Multiple endokrine neoplasier

Sygdomskomplekset Multiple Endokrine Neoplasier opdeles i 3 forskellige undertyper (og nu også en nylig fjerde som ikke vil nævnes yderligere i dette kapitel). De 3 typer benævnes MEN1, MEN2A og MEN2B. I dette kapitel beskrives især MEN1. Hos patienter med MEN1 kan der udvikles en eller flere tumorer i hormonproducerende kirtler (fx parathyroidea, pancreas, hypofyse). MEN1 tumores er næsten altid godartede¹. Nedenstående gennemgang bygger på 3 danske retningslinjer^1,2,3

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Diagnosen stilles hos patienter, som har flere af de aktuelle tumortyper indenfor ét af MEN syndromerne, og hvor der dokumenteres autosomal dominant arvegang af tilstanden (gentest)
• Man skal tænke på MEN tumor hos patienter, der har (forskellige) symptomer fra to samtidige endokrine tumorer

Sygehistorie

• Symptomerne er vekslende og afhængige af, hvilke(t) hormon/hormoner der secerneres

MEN1 

• Symptomspekteret er vidt i og med, at de forskellige tumorvarianter indenfor syndromet kan secernere en række forskellige hormoner
• De forskellige tumorformer kan ofte optræde hos samme patient, men ikke altid på samme tidspunkt
• Tilstanden kan debutere i alle aldre, hyppigst ses klinisk manifestation i 40-årsalderen
• Hyperparathyreoidisme
  • Diagnosen bliver oftest stillet ved blodprøvescreening, hvor man ved gentagne blodprøver finder forhøjet total p-calcium (eller ioniseret p-calcium) og forhøjet parathyroideahormon (PTH), evt. inappropriate normalt PTH
  • Optræder hos ca. 90 % af patienterne og forårsager almindeligvis de første symptomer. Det drejer sig om hyperplasi af alle 4 kirtler
  • Hyperparathyreoidisme giver hypercalcæmi. Ofte få eller vage symptomer, herunder:
    • polyuri og polydipsi
    • nyrestenskolikker
    • øget træthedsfølelse
    • psykiske forstyrrelser (endog sjældent psykose)
    • hukommelsesbesvær
    • muskelsvaghed og gener fra bevægeapparatet
    • knoglesvaghed (over år)
• Tumorer i duodenum og pankreas
  • Det drejer sig ofte om multiple tumorer
  • Hyppigst ses gastrinomer, hos ca. 40 % af patienterne, som kan give Zollinger-Ellison syndrom
    • abdominale smerter
    • ulcus ventriculi (evt. gentagne mavesår på trods af eradikation og vedvarende PPI-behandling, ulcus hos børn eller meget unge)
  • Tumorer, der producerer pankreatisk polypetid, glucagon, insulin (insulinom), somatostatin, vasoaktivt intestinalt polypetid, calcitonin eller andre hormoner, er sjældne
    •  svært svingende BS og hyppige episoder med hypoglycæmi
• Hypofyseadenomer
  • Hos ca. 1/3 af personer med MEN1 kan der udvikles hypofyse tumorer
  • Forekommer hos 10-60 % af patienter med MEN1
  • Prolaktinomer er hyppigst, og sjældnere drejer det sig om væksthormon-, ACTH- eller ikke-hormon-producerende adenomer
  • Ikke-funktionelle hypofyseadenomer kan give:
    • hypopituitarisme
    • lokale tryksymptomer i form af hovedpine, opkastning eller synsfeltsudfald
• Binyrebarkhyperplasi eller adenomer
  • Er oftest benigne og ikke-hormonproducerende
  • Enkelte udvikler sig over tid til feminiserende binyrebarkcarcinomer
• Carcinoide tumorer
  • Findes oftest i ventriklen, thymus eller bronkierne - og er som regel ikke-secernerende
  • I thymus er de oftest aggressive, mens de i ventriklen som regel er mere indolente

