Hypofysesygdomme

Diagnose

Diagnostiske kriterier¹²

• Påvisning af hypofyse insufficiens
• Påvisning af strukturel forandring i hypofysen
  
  • Ved en nyopdaget tumor i hypofyseregionen skal det afgøres, om der er overproduktion af hormoner eller om der er hypofyse insufficiens og endelig, om svulsten trykker på dele af nervesystemet
• Sygdomsbillederne er mangeartede, og udredning og behandling regnes som en specialistopgave

Sygehistorie  

Mistænk hypofysesygdom

• Patienter med klinisk tegn på hypofyseinsufficiens:
  • Hypotyreose, men hvor der er lav total T4 og lav/normal TSH.
  • Kvinder med infertilitet/amenoré/galaktoré, vigtige differential diagnoser er anoreksi og ortoreksi
  • Mænd med lav testosteron, FSH/ LH, vigtige differentialdiagnose er overvægt og ortoreksi
  • Patienter med symptomer og tegn på binyrebarkinsufficiens
• Patienter med tegn på tryk symptomer:
  • Akut indsættende hovedpine, synsfeltsudfald/parese af kranienerver til øjet, bevidsthedspåvirkning, feber (pituitær apoplexi)
  • Visus- og synsfeltsforstyrrelser (bitemporalt synsudfald)
• Patienter med tegn på overproduktion af hormon
  • Akromegali: Stor næse, tunge og læber; fremstående kæbeknogler og tænder; tykke fingre, hænder og fødder; muskelsvaghed; nedsat glukosetolerance og ofte hjertesygdom, gigantismus
  • Prolaktinomer giver amenoré og galaktoré hos kvinder. Giver tab af libido, impotens, hypogonadisme og gynækomasti hos mænd
  • Tumor med overproduktion af ACTH giver Cushings sygdom
  • Tumor med overproduktion af TSH giver hyperthyreodisme

Hypofyseinsufficiens (hypopituitarisme)

• Hypofyseinsufficiens indtræder oftest gradvist
• Symptomerne udvikler sig over lang tid og er ofte specifikke, hvilket vanskeliggør en tidlig diagnose
• Mange patienter har derfor en betydelig grad af hypofyseinsufficiens, når diagnosen stilles
• Symptomerne afhænger af, hvilke hormoner der er udfald i
• Klassisk beskrives, at den første hormonakse som svigter oftest er væksthormonaksen, derefter aftager produktionen af gonadotropiner (LH, FSH), TSH, ACTH, og prolaktin. Rækkefølgen er dog ikke obligatorisk
• Væksthormonsekretionen nedsættes oftest først
  • Dette giver vækstretardation hos børn
  • Voksne oplever uspecifikke symptomer, let nedsat muskelmasse, øget abdominalfedt og træthed
• Lav LH og FSH
  • Dette giver kliniske sygdomsbilleder med sekundær hypogonadisme med amenoré og infertilitet hos kvinder og nedsat libido, impotens, reduceret skægvækst og muskelstyrke hos mænd
  • Giver seksuel dysfunktion, tab af behåring i aksiller og på pubis
• Lav TSH
  • Giver hypothyreoidisme med bl.a. svaghed, nedsat fysisk ydeevne, nedsat modstandsevne mod stress, kulde, faste
• Lav ACTH
  • Giver nedsat kortisolsekretion og symptomer på Addisons sygdom
  • Ubehandlet binyrebarkinsufficiens kan være livstruende med udvikling af Addison-krise ved interkurrent sygdom
  • Hovedsymptomer er udtalt træthed, hypotension, kvalme og vægttab
• Prolaktinmangel
  • Der er ikke beskrevet sygdomsbilleder forårsaget af prolaktinmangel

Ikke-hormonproducerende adenomer

• De fleste ikke-producerende hypofyseadenomer giver ingen symptomer, og mange forbliver uopdagede, eller de opdages tilfældigt
• Men når tumor vokser, kan patienterne præsentere forskellige kliniske billeder, som kan give diagnostiske udfordringer
• Synsproblemer
  • Når en hypofysesvulst vokser ud af sellalejet i kraniel retning, vil den med tiden komprimere synsnerverne, således at der kommer synsudfald
    
    • Chiasma opticum ligger oftest lige over tumor, hvorved de krydsende fibre på undersiden af chiasma afficerer mest, og patienten får derfor først udfald i de temporale, øvre dele af synsfeltet
    • I tidlige stadier opdager patienten ikke dette selv
• Hypofyseinsufficiens - jf. overfor

Pituitær apopleksi 

• Hypofyseadenomer kan udvikle hæmorragiske infarkter, som medfører en hurtigt indsættende volumenøgning af tumor med symptomer i form af akut kraftig hovedpine, nedsat syn, dobbeltsyn og reduceret bevidsthed
• Indlæggelsesdiagnosen er ofte apopleksi, meningit eller subaraknoidalblødning
• Tilstanden er sjælden, men det er vigtigt at stille den rigtige diagnose hurtigt
• Synet kan være reduceret til lyssans eller fingertælling, og patienten skal opereres akut pga. fare for irreversibel skade på synsnerverne
• Hertil kan patienten få en hurtigt indsættende hypofyseinsufficiens, som skal behandles
• Tidligere tilfælde med pituitær apopleksi kan nogle gange ses på MR, uden at patienten har haft symptomer

Kliniske fund

• Fund afhænger af, hvilke hormonerakser der er påvirket, og om der er overproduktion eller insufficiens
• Synsfeltudfald
  • I tidlige stadier er Donders test oftest normal
  • En perimetriundersøgelse kan imidlertid afsløre et begyndende synsfeltsudfald hos patienter uden subjektive synsproblemer

Hypopituitarisme

• Lavt blodtryk
• Evt. synsfeltsudfald
• Tab af sekundære kønskarakteristika

Ikke-hormonproducerende adenomer

• Synsfeltsudfald
• Hypofyseinsufficiens

Supplerende undersøgelser i almen praksis

Generelt

• Ved klinisk mistanke om akromegali henvises til endokrinolog
• Ved mistanke om andre hypofysesygdomme kan følgende prøver tages før henvisning til endokrinolog:
  • TSH, T4, LH, FSH, prolaktin (bør tages nogle timer efter opvågning), kortisol (kl. 08.00), kønshormon (testosteron (bør tages om fastende om morgenen)/østradiol)
• Hypofyseinsufficiens ses hyppigst ved adenomer (makro) i hypofysen. Hypofyseinsufficiens kan dog også forekomme som bivirkning til immunterapi til behandling af kræft, som følge af aflejringssygdomme, granulomatøse sygdomme, infektionssygdomme og vaskulære årsager

Prolaktinomer

• Prolaktin, østrogen (kvinder), testosteron (mænd)

Hypopituitarisme

• Diagnosen hypofyseinsufficiens stilles ved påvisning af lave værdier af LH og FSH sammen med lave værdier for østradiol hos kvinder og testosteron hos mænd, nedsat væksthormon, IGF-1, ACTH og kortisol, total eller frit T4 og TSH
• Væksthormonproduktionen nedsættes oftest først
• For de øvrige hypofysehormoner falder produktionen oftest ud i følgende rækkefølge:
  • Gonadotropiner (LH og FSH), TSH, ACTH, og prolaktin - men rækkefølgen er ikke obligatorisk
• Sekundære effekter
  • Lavt blodsukker kan forekomme (binyrebarkinsufficiens)
  • Hyponatriæmi findes hyppigt (binyrebarkinsufficiens)
  • Lavt total T4 eller frit T4
  • Lavt s-testosteron hos mænd
• Ved amenoré kan s-prolaktin være forhøjet, FSH og LH lave eller i nedre normalområde

Ikke-hormonproducerende adenomer og endokrin dysfunktion

• Ikke-hormonproducerende hypofysesvulster er den hyppigste årsag til hypofyseinsufficiens, som indtræder, når tumor vokser og udøver tryk mod hypofysevævet
• Mikroadenomer (< 10 mm i diameter)
  • Påvirker sjældent hypofysefunktionen
• Makroadenomer(>10 mm i diameter)
  
  • Hos patienter med store adenomer kan ses moderat forhøjede prolaktinværdier på op til 2-5 gange øverste normalområde. Dette skyldes, at prolaktin er  udsat for tonisk overordnet hæmning fra hypotalamus. Ved kompression af hypofysestilken hæmmes transporten af inhibitor, dopamin, fra hypothalamus til hypofysen, dette giver stigning af s-prolaktinniveauet
  • Hos patienter med makroadenomer, som producerer prolaktin, ses serumniveau typisk mere end 10 gange over øverste normalgrænse
• Hypofyseinsufficiens
  • Jf. ovenfor
  • Væksthormonproduktionen falder gerne ud først
  • For de øvrige hypofysehormoner falder produktionen oftest ud i følgende rækkefølge: Gonadotropiner (LH og FSH), TSH, ACTH, og prolaktin - men rækkefølgen er ikke obligatorisk

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

• Syntetisk ACTH-stimulering giver øget s-kortisol (Synacthen test)
• CT eller MR kan afsløre en hypofysær eller hypothalamisk årsag
  • Tryk på nervus optikus ved store tumorer kan give synsudfald. En lille svulst, som ikke er i direkte kontakt med synsnerverne, kan ikke give synsudfald. Hvis en patient med en sådan hypofysesvulst har problemer med synet, skal man lede efter andre årsager til dette
  • Lateral vækst af svulsten medfører, at den breder sig ind i sinus cavernosus, hvor den kan afficere 3., 4., og 6. hjernenerve og første og anden gren af 5. hjernenerve, men det er sjældent, at patienten får oftalmoplegi
  • Når oftalmoplegi forekommer, er det oftest i forbindelse med en pituitær apopleksi

Billeddiagnostik

• Ved mistanke om svulst i hypofyseregionen udføres MR
• De fleste makroadenomer er også synlige på CT, som bruges ved kontraindikationer mod MR (pacemaker, magnetiske klips osv.)
• MR gøres med 3 mm snittykkelse i sagittal- og koronalplanet før og efter injektion af gadoliniumkontrast, evt. suppleret med aksiale T1- og T2-vægtede billeder
• Ved synsaffektion sker udredningen af svulsten i samarbejde mellem endokrinolog (koordinator), neurokirurg, neuroradiolog og øjenlæge
• Patienterne drøftes på fælleskonference

Tilfældig påviste svulster

• Når patienter med symptomer, som kan komme fra nervesystemet, undersøges med CT eller MR af hjernen, bliver der nogle gange påvist en hypofysetumor, som ikke producerer hormoner
• Hvis tumor er lille, og hypofysefunktionen normal, er det usandsynligt, at tumor giver symptomer, og den skal da regnes som et tilfældigt fund

Behandling

Behandlingsmål

• Om muligt korrektion af den primære sygdom
• Substitutionsbehandling

Generelt om behandlingen

• Hypofyseadenomer
  • Operation er indiceret ved næsten alle endokrint aktive svulster undtagen prolaktinomer
  • Ikke-hormonproducerende svulster skal som regel opereres ved klinisk påvist synsnerveaffektion eller radiologisk sikker vækst af tumor
• Mikroprolaktinomer
  • 95 % vokser ikke
  • Behandles med dopaminagonister (bromocriptin, cabergolin)
  • Tilfældig opdaget hyperprolaktinæmi uden symptomer er ikke altid behandlingskrævende
• Makroprolaktinomer
  • Vækstpotentiale
  • Behandles med dopaminagonist initialt og reagerer oftest hurtigt på behandlingen
• Evt. endokrin substitutionsbehandling før, under og efter kirurgiske indgreb

Håndtering i almen praksis

• Alle patienter med hypofysesygdom skal følges i højspecialiserede endokrinologiske afdelinger

Råd til patienten

• Vigtigt at følge kontrollerne på hospitalet. Såfremt patienten har behov for hydrokortison behandling, er det vigtigt at være orienteret i procedure for hydrokortison dosering ved feber/infektion samt ved diarre og opkast for at undgå Addison krise  

Medicinsk behandling

Prolaktinomer

• Ved små intracellære tumorer bruges dopaminagonister
  • Førstevalgspræparat er cabergolin, og andet valg er  bromocriptin, alternativt quinagolid.
  • Quinagolid anbefales ikke ved ønske om graviditet
  • Dopaminagonister pauseres ved konstateret graviditet.
• Serum-prolaktin normaliseres, tumor vil oftest mindskes i størrelse, og effekten på symptomerne er som regel god
• Behandlingseffekten forsvinder imidlertid efter seponering, hvorfor man skal regne med meget langvarig behandling
• Også ved større tumorer, som ekspanderer uden for sella, bruges dopaminagonister

Substitutionsbehandling ved andre insufficienstilstande

• Ved behov bruges kortikosteroider, thyroxin, testosteron, østrogen, væksthormon

Kirurgi

Indikation og præoperativ vurdering af hypofyseadenomer

• Indikation for operation
  • Hormonoverproduktion
  • Radiologisk påvist synsnervekompression påvirket synsflet eller visus.
  • Patienten skal informeres om, at både eventuel vækst af svulsten og selve operationen kan medføre hypofyseinsufficiens og infertilitet
  • Ved præoperativ normal hypofysefunktion er det relativt sjældent, at patienten får hypofyseinsufficiens som en følge af indgrebet
• Ikke operation
  • Hvis tumor ikke bliver opereret, skal patienten følges regelmæssigt med bl.a. MR kontrol, endokrinologisk vurdering og evt. øjenlægekontrol
  • Sædvanligvis vil man anbefale MR-kontrol efter 3-6 måneder og derefter en gang om året eller sjældnere
• Endokrinologisk udredning
  • I den præoperative vurdering indgår altid en endokrinologisk udredning
  • En patient kan have betydelig hypofyseinsufficiens uden særlige symptomer
  • Ukorrigeret kortisolmangel eller hypotyreose kan give alvorlige anæstesimæssige problemer
  • Derfor skal hypofyseinsufficiens diagnosticeres og korrigeres før et kirurgisk indgreb
  • Prolaktinværdien skal foreligge før eventuel kirurgi, fordi prolaktinomer, som behandles med dopaminagonister, ofte skrumper så hurtigt, at operation ikke bliver nødvendig - selv ved synspåvirkning
  • De øvrige hormonelt aktive svulster giver så karakteristiske symptomer, at diagnosen næsten uden undtagelse vil være kendt før operationen

Operation af hypofyseadenom

• I over 90 % af tilfældene foretages en transsphenoidal adgang, som indebærer, at der føres et spekel ind i næsen, enten via et næsebor eller via en incision sublabialt til sinus sphenoidale
• Operationen foregår i narkose ved hjælp af operationsmikroskop, og gennemlysning bliver brugt for at sikre korrekt retning af instrumenterne i sagittalplanet
• Når hypofyselejet åbnes, skal kirurgen være omhyggelig med at holde sig i midtlinjen, for at hindre skade på a. carotis interna
• Selve fjernelsen af svulsten foregår ved brug af sug, kuretter og dissektorer
• I de fleste tilfælde er tumor blød og let at fjerne, mens normalt hypofysevæv er meget sejt og fastsiddende
• Derfor kan svulstresektionen foregå uden, at hypofysen følger med
• Et sygehusophold på 1-3 dage er almindeligt ved et hypofyseindgreb

Forebyggende behandling

• Der findes ingen forebyggende tiltag

Henvisning

• Ved mistanke om eller indicier på hypofysetumor

Hypofyseadenom

• Ofte er det synsproblemerne, som fører patienten til læge, og en del patienter henvises direkte til kirurgi fra øjenlægen
• Graden af synssvækkelse er af betydning for, hvor hurtigt der skal foretages kirurgisk intervention
• Nedsat centralsyn hos en patient med stor hypofysesvulst indikerer almindeligvis operation inden få dage

Opfølgning

Plan

• Udredning og behandling styres af specialist i endokrinologi

Ikke-hormonproducerende hypofyseadenom

• MR-diagnostik har givet gode muligheder for at opdage tidlig tumorvækst
• Patienter, som tidligere har været opereret for et ikke-hormonproducerende hypofyseadenom, skal derfor sikres et livslangt kontrolforløb
• Dette bør udføres af endokrinolog med erfaring i disse problemstillinger
• Vi mangler i dag data for, hvornår et kontrolforløb kan afsluttes
• Det er en klinisk erfaring, at man kan se tumorrecidiv og tumorvækst hos patienter, som har været opereret og eventuelt strålebehandlet for hypofyseadenomer 30-40 år tidligere

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Repræsenterer ofte en progredierende tilstand
• Prolaktinom
  • Mikroprolaktinomer vokser meget sjældent
  • Makroprolaktinomer, vækstpotentiale

Komplikationer

• Evt. knyttet til en primærtumor i hypofysen
• Manglende beredskab til at takle forskellige former for fysisk stress kan føre til høj feber, shock, koma og død

Prognose

• Afhængig af tilgrundliggende tilstand og om den er tilgængelig for terapi

Hypofyseadenomer

• Svulsten kan ubehandlet forblive uændret i størrelse i mange år
• Dette gælder også svulster, som har været opereret, men hvor der er en resttumor efter operationen
• Hvis en patient har en resttumor efter kirurgi for en ikke-hormonproducerende hypofysesvulst, er det derfor ikke let at forudsige om, eller hvornår, svulsten vil vokse igen
• Lavest forekomst af recidiv findes hos patienter, hvor der ikke er synlig resttumor ved postoperativ MR-undersøgelse. Alligevel kan tumor begynde at vokse igen efter mange år
• Prædiktorer
  • Selv om flere parametre er associeret med invasivitet og tumorvækst, har ingen endnu kunnet benyttes til klinisk anvendelse
  • Malignitet udgående fra hypofysen forekommer så sjældent, at man i praksis kan udelukke det. Dette er vigtigt at formidle til patienterne

Baggrundsoplysninger

Definition

Hypofyse adenomer kan opdeles i:

Hormonproducerende tumorer

• Prolaktinomer
• Væksthormonproducerende adenomer 
• ACTH-producerende adenomer 
• TSH-producerende adenomer 
• Gonadotropin-producerende adenomer 

Andre tumorer

• Non-funktionelle adenomer
• Craniopharyngeom
• Meningeom
• Germinal celle tumorer
• Lymfomer
• Granulomer

Funktionel inddeling

• Hyperfunktionssyndromer, hormonsecernerende adenomer
• Hypopituitarisme, total eller selektiv

Størrelse

• Mikroadenomer defineres som mindre end 10 mm, disse giver meget sjældent hypopituitarisme eller synspåvirkning
• Makroadenomer defineres som større end 10 mm 

Forekomst

• Ved autopsi studier anslås at prævalens af hypofyse adenomer er ca. 10%, dog er kun en brøkdel klinisk betydende³
• Prævalensen af klinisk betydende hypofyse tumorer anslås på baggrund af flere europæiske opgørelse at være omkring 830 pr. million
• Der ses en øget øget prævalens i løbet af seneste 20 år, formentlig grundet øget brug af billeddiagnostik
• Prolaktinomer er de hyppigste, og incidensen anslås at være omkring 20 pr million pr år
• Væksthormonproducerende adenomer - incidensen anslås at være omkring 4 pr. million pr år i Danmark⁴
• ACTH-producerende adenomer - ca. 1,3-1,7 pr million pr år i Danmark⁵
• TSH-producerende adenomerudgør ca. 1% af alle kirurgisk fjernede tumorer⁶
• Gonadotropin-producerende adenomer (ofte seceneres blot fragmenter af gonadotropiner) - præcist antal vides ikke

Ætiologi og patogenese

Hypofyseadenomer

• Hypofyseadenomerne skyldes klonal vækst at hypofyseceller, som kan være hormonproducerende eller ikke hormonproducerende
• Problemer knyttet til tumorekspansion i sella turcica er oftere forårsaget af ikke-hormonproducerende svulster end hormonproducerende
• Tumorvækst
  • Hypofysesvulsterne vokser først ekspansivt i hypofyselejet, som med tiden udvides, og hypofysen bliver ofte skubbet til siden eller opad
  • De kan brede sig kranielt og trykke på synsnerverne og hjernen, og de kan vokse igennem knogle og ind i sinus cavernosus lateralt og gennem væggen mod sinus sphenoidale nedad og fremad
  • De kan nogle gange opnå en betydelig størrelse, før de bliver diagnosticeret, og kan da give symptomer på forhøjet intrakranialt tryk, for eksempel ved aflukning af foramen Monroi og 3. ventrikel med udvikling af obstruktiv hydrocephalus

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Link til patientinformation

• Information om hypofysesygdomme
• Information om akromegali

Link til vejledninger

• Dansk Selskab for Endokrinologi National Behandlingsvejledning: Hypofyseinsufficiens 2021
• Dansk Selskab for Endokrinologi National Behandlingsvejledning: Hypofyse incidentalom 2020
• Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb

Illustrationer

Billeder

• Hypofysesvulst (CT)

Plancher eller tegninger

• Tegning af hypofysen (udsnit)
• Snit gennem hjernestamme og hypofyse