Pemfigus

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Diagnosen baseres på klinik, hudbiopsi og histologi inkl. immunfluorescens samt evt. måling af cirkulerende autoantistoffer 
• Klinik
  • Nyopståede eller recidiverende slappe bullae på huden
  • Affektion af slimhinder med sår og erosioner, ofte kan bullae ikke identificeres
  • Udbredte erosioner og ulcerationer på kroppen
  • Overfladisk afløsning af huden efter tryk eller traume er i varierende grad til stede
• Histologi
  • Akantolyse og intraepidermale bullae
• Immunfluorescens farvning af hudbiopsi bekræfter diagnosen med påvisning af auto-antistoffer på keratinocytternes overflade

Sygehistorie

Her gennemgås de mest almindelige undertyper, der præsenterer sig lidt forskelligt

Pemfigus vulgaris

Den hyppigste form, udgør ca. 70% af tilfældene

• Slimhindelæsioner i starten
  • Begynder almindeligvis med smertefulde sår på mundslimhinden
  • Blærer ses sjældent, da de brister kort tid efter, at de er dannet og efterlader et sår
  • Multiple sår der er overfladiske og uregelmæssige i form og opstår på en tilsyneladende normal slimhinde
  • Sårene heler ikke, i modsætning til mundsår ved aftøs stomatit eller virusinfektioner, som heler i løbet af dage til få uger
  • Da tilstanden er sjælden, bliver diagnosen ofte ikke stillet i starten
• Hudlæsioner
  • Efter uger til måneder kommer der hudlæsioner - som regel i hårbund, ansigtet og øvre del af trunkus (ofte medialt og centralt) - og med symptomer, som indikerer involvering af næse (tilstoppet næse, løbende næse) og spiserør (smerter ved synkning, hæshed)
  • Nogle gange kan hudlæsioner være de første manifestationer
  • Slappe bærer, da blæretaget er tyndt og ikke kan modstå væsketrykket
  • Da blæretaget er tyndt, brister blærerne efter nogle få dage og erstattes af skarpt afgrænsede, møntstore, overfladiske læsioner
  • Nikolskys tegn: Et fast, glidende tryk mod tilsyneladende normal hud medfører, at epidermis løsner fra underliggende dermis. Udløses bedst i huden nær en aktiv læsion
  • Hudlæsionerne bliver ofte sekundærinficerede, hvilket forsinker ophelingen

Kilde til foto

Pemfigus foliaceus

• Sygdommen sidder så overfladisk i epidermis, at der ikke dannes blærer
• Læsionerne debuterer med multiple, kløende, crustadannende, møntstore sår på øvre del af trunkus, ansigt og skalpen
• De ses på tilsyneladende normal hud og er blevet beskrevet som "cornflakes"
• Skorperne lader sig let fjerne og efterlader overfladiske erosioner
• Ubehandlede læsioner opheler ikke og vil over uger og måneder øge i antal
• Mundhule-involvering er sjælden

Paraneoplastisk pemfigus

• Det er vigtigt at identificere den underliggende malignitet og behandle denne.

• Oral affektion er hyppigst forekommende med stomatitis og cheilitis

• Herudover kan der forekomme svær cikatriciel conjunktivit og keratit samt genital involvering

• I svære tilfælde kan der forekomme pulmonal involvering (bronchiolitis obliterans, lungefibrose, alveolitis) 

Pemfigus erytematosus 

• Sygdommen er lokaliseret til ansigtet
• Ofte i sommerfugleområdet som ved lupus erytematosus

Endemisk pemfigus foliaceus (brasiliansk pemfigus) 

• Forekommer endemisk i visse områder af verden
• Klinisk, histologisk og immunologisk er tilstanden ellers identisk med pemfigus foliaceus

Medikamentelt udløst pemfigus

• Visse medikamenter kan udløse både pemfigus vulgaris og foliaceus
• Selv om det er usædvanligt, bør denne mulighed udelukkes hos alle med nyopstået pemfigus
• Forskellige medikamenter kan virke som triggere: fx penicillamin, ACE-hæmmere, beta-blokkere og cephalosporiner

Pemfigus i svangerskab

• Er forbundet med øget risiko for præmatur fødsel og fosterdød
• Nyfødte kan være afficeret på grund af passiv overførelse af antistoffer fra moderen, men sygdommen vil da spontant regrediere

Bulløs hudsygdom hos små børn

• IgA dermatose - er en sjælden tilstand, der kan ramme både børn og voksne.
• Ofte hudfolder, skalp, arme og ben. Kan have cicinat mønster med slappe bullae
• Ofte mere lokaliseret, kan være lineær

Kliniske fund

• Pludseligt indsættende forekomst af slappe blærer på hud og slimhinder, evt. forudgået af sviende slimhinder og sår i munden
• Udbredte sår og erosioner af slimhinder og hud
• Smerter og brændende fornemmelse i huden er karakteristisk for pemfigus.
• Alment påvirket patient, ofte inficeret, dehydreret og hypoalbuminæmisk

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Øjensymptomer: Forværring af syn?
• Slimhindeinvolvering af cavum oris. Dysfagi, dysphonia og vægttab.
• Genitale gener.
• B-