MEN2A

• Medullær thyreoidea cancer (MTC)
  • Mere end 90 % af patienterne med MEN2A får MTC
  • Patienter med MEN2A har ofte allerede i barndommen hyperplasi af C-cellerne i thyreoidea, som progredierer over en årrække til MTC
  • Secernerer calcitonin, der anvendes som tumormarkør
  • Disse carcinomer er som regel milde eller moderat aggressive og opstår almindeligvis i 30- eller 40-årsalderen, men kan forekomme i tidlig skolealder, alt efter hvilken mutation det drejer sig om
• Parathyreoidea
  • Ca. 10-35 % af patienterne med MEN-2A udvikler primær hyperparathyreoidisme
  • Dette giver hypercalcæmi. Ofte få eller vage symptomer, som kan være polyuri og polydipsi, nyrestenskolikker, træthedsfølelse, depression og også psykose
• Fæokromocytom
  
  • Ses hos en varierende del af patienter med MEN2A og er ofte bilaterale
  • Gennemsnitsalderen for symptomdebut er ca. 40 år
  • Symptomer på fæokromocytom er:
    • Hovedpine, ofte anfaldsvis og intens/trykkende
    • Hyperadrenerge symptomer
      • Øget svedtendens hos 60 %
      • Palpitationer/hjertebanken hos 70 %
      • Andre symptomer som diarré, bleghed under anfald, rysten, nervøse gener, kvalme, sygdomsfølelse
    • Behandlingsresistent blodtryksforhøjelse
• Hirschsprungs sygdom ses sjældent

MEN2B

• Personer med MEN2B har ofte mucosaneuromer på læber og tunge samt i mave/tarm
  • Fortykkelser i læber og forstørret tunge
• Marfanoid fremtoning ses ofte
• 90 % får medullære thyreoideacarcinomer
  • Disse kan være aggressive og opstå i første leveår
• Fæokromocytomer opstår hos ca. 50 %, ofte bilateralt
• Misdannelser i gastrointestinalkanal og skelet er almindeligt
• Ca. 40 % har forsinket pubertet

Kliniske fund

MEN1

• Glandulae parathyreoideae er næsten aldrig palpable
• Manifestationer af hypercalcæmi kan være:
  • Anæmi med bleghed og slaphed
  • Hypertension
  • Polyuri og polydipsi
  • Nyrestenskolikker
  • Øget træthedsfølelse
  • Psykiske forstyrrelser (endog sjældent psykose)
  • Hukommelsesbesvær
  • Muskelsvaghed og gener fra bevægeapparatet
  • Knoglesvaghed (over år)
  • Korneapræcipitater eller calciumpræcipitater i bløddele
• Zollinger-Ellison syndrom kan forårsage ulcus ventrikuli og øsofagitis
  • Abdominale smerter
  • Ulcus ventriculi (evt. gentagne mavesår på trods af eradikation og vedvarende PPI-behandling, ulcus hos børn eller meget unge)

MEN2A

• Medullære thyreoideacarcinomer kan evt. palperes som en eller flere faste tumores i thyreoidea
• Manifestationer af hypercalcæmi kan være
  • Anæmi med bleghed og slaphed
  • Hypertension
  • Korneapræcipitater eller calciumpræcipitater i bløddele
• Kliniske fund ved fæokromocytom
  • Hyperadrenergt syndrom hos 90 %
    • Takykardi, tremor, svedtendens, højt blodtryk
  • Hypertension
    • Vedvarende forhøjet blodtryk hos ca. 50 %
    • Periodevist forhøjet blodtryk hos ca. 30 %
    • Normalt blodtryk hos ca. 20 %
  • Cushing syndrom alene hos 2 %
  • Kombination hyperadrenerg tilstand og Cushing hos 4 %

MEN2B

• Hos personer med MEN2B ses ofte Marfanoid fremtoning
• Mucosaneuromer kan evt. palperes som fortykkelser i mundslimhinden, læber eller tunge
• Medullære thyreoideacarcinomer kan evt. palperes som en eller flere faste tumores i thyreoidea

Supplerende undersøgelser i almen praksis

MEN1

• Påvise hyperparathyreoidisme
  • Calcium/fosfat i plasma og evt. urin
    • Urincalcium nyttig i tvivlstilfælde for at udelukke familiær hypocalcurisk hypercalcæmi
  • PTH, basiske forsfataser og Hgb
    • Calcium forhøjet og fosfat lavt eller normalt
      • Plasma calcium bør bestemmes albumin-korrigeret, evt. som ioniseret calcium
    • Urin calcium og fosfat forhøjet
    • Forhøjet niveau af PTH
• Videre udredning bør udføres på specialafdeling på sygehus eller efter konference med speciallæge i endokrinologi/intern medicin

MEN2

• Følges sædvanligvis på specialafdeling - se nedenfor

Andre undersøgelser på sygehus

MEN1

• Videre udredning bør udføres på specialafdeling på sygehus eller efter konference med speciallæge i endokrinologi/intern medicin, herunder
  
  • Urin calcium og fosfat

MEN2

Følges sædvanligvis på specialafdeling. Årlig screening med tanke på fæokromocytom kan være aktuelt ved påvist MEN2A og MEN2B

• Chromogranin A i serum
• Adrenalin/noradrenalin i døgnurin eller plasma normetanefrin og metanefrin
• Kontrol af calcitonin efter operation af MTC

Genetisk test MEN1 og MEN2

• Mutationerne kan påvises ved DNA-analyse, og profylaktisk operation kan være aktuelt for at hindre udvikling af den maligne og livsforkortende komponent

 Hyperparathyreoidisme

• Scintigrafi, ultralyd evt. CT- og MR-undersøgelse af hals kan ofte påvise forstørrede kirtler
• Rtg. thorax og skelet
  • Kan vise knogledemineralisering
  • Cyster i skelet eller patologiske frakturer
  • Ektopiske calcifikationer
  • Nyresten eller nefrocalcinose
• Evt. billeddiagnostiske undersøgelser af hypofyse, thyreoidea og binyrer
• Mulige laboratorie- og hormonanalyser kan være
  • Calcitonin
  • Gastrin ved mistanke om gastrinproducerende pankreastumor
  • Evt. glucagon
  • Serotonin, chromogranin A og urin 5-HIAA
  • Glukose, insulin, C-peptid, proinsulin
  • Væksthormon, prolactin, IGF-1

MEN2A

• Personer, som har fået påvist tilstanden, bør også undersøges for fæokromocytom og gennemgå total thyreoidektomi
• Den genetiske defekt i RET-genet kan påvises med høj sensitivitet

Differentialdiagnoser

• De fleste tumorer i pankreas, thyreoidea, hypofyse, parathyreoidea og binyrer er spontane og skyldes ikke MEN
• Hos personer med flere endokrine tumorer eller stærk familiær disposition til disse er det vigtigt at tænke på MEN

Behandling

Behandlingsmål

• Målet med behandlingen er at reducere morbiditet og mortalitet

Generelt om behandlingen

• Forskellige terapeutiske aspekter er mulige
• I afficerede familier anbefales screening og profylaktiske tiltag
• Behandlingen kan være både medicinsk og kirurgisk afhængig af, hvilke tumorer det drejer sig om
• Ved metastaserende tumorer er behandlingen oftest symptomatisk

Håndtering i almen praksis

• Blodprøvetagning som anført ovenfor. Ved mistanke om MEN kan man for langt de fleste se tiden an, fx 6 mdr. Svinder symptomerne ikke kan der foretages blodprøver som ovenfor anført. Persisterer symptomerne på trods af normale blodprøver eller findes der forhøjede blodprøver kan der henvises

Råd til patienten

• Ved mistanke om MEN kan der informeres om den store sandsynlighed for godartet hormonproducerende knude, og at behandlingsmulighederne er gode
• At tilstanden er dominant arvelig
• At der kan gentestes

Medicinsk behandling

• Medikamentel behandling af hyperparatyreoidisme er mulig
  • Protonpumpehæmmere (PPI) er førstevalg ved gastrinomer
  • Octreotid kan give god symptomatisk kontrol ved VIPomer
  • Dopaminagonister (fx bromocriptin) ved prolaktinomer i hypofysen

Anden behandling

• Hyperparathyreoidisme
  • Kirurgisk behandling er stadigvæk eneste kurative tiltag og oftest førstevalg
  • Der er udtalt tendens til recidiv, og aggressiv parathyreoidearesektion (3½ kirtel) er derfor nødvendig
• Tumorresektion ved insulinomer, glucagonomer og VIPomer i pankreas samt væksthormonproducerende hypofyseadenomer
• Thyreoidektomi ved medullære thyreoideacarcinomer
• Excision af fæokromocytomer udføres efter forudgående alfa-adrenerg blokade

Kirurgi

• Man vil oftest - om muligt - vælge selektiv resektion af små tumores, hvorimod resektion af hele organet reserveres til de relativt store tumores

Forebyggende behandling

• Tidlig behandling bedrer prognosen, og screening anbefales til personer med risiko for MEN, særligt MEN2B pga. den dårlige prognose
• Mulige screeningsprøver:
  • Screening for MEN1:
    • Genetisk testning
    • p-Ca, PTH, faste p-glukose, C-peptid, insulin/proinsulin, prolaktin
  • Screening for MEN2:
    • Genetisk testning
    • P-calcitonin, Ca, fosfat, PTH, basiske fosfataser, katekolaminer i plasma eller urin
• Profylaktisk thyreoidektomi
  • Anbefales i tidlig barnealder ved MEN2A og MEN2B efter screening for fæokromocytom
  • Thyreoidektomi foretages ofte i 5-6-årsalderen ved MEN2A²

Henvisning

• Altid henvisning til specialafdeling ved mistanke om multipel endokrin neoplasi

Opfølgning

• Opfølgning sker på specialafdeling (oftest endokrinologisk afdeling) og vil være individuelt planlagt. Patienter med MEN1 anbefales løbende kontroller (lægesamtaler, blodprøver, urinundersøgelser og billeddannende undersøgelse såsom ultralyd-, CT- og/eller MR-skanninger)

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• De fleste tumorer ved MEN1 er langsomt voksende
  • Mavesår udløst af gastrinproducerende pancreastumor er hyppigste dødsårsag ved MEN1
• Ved MEN2A udvikles ofte medullære thyreoideacarcinomer, hvis der ikke er udført profylaktisk thyreoidektomi
• Prognosen ved MEN2B er dårligere end ved MEN1 og MEN2A på grund af tendens til mere aggressive tumorer, særligt i thyreoidea og binyrer

Komplikationer

• Mavesår
• Metastaserende sygdom
• Svær hypercalcæmi med hjerterytmeforstyrrelser
• Katekolaminassocierede rytmeforstyrrelser
• Koronar hjertesygdom
• Hjerteinsufficiens
• Apoplexi

Prognose

• Almindeligvis god prognose ved MEN1
• Ved MEN2A er prognosen forholdsvis god, hvis der udføres tidlig thyreoidektomi

Baggrundsoplysninger^2,3

Definition

• Multiple endokrine neoplasier (MEN) betegner en gruppe autosomalt dominante syndromer, hvor patienterne udvikler flere forskellige benigne og evt. maligne endokrine tumorer eller hyperplasi - ofte ledsaget af hormonel hypersekretion
• MEN inddeles i forskellige undergrupper:

MEN1

• MEN1 kendetegnes ved tumorer eller hyperplasi i:
  • Parathyreoideae, hyperplasi af alle fire kirtler (hos ca. 90 %)
  • Endokrine pankreas/duodenum tumorer, som danner vasoaktive intestinale peptider (VIPomer) (ca. 50 %)
  • Hypofysetumorer (10-60 %)
  • Evt. ses også lipomer, adrenocortical hyperplasi eller adenomer, carcinoider

MEN2A

• MEN2A kendetegnes ved
  • Medullær thyreoidea cancer (MTC) (hos ca. 90 %)
  • Hyperparathyreoidisme (hos ca. 10-35 %)
  • Fæokromocytom (hos ca. 50 %)
  • Evt. ses også gastrointestinale eller mukøse ganglioneuromer

MEN2B

• MEN2B kendetegnes ved
  • Medullære tyreoideacarcinomer (hos ca. 90 %)
  • Gastrointestinale eller mukøse ganglioneuromer (hos >90 %)
  • Fæokromocytom (hos ca. 50 %)
  • Evt. marfanoidt udseende

MEN4

• Men4 ligner fænotypisk MEN1, men er sjældnere, og endnu kun ufuldstændigt beskrevet, hvorfor denne undergruppe ikke omtales yderligere

Forekomst

• Alle syndromerne er sjældne, og der findes samlet næppe mere end 200 personer i Danmark med et af disse syndromer. Det præcise tal kendes ikke
• MEN forekommer dobbelt så hyppigt hos mænd som hos kvinder
• MEN1 er hyppigst forekommende
• MEN2A er meget sjælden med en prævalens på ca. 1 per 40.000 i den generelle befolkning
• MEN2B er en ekstrem sjælden tilstand, som kun udgør 5 % af tilfældene med MEN

Ætiologi og patogenese

• Ved multipel endokrin neoplasi (MEN) foreligger neuroendokrine tumorer eller hyperplasi i flere organer, gerne med multiple tumorer i hvert organ
• Mange af tumorerne er godartede, men hvert syndrom har en malign komponent, som bestemmer morbiditet og mortalitet
• Denne type neoplasi diagnosticeres meget sjældent, og kun få familier er diagnosticeret i Danmark
• Både MEN1 og MEN2 har en penetrans tæt på 100 %

MEN1

• MEN1 har autosomal dominant arvegang og er i op mod 80-90 % af tilfældene forårsaget af en af flere mutationer i tumor-suppressorgenet MENIN på den lange arm af kromosom 11
• MENIN-genet koder for et nucleus-protein, som findes i mange forskellige celler
• Kan medføre hyperplasi eller adenomer i parathyroidea, pancreatico-duodenale endokrine tumorer og pituitære adenomer samt hypersekretion af hormoner herfra. Derudover ses binyre- og carcinoid tumorer, der typisk er ikke-secernerende
• Penetransen er høj. Det bliver antaget, at alle har en eller flere sygdomsmanifestationer inden 60-års alderen

MEN2A

• Også MEN2A bliver arvet autosomal dominant
• Ca. 95 % har en af flere mutationer i RET proto-onkogenet (c-Ret) på kromosom 10
• RET-genet udtrykkes kun i celler, som er udgået fra neuralfuren (neural crest), fx C-cellerne i thyreoidea og kromaffin-cellerne i binyrerne
• Ved MEN2A findes medullær thyreoidea cancer (MTC) i familien, og en varierende andel af de disponerede familiemedlemmer udvikler fæokromocytom og/eller primær hyperparathyroidisme

MEN2B

• MEN2B skyldes i lighed med MEN2A en autosomal dominant mutation i RET proto-onkogenet, men almindeligvis på exon 16
• Ved MEN2B er MTC mere aggressiv, og flere familiemedlemmer kan have en karakteristisk fænotype: Familiær Medulær thyreoidea Cancer (FMTC), hvor der findes MTC i familien, men ikke øvrige affektioner

Disponerende faktorer

• Multiple endokrine neoplasier er autosomal dominant arvelige sygdomme, som skyldes genmutationer

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Hvad bør du informere patienten om

• Information om autosomal dominant arvegang og at nære pårørende kan være afficerede
• Det er patienten, som skal bringe denne information videre til sine pårørende

Hvad findes af skriftlig patientinformation

• Information om multiple endokrine neoplasier
• Læs mere om net-tumorer hos Kræftens Bekæmpelse

Link til vejledninger

• Forløbsbeskrivelser og pakkeforløb

• DSAM klinisk vejledning - Kræftopfølgning i almen praksis