (grundet menstruationer og fødsler), og at ældre vil score højere end yngre (pga. flere år ”at risk”)
Anamnesen, fokuspunkter
- Slimhindeblødninger (næseblod, blødninger fra tandkød, rigelig menstruation, tarmblødning, blod i urinen) samt øget tendens til blå mærker tyder på defekter i den primære hæmostase (trombocytter og/eller von Willebrand faktor (vWF))
- Spontane led- og muskelblødninger- ("trælår") tyder på defekt i koagulationskaskaden
- Hudblødning og blå mærker er hyppige i normalbefolkningen. Signifikansen indtræder, når personen har 5 eller flere blå mærker samtidigt, eller mærkerne udvikler en størrelse på mere end 5 cm i diameter
- Spørg til varigheden af størkningen for selv små blødninger f.eks. et prik med en nål, et snit i fingeren under madlavning, størrelsen på hæmatom efter blodprøvetagning. Siver det mere end 10 minutter?
- Øget blødningstendens ved menstruation, traumer, operationer og tandlægebesøg samt ved fødsler er de vigtigste "hæmostatiske udfordringer" man møder igennem livet. Generelt skal anamnesen uddybe de situationer i livet, hvor hæmostasen bliver traumatisk, kirurgisk eller fysiologisk udfordret
- Kronisk jernmangel og tarmblødninger? Nogle personer med von Willebrands sygdom har markant tendens til angiodysplasi i tarmen. Derudover kan personer med Morbus Osler have talrige teleangektasier i GI-kanalen og luftvejsslimhinderne
- Debutalder: Hvis blødningssymptomerne har været til stede siden barndommen, tyder det på en arvelig lidelse
- Konkurrerende erhvervede lidelser: Leversygdom?
- Medicin: Tager patienten præparater, som kan give trombocytopeni (heparin, chloramphenicol, quinin, thiazider?), som kan hæmme trombocytfunktionen (acetylsalicylsyre, clopidogrel, prasugrel, dipyridamol, SSRI?) eller påvirke koagulationsfaktorerne (heparin, warfarin?). Langvarig anvendelse af steroid medførende skrøbelig hud og bindevæv er en hyppig årsag til henvisning til udredning i hæmofilicenter
- Naturpræparater: Fiskeolie og omega-3 fedtsyre præparat påvirker trombocytfunktionen og kan give blødningstendens
- Arvelighed: Findes der blødersygdom/blødningssymptomer i familien?
- Toxicitet: Alkohol er en potent hæmmer af knoglemarvens funktion. Kronisk højt forbrug kan give trombopeni, og akut svær alkoholforgiftning kan virke hæmmende på blodpladernes funktion
- Hypermobilitet, svær ardannelse? Nogle medfødte bindevævsdefekter (fejl i kollagenmolekylet) giver hyperelastisk og skrøbeligt bindevæv samt tendens til store ar ved traumer og operation. Disse sygdomme kan også give blødningsforstyrrelser
- Konkurrerende lidelser der kunne tyde på arveligt genetisk syndrom? Døvhed, nedsat nyrefunktion, indlæringsvanskeligheder, kognitivt tilbagestående, historik med tand- og kæbeanomalier og abnorme tandstillinger kan være syndrom-tegn, der peger på genetisk årsag, hvor trombocytopati og blødningstendens følger med syndromet
- Historik med hjerneabsces? Teleangiectasia Hereditaria (Morbus Osler) kan have dette som debutfænomen grundet hæmatogen spredning af bakterier fra inficerede teleangiektatiske områder i lungerne
Objektivt
- Objektiv undersøgelse ved udredning for signifikant aborm blødningstendens drejer sig både om selve de synlige kliniske blødninger samt om objektive fund, der kunne pege i retning af anden bagvedliggende sygdom som forklaring
- Blødningerne: Ved udredning af kronisk blødningstendens er udfordringen ofte, at patienten møder til udredning og vurdering på et tidspunkt, hvor der tilfældigvis kun er få blødningstegn at objektivisere. Patientens egen dokumentation af blødninger – eksempelvist ved hjælp af egne fotos – kan være til gavn
- Er der blå mærker, sugillationer på huden? Er disse mere end 5 cm i diameter? Optræder der mere end 5 stk. ad gangen på samme tid forskellige steder på kroppen? Optræder de kun på forventelige ”slagsteder” eller også på områder, der ellers vil være beskyttet imod dagligdagens forventelige knubs?
- Blødninger i mundhulen?
- Små punktformede blødninger på benene (petekkier, som ses ved trombocytopeni)
- Øvrige objektive fund: Denne del af undersøgelsen fokuserer på at finde tegn på anden sygdom, der kan være medforklarende for blødningstendensen
- Andre stigmata ved cirrotisk leversygdom?
- Tegn relateret til sygdomme med langvarigt steroidforbrug som f.eks. Kronisk Obstruktiv Lungelidelse og Reumatoid Artritis?
- Aldersrelateret atrofi i huden?
- Teleangiektasier i mundhulde og ved anterior rhinoskopi?
- Øget ardannelse / keloiddannelse efter operationer?
- Hypermobilitet af fingre, albuer, knæ?
- Hyperelastisk bindevæv, hvor huden og det subkutane væv kan trækkes langt ud fra underliggende bevægeapparatstrukturer?
- Syndromlignende ansigtstræk, lav kropshøjde, bemærkelsesværdige proportioner i kropsbygning, fingre og tæer?
Paraklinisk
Kommentar om analyser
- Måling af "blødningstid" som kombineret klinisk og paraklinisk undersøgelse udføres ikke i dag på grund af manglende specificitet og sensitivitet
- Anvendelse af de funktionelle analyser ”TEG/ROTEM” og ”Multiplate” har ikke vist sig egnet til udredning af medfødte blødersygdomme
- Det faglige felt omkring udredning og klassificering af patienter med milde blødersygdomme er i udvikling med anvendelse af genetisk exom-sekventering, funktionelle hæmostatiske analyser samt flowcytometrisk markøranalyse og elektronmikroskopi af trombocytter. Der er i Danmark et landsdækkende samarbejde omkring denne patientgruppe
Medfødte koagulopatier
Hæmofili
- Patienter med hæmofili diagnosticeres og behandles på et af Danmarks hæmofilicentre, som bør kontaktes vedrørende behandling og diagnose af disse patienter. Hæmofili skyldes mangel på en koagulationsfaktor
- De to hyppigst forekommende er mangel på FVIII (hæmofili A) og FIX (hæmofili B). Hæmofili A udgør ca. 80 % og hæmofili B ca. 20 % af patienterne
- Hæmofili A og B er arvelige, X-bundne sygdomme, som kun rammer mænd, mens kvinder er anlægsbærere og kan være milde blødere. Cirka 30 % af patienterne har nymutationer, og da findes der ikke hæmofili i slægten. Hvis der sker en skæv inaktivering af X-kromosomet i de somatiske celler (skæv lyonisering), kan kvinder, der er anslagsbærere, få en så lav FVIII eller FIX koncentration, at det må klassificeres som mild til moderat hæmofili
- Medfødt mangel på andre koagulationsfaktorer (Fibrinogen, FII, FV, FVII, FX, FXI, FXIII) findes, men det drejer sig om enkelte patienter i Danmark
- Afhængigt af faktorniveauet opdeles hæmofilisygdommene i
- Svær (mindre end 1 %)
- Moderat (1 til mindre end 5 %)
- Mild (5-40 %)
- Normalbefolkningen har 50-150 % af respektive faktor, hvor 100 % svarer til 1.0 kU/L
- Generelt skal man undgå intramuskulære injektioner/vaccinationer hos patienter med hæmofili, med mindre der gives faktormedicin og eventuelt tranexamsyre i forbindelse med proceduren.
Symptomer
- Patienter med svær hæmofili A og B har identisk symptomatologi med blødninger i led og muskler
- Blødningerne begynder hyppigst i 1-1,5 årsalderen, hvor børnene lærer at gå
- Hvis disse ikke bliver behandlet, fører blødningerne til gradvis destruktion af leddene med tiltagende bevægelighed, kontrakturer og kroniske smerter. Spontane blødninger kan også ske i muskler og intrakranielt, og mindre traumer kan udløse livstruende blødninger
- Hos ældre blødere ses alle grader af funktionsnedsættelse, fra beskedne ledpåvirkninger til kørestolsbundne patienter
- Patienter med moderat hæmofili kan også få spontane ledblødninger, men sjældnere end ved svær hæmofili
- Ved mild hæmofili ses ikke spontane blødninger, men disse patienter har øget risiko for blødning ved mindre traumer og operative indgreb
Diagnose
- APTT er forlænget ved hæmofili A og B, og diagnosen bekræftes med analyse af de enkelte faktorer (FVIII, FIX)
Behandling
- Faktor-koncentrat. Standardbehandlingen ved blødning relateret til hæmofili er at give faktorkoncentrat intravenøst. Fænotypisk svære (samt nogle moderate) modtager forebyggende behandling med jævnlige infusioner af faktorkoncentrat med faste intervaller
- Desmopressin/DDAVP. Patienter med mild hæmofili og med FVIII niveau over 15 % kan behandles med desmopressin, der frigør FVIII og vWF fra trombocytter og momentant kan øge FVIII koncentration i plasma til over 50%. Patienter med hæmofili B kan ikke behandles med desmopressin
- Tranexamsyre er en fibrinolysehæmmer. Det anvendes som supplement ved behandling af blødninger, frem for alt slimhindeblødninger
- Non-Faktor profylakse. Medikamentel blødningsforebyggelse kan også ske via andre mekanismer end ren faktorsubstitution. Disse lægemidler benytter sig af følgende farmakodynamiske principper:
- Antistof-medieret ”bro-dannelse” imellem Faktor IXa og Faktor X - et såkaldt "Faktor-mimetikum". Dette gives som subkutane injektioner
- Hæmning af leverens produktion af antitrombin III eller blokering af Tissue Faktor Inhibitor, hvilket giver et modbalancerende princip, hvor medicinen hæmmer kroppens egen hæmning af koagualtionen
- Genterapi med virus-vektor-bårent modificeret rask gen for Faktor VIII eller IX, der resulterer i produktion af funktionel størkningsfaktor til plasma
- Ved svær hæmofili og de fleste tilfælde af moderat hæmofili startes profylaktisk behandling ved ca. 1-1,5-årsalderen, hvor børnene begynder at gå
- Præparater skal gives som intravenøs injektion. Forældre må derfor oplæres i injektionsteknik. Når børnene er 7-10 år gamle, kan de selv oplæres i dette
- Mange børn får indopereret en permanent centralvenøs port (PAC/Port-A-Cath), som de kan stikke i
- Målet er, at faktorniveauet i blodet ikke må være mindre end 5% på noget tidspunkt. Over de seneste år er man i hæmofilicentrene generelt begyndt at øge patienternes dalværdi før næste injektion, så de sjældent er under 10 %
Akut behandling af blødning ved Hæmofili A og B
- Ved mindre led- eller muskelblødninger vælger man en dosis, som forventes at give et faktor niveau på 30-40 %
- Ved større eller alvorlig blødning øges faktorniveauet til 60-80 %
- Ved livstruende blødninger (hjerneblødninger, maveblødninger) og større operationer øges faktorniveauet til 100 %
Patienter med mild hæmofili A kan ved mindre traume og mindre operationer (tandudtrækning, mindre hudindgreb) behandles med desmopressin i kombination med tranexamsyre. Desmopressin virker ikke ved Hæmofili B.
Ved større traumer og mistanke om blødning i hoved eller mave, skal patienten have faktorpræparat hurtigst muligt. Billeddiagnostik/scanning må ikke udsætte behandlingen. Princippet er "Faktor Før Foto".
- Kvindelige anlægsbærere af hæmofili har hyppigt problemer med rigelige menstruationsblødninger og kan få blødninger ved ægløsning
- Menstruationsblødninger behandles med tranexamsyre, eventuelt i kombination med desmopressin. Graviditet og fødsel skal ske i samråd med hæmofilicenter. Man skal huske, at epidural anæstesi ikke må gives, hvis faktorniveau er under det normale
- Hæmofilicentrene har kendte anlægsbærere i kartotek, og disse bør henvises til centrene ved konstateret graviditet. Der vil blive drøftet fostervandsprøve i forhold til barnets køn og risiko for at føde et barn med blødersygdom. Desuden lægges der for hver enkelt bærer-kvinde en individuel plan for hæmostatisk behandling, når fødslen går i gang
- Inhibitor
- Patienter med svær hæmofili og umålelige værdier af FVIII/FIX har risiko for at udvikle inhiberende antistoffer, når de eksponeres for eksogent tilført FVIII /FIX præparat. Prævalensen er ca. 5-30 % af patienterne og udgør et stort klinisk problem, da patienter med høj titer af antistofferne ikke kan behandles med FVIII/FIX præparat ved eventuel blødning
- Der er påvist flere risikofaktorer for udvikling af antistoffer, bl.a. er antistofudvikling korreleret til visse genetiske forandringer i FVIII/FIX. Antistoffer opstår hyppigst inden for de 20 første gange patienten behandles med faktorpræparat og rammer altså mest børn, som er begyndt i profylaksebehandling. Hos patienter med lav titer af antistofferne kan det være tilstrækkeligt at øge dosis af faktorpræparat. Ved høj titer virker dette ikke, og man må ved akut blødning behandle med såkaldte ”bypassing agents”
- Der findes i øjeblikket to præparater der er egnet til Akut Behandling af inhibitorpatienter: rekombinant FVIIa, samt et koncentrat af aktiverede koagulationsfaktorer (FIIa, FVIIa, FIXa og FXa)
von Willebrands sygdom (vWD)
- Patienter med von Willebrands sygdom diagnosticeres og behandles på hæmofilicentrene, som bør kontaktes vedrørende disse patienter
- von Willebrands sygdom er en arvelig, men ikke X-bunden sygdom, hvorfor den rammer kvinder og mænd i samme omfang. Den skyldes arvelig mangel på eller en kvalitativ defekt af von Willebrand faktoren (VWF), der dels fungerer som bærerprotein for FVIII, men som også er nødvendig for normal trombocytaggregation samt trombocytternes adhærens til det subendotheliale bindevæv ved en karskade
- Patienter med von Willebrands sygdom har derfor ofte nedsat koncentration af FVIII og viser kliniske tegn på defekt primær hæmostase i form af hud- og slimhindeblødninger. De svære vWD patienter som har lavt FVIII har tillige en delvist defekt sekundær hæmostase i form af muskel- og ledblødninger
- VWF er et stort protein, som efter syntese sættes sammen til lange kæder, multimerer. De lange kæder er nødvendige for VWF:s hæmostatiske funktion. VWD kan skyldes nedsat stofkoncentration og/eller nedsat funktion, eller totalt fravær af proteinet
- De biokemiske målinger relateret til von Willbrand molekylet er:
- vWF Ag (antigen; dvs. måling af selve molekylets tilstedeværelse)
- vWF RCo (Ristocetin-Cofaktor-aktivitet; måling af enzymatisk aktivitet)
- Mulitimer (Tilstedeværelse af forskellige størrelser multimerer af molekylet)
- FVIII (Måling af koagulationsfaktor 8 relateret til vWF beskyttende effekt)
- Sygdommen inddeles efter biokemiske karakteristika i følgende typer:
- VWD type 1: (Mild til moderat kvantitativ defekt)
- Nedsat antigen niveau og aktivitet (måles med henholdsvis vWF-Antigen og vWF-ristocetincofaktor aktivitet)
- VWD type 2: (Mild til svær kvalitativ defekt)
- Lavt/Normalt antigen niveau, men nedsat aktivitet
- 2A: nedsat funktion på grund af fravær af højmolekylære multimerer
- 2B: nedsat funktion, beroende på abnorm binding til trombocytter (se nedenfor)
- 2M: nedsat funktion: defekt binding til trombocytter, men normale multimerer
- 2N: nedsat funktion beroende på defekt binding til FVIII
- Platelet-type, beroende på abnorm binding til trombocytter (se nedenfor)
- VWD type 3: (Svær kvantitativ defekt)
- Total fravær af VWF (0-mutation)
Symptomer
- Typiske fund ved von Willebrands sygdom er tegn på en dårligt fungerende primær hæmostase:
- Slimhindeblødninger (næseblod, blødning i tandkød, rigelige menstruationer hos kvinder) og sugillationer
- Da de ofte har nedsat FVIII niveau, har de også symptomer som ved mild hæmofili: øget blødning ved traume og operationer
- Ved VWF type 3 er det kliniske billede som ved svær hæmofili: spontane ledblødninger og muskelblødninger kan forekomme
Diagnose
- Ved mistanke om von Willebrands sygdom tages udover ovennævnte basisprøver: VWF-antigen, VWF-ristocetincofaktor aktivitet, Blodtype og FVIII
- Diagnosen von Willebrands sygdom er imidlertid ikke helt enkel, og kan ikke baseres udelukkende på påvisning af et nedsat VWF-niveau. Dette skyldes, at niveauet af VWF er svingende og er afhængig af blandt andet blodtype, inflammation og hormonel status (varierer med menstruationscyklus og igennem graviditet)
- Derudover er VWF en akut-fase reaktant, som stiger ved infektion/inflammation
- Der er derfor opstillet 3 kriterier, som skal være opfyldt, for at diagnosen kan stilles:
- Forekomst af signifikant blødningsanamnese
- VWF RiCof <0.35 ved gentagne målinger
- Forekomst af VWF i familien eller påvisning af genetisk nymutation
- For at videre klassificere sygdommen (type 1-3) kræves specialanalyser (multimér-analyse, RIPA test, eventuelt FVIII bindingsevne og DNA analyse). Disse udføres kun på speciallaboratorier og ordineres kun ved landets hæmofilicentre
- Da behandlingen er forskellig for de forskellige typer af sygdommen, er det vigtigt, at denne klassificering bliver udført
Behandling
- Patienter med von Willebrands sygdom type 1 kan i de fleste tilfælde behandles med desmopressin, da det temporært øger niveauet af VWF i plasma ved at frigøre det fra trombocytter. Desmopressin gives rutinemæssigt sammen med tranexamsyre både til forebyggelse og behandling af blødning. Det er rutine som led i den diagnostiske udredning at undersøge responset på desmopressin ved at måle VWF-ristocetincofaktor aktivitet før og efter indgift af desmopressin
- Ved von Willebrands sygdom type 2 er det ikke alle, som responderer på desmopressin. Disse må derfor behandles med kun tranexamsyre og/eller VWF koncentrat
-
Obs: ved von Willebrands sygdom type 2B eller platelet-type kan indgift af desmopressin give svær trombocytopeni og bør derfor ikke gives
- Ved von Willebrands sygdom type 3 mangler VWF helt, og man kan altså ikke forvente noget respons på desmopressin. Disse patienter får VWF koncentrat til forebyggelse og behandling af blødning efter samme principper som patienter med svær hæmofili (se ovenfor)
- Generelt skal man undgå intramuskulære injektioner/vaccinationer hos patienter med von Willebrands sygdom
Trombocytopeni og trombocytdysfunktion
- Trombocytopeni kan ud fra deres årsager klassificeres i:
- Erhvervet trombocytopeni
- a) Nedsat produktion: Lægemiddelinduceret, knoglemarvssygdom (leukæmi, myelodysplastisk syndrom, myelom, lymfom og aplastisk anæmi), metastatisk non-hæmatologisk cancer, non-medikamentel toxicitet (alkohol)
- b) Øget konsumption: Immun trombocytopeni (ITP), trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP), Heparin induceret trombocytopeni (HIT), dissemineret intravaskulær koagulation (DIC), hypersplenisme
- Udredning og behandling af erhvervet trombocytopeni dækkes i artiklen om ITP, og behandles derfor ikke i detaljer
- TTP, HIT og DIC er tilstande med abnorm aktivering af trombocytter og/eller koagulationsfaktorer og karakteriseres af en paradoksal tendens til trombose, trods svær trombocytopeni. De behandles i egne afsnit (se nedenfor)
- Medfødt trombocytopeni
- Arvelige trombocytopenier er sjældne, men giver hyppigt en alvorlig blødningstendens, da den genetiske fejl desuden hyppigt påvirker trombocytfunktionen. De fleste bliver diagnosticeret i barnealderen, men tilfælde med beskeden blødningstendens opdages ofte først i voksen alder og kan da blive mistolket som kronisk ITP
Trombocytdysfunktion
- Patienter med signifikante tegn på defekt primær hæmostase (slimhindeblødninger, petekkier, tendens til blå mærker, sugillationer), men med normal koagulationsstatus, inkl. trombocyttal, bør udredes med henblik på defekt trombocytfunktion og bør derfor henvises til et af landets hæmofilicentre, hvor disse undersøgelser udføres
- Trombocytdysfunktion er i de fleste tilfælde erhvervet og forårsaget af medicin, som kan påvirke trombocytfunktionen. De mest kendte er acetylsalicylsyre og NSAID-præparater, GP IIb-IIIa-hæmmere (abciximab, eptifibatid) samt ADP-receptorhæmmere (clopidogrel, prasugrel og ticagrelor)
- Trombocytdysfunktion ses også ved behandling med SSRI samt en del helsekostprodukter som f.eks. fiskeolie
- Alkohol påvirker trombocytfunktionen og bidrager til den øgede blødningsrisiko ved alkoholmisbrug, hvor også leverens produktion af koagulationsfaktorer er nedsat
- Erhvervet trombocytdysfunktion ses også ved nyresygdom, leversygdom og flere af de maligne blodsygdomme
- Medfødt trombocytdysfunktion ses sjældent, men kan give alvorlige blødningssymptomer. Eksempler på disse er:
- Bernard-Soulier syndrom (BSS) skyldes manglende udtryk af glykoproteinreceptorer på trombocyt-overfladen, med nedsat udtryk af GP Ib
- Glanzmanns trombastheni (GT) har nedsat udtryk af GP IIb-IIIa receptoren
- ”Gray platelet syndrome” mangler trombocytternes alfa granulae, der indeholder aktiveringssubstanser, som er nødvendige for normal trombocytaggregation
- Flere af de sjældne trombocytdysfunktioner er koblet til syndromer med andre kliniske manifestationer samtidigt udenfor hæmostasen. Ved flere af disse beskriver man løbende nye genetiske defekter, der er forklarende for tilstanden
Undersøgelser
- Trombocytfunktionen undersøges ved trombocytaggregationsanalyse, hvor trombocytternes evne til at aggregere efter tilsætning af stimuli (ADP, collagen, trombin, ristocetin, arachidonsyre) undersøges
- Ved trombocytmarkørundersøgelse kan udtryk af specifikke overfladereceptorer (GP Ib, GP IIb-IIIa) undersøges. Granula-indhold undersøges ved elektronmikroskopi
- Der pågår i disse år en uddybende forskning indenfor medfødte trombocytdefekter, som involverer funktionelle aktiveringsanalyser, elektronmikroskopi, flowcytometri og Exom-sekventering. I Skandinavien er særligt Malmø-Lund samt Rigshospitalet i København involveret i denne forskning, og er begyndt at anvende analysepanelet i klinisk praksis til udredning for medfødte trombocytdefekter4
Behandling
- De fleste trombocytdysfunktioner har milde kliniske symptomer. Behandling er ofte kun indiceret ved menoragi og i forbindelse med traume eller kirurgi. De fleste responderer godt på kombinationsbehandling med tranexamsyre og desmopressin i samme doser, som bruges ved von Willebrands sygdom (se ovenfor)
- Trombocyttransfusioner kan gives. Man bør dog være restriktiv med dette, da der findes stor risiko for dannelse af trombocytantistoffer ved gentagne transfusioner
- Aktiveret koagulationsfaktor 7 (FVIIa) over-aktiverer koagulationen, og kompenserer for den nedsatte trombocytfunktion. Dette er en dyr og kortvarigt virkende behandling, som er reserveret til de sværeste trombocytdefekte patienter, eller de der har udviklet antistoffer overfor trombocyt-transfusion
- Særligt Glanzmann’s Trombasteni med svær fænotype vil ofte blive behandlet med FVIIa
- Generelt skal man undgå intramuskulære injektioner/vaccinationer hos patienter med svære trombocytdefekter
Erhvervede koagulopatier
- Opstået mangel på koagulationsfaktorer eller trombocytter hos personer uden kendte medfødte defekter fører i de fleste tilfælde til alvorlig blødningstendens. Det er sjældne tilstande med dårlig prognose, og de diagnosticeres oftest på svært syge patienter, der samtidigt er svækket af andre konkurrerende tilstande
- Udtrykket ”Trombotisk Mikroangiopati” (TMA) dækker over en lang række, sjældne tilstande med vidt forskellig patofysiologisk mekanisme, som biokemisk alle er præget af nytilkommen trombocytopeni samt et element af hæmolyse. En udtømmende gennemgang af disse tilstande er undladt i dette kapitel, men nedenfor gennemgås udvalgte, alvorlige tilstande, som håndteres i hæmatologien, eller i tæt sparring med hæmatologisk rådgivning
Trombocytopen purpura TTP
- Dette sygdomsbillede karakteriseres af trombocytopeni, mikroangiopatisk hæmolyse, med eller uden nyresvigt og neurologiske symptomer
- Årsagen er en arvelig eller erhvervet mangel på en metalloprotease, ADAMTS 13, som normalt har til opgave at nedbryde de største multimerer af vWF. Disse multimerer er meget trombogene, idet de medfører spontan trombocytaggregation og blodpropdannelse i små kar. Der sker også en patologisk endotelcelleaktivering og hæmolyse på grund af erytrocytfragmentering
- Et fåtal (5 %) af tilfældene er arvelige og skyldes mutationer i ADAMTS 13 genet. De fleste TTP-tilfælde (95 %) er erhvervede og forårsaget af cirkulerende autoantistoffer, som forsvinder, når sygdommen bringes i remission
- Kendte associerede faktorer til autoimmun, erhvervet TTP er SLE og andre autoimmune sygdomme
Symptomer og tegn
- Symptomerne afhænger af, hvilke dele af karsystemet, der er involveret. Typisk ser man konstellationerne neurologiske symptomer, nyresvigt, trombocytopeni og hæmolyse
Diagnose
- Forekomst af trombocytopeni, erytrocytfragmenter i perifert blodudstryg samt DAT (Coombs)-negativ hæmolyse er ofte tilstrækkeligt til at stille diagnosen og iværksætte akut behandling. Disse analyser kan iværksættes og besvares akut
- Diagnosen styrkes ved forekomst af nyresvigt eller neurologiske symptomer
- Diagnosen bekræftes ved nedsat plasmakoncentration af ADAMTS13. Svaret på denne analyse kræver speciallaboratorium og bør ikke være forsinkende for behandlingsstart
- Diagnose af den erhvervede form af TTP stilles ved påvisning af antistoffer imod ADAMTS13 samt resolvering af problemet ved plasmaudskiftning
- Analyse af ADAMTS13-enzymaktivitet og ADAMTS13-antistof udføres i klinisk biokemisk afdeling
- Diagnosen angives i mange sammenhænge - og ældre lærebøger - som "TTP/HUS". Hæmolytisk Uræmisk Syndrom (HUS) kan biokemisk ligne TTP i den akutte fase. Den patofysiologiske mekanisme (Shiga-toxin) og behandlingen er dog anderledes end TTP. HUS er i højere grad end TTP domineret af nyresvigt og varetages i nefrologisk regi
Behandling
- Patienterne med TTP behandles med daglig plasmaferese, indtil trombocyttallet har været normalt i to dage, og hæmolysen er i ro
- Initialt kan der gives infusion af friskfrosset plasma, indtil plasmaferese kan arrangeres
- Samtidigt gives steroidbehandling (initialt prednisolon 1 mg/kg, senere gradvis nedtrapning) for at bremse dannelsen af ADAMTS13-antistoffer
- Risikoen for recidiv af sygdommen er 41 % efter 7,5 år, og de fleste recidiver ses det første år
- Anvendelse af immunsuppression med monoklonalt CD-20 (rituximab) anvendes rutinemæssigt og startes alternerende med plasmaudskiftning
- Kemoterapi med cyclophosphamid antistof finder sted i svære tilfælde af TTP eller ved hyppige recidiver
- Ved TTP der optræder primært refraktær overfor plasmaferese, eller ved recidiv under pågående plasmaferese, anvendes lægemidlet caplacizumab, der er et anti-stof-nanobody, som blokerer trombocytternes binding til von Willebrand molekylet
- Et syntetisk fremstillet koncentrat af ADAMTS13 kan anvendes som substitutionsbehandling hos personer med medfødt TTP (cTTP)
Dissimineret intravaskulær koagulation (DIC)
- DIC betragtes ikke som en enkeltstående grundsygdom, men som en komplikation til forskellige sygdomme, hvor overstimulation af hæmostasesystemet fører til mikrovaskulær trombedannelse
- Vedvarende øget forbrug af koagulationsfaktorer og trombocytter kan føre til mangel på disse hæmostasekomponenter, og man kan derfor se blødning og trombosedannelse samtidig hos disse patienter
- Samtidigt med den forbrugende aktivering ses også ukontrolleret plasminaktivitet, der giver nedbrydning af fibrin og fibrinogen, hvilket forværrer den kliniske blødningstendens
Klinisk billede
- DIC ses hos kritisk syge patienter med svær infektion, vævskade, cancer, obstetriske komplikationer, visse slangebid, fedtemboli og drukningsulykker
- Biokemisk ses typisk et faldende trombocyttal og tegn på konsumption af koagulationsfaktorer (lang APTT, stigende INR, lavt fibrinogen og antitrombin). D-dimer plejer at være kraftigt forhøjet
- Klassisk akut DIC (typisk ved svær sepsis) domineres af gradvis svigtende organfunktioner (lunger, nyrer, lever, binyrer, thyreoidea) på grund af mikrotrombosering. Endvidere ses øget blødningstendens: siveblødning fra indstiksteder, ecchymoser og petekkier
- Andre trombotiske komplikationer ved DIC er neurologiske symptomer som tegn på mikrotromber i hjernen, men der kan også ses trombosering af store kar. Cancer kan være forbundet med ”kronisk DIC”
Behandling
- Behandling af grundårsagen er det vigtigste. Udover dette findes der en række behandlingsmuligheder, hvor man ved substitution søger at balancere hæmostaseforstyrrelserne, se særskilt kapitel om DIC
Erhvervet hæmofili
- Erhvervet hæmofili er en svær blødningstilstand, der skyldes antistoffer mod en koagulationsfaktor, langt hyppigst FVIII. Det rammer ca. 1-2/1.000.000 årligt
- De fleste patienter er personer over 70 år, men det ses også hos unge kvinder i forbindelse med graviditet
- Cirka 1/6 af tilfældene skyldes cancer, 1/6 anden kendt autoimmun lidelse, 1/6 kendt infektion. En mindre fraktion ses postpartum, og de resterende tilfælde er idiopatiske
Symptomer
- Erhvervet hæmofili er en alvorlig tilstand med høj mortalitet og morbiditet, hvis ubehandlet
- De hyppigste symptomer er udbredte ecchymoser, muskelblødninger og øget blødning ved operation eller traumae
- Patienter kan også bløde ekstensivt ved blodprøvetagning
- Ledblødning som ved arvelig hæmofili ses relativt sjældent, men muskelblødninger med signifikant hæmoglobin-fald til følge er hyppigt
Diagnose
- APTT er den afgørende screeningsanalyse for Erhvervet Hæmofili
- Ved mistanke bør man i første omgang tage basisprøver (INR, APTT, TRC). Man ser da en forlænget APTT, mens resterende prøver er normale
- Ved forlænget APTT måles enkelt-faktor-prøver (FVIII og FIX) og differentialdiagnostisk måles Lupus Antikoagulans
- Der konfereres samtidigt med vagthavende læge ved et af hæmofilicentrene, og plasmaprøver sendes til Klinisk-biokemisk afdeling på Rigshospitalet eller Aarhus Universitetshospital, Skejby, med henblik på at påvise forekomst af inhibitor
- Ved påvist inhibitor bør patienten overflyttes til et af hæmofilicentrene
Behandling
- Akutte blødningsproblemer. Sikring af hæmostase
- Signifikante blødninger behandles med FEIBA (Factor Eight Bypassing Agent)
- Alternativet er eptacog alfa (FVIIa), der har kortere halveringstid
- Behandlingsrespons monitoreres klinisk (effekt på aktuel blødning) og ved måling af hæmoglobin. Markant blodtab substitueres med blodtransfusion
- I tilfælde af tvivl om den hæmostatiske effekt af behandling, kan trombelastografi (TEG) før og efter indgift af præparatet vejlede i dosering
- Tranexamsyre kan gives sammen med faktor VIIa, og bør gives med forsigtighed sammen FEIBA
- Anvendelse af rekombinant FVIII er sjældent effektivt til at standse blødning, idet det inhiberende antistof også vil hæmme det rekombinante lægemiddel
- Anvendelse af porcint FVIII er en mulighed, som ikke benyttes i Danmark
- Plasmaferese i den akutte fase har gavnlig effekt på hæmostasen, idet man ved plasmaudskiftningen fjerner det inhiberende antistof midlertidigt
- Anvendelse af bispecifikke antistoffer som "Faktor VIII-mimetika" ved subkutan injektion kan ikke standse akutte blødninger ved erhvervet hæmofili, men kan virke forebyggende og stabiliserende i perioden frem til effekt af den immunsuppresive behandling indtræder
- Immunsuppressiv behandling
- Ved påvist inhibitor er førstevalgsbehandlingen højdosis steroid (tabl. prednisolon 1 mg/kg dgl.) som opstartes, så snart diagnosen er stillet. Den høje prednisolon dosis gives, indtil der ses behandlingsrespons (fald i APTT, stigning i FVIII). Det kan tage op til 6 uger. Efter opnået respons nedtrappes den høje dosis
- Rituximab (Monoklonalt Anti-CD20) anvendes i kombination med steroid i den akutte fase
- Ved manglende respons på steroid og rituximab kan alternativ immunsuppressiv behandling prøves (azathioprin, ciclosporin)
- Efter opnået respons på monoterapi med steroid får ca. 20 % relaps. Relapsraten er lavere, når steroid er kombineret med rituximab. De fleste af dem kan da igen behandles med immunsuppression, men længere vedligeholdelsesbehandling kan være indiceret
Patientinformation
Link til patientinformation
Kildehenvisninger / Litteratur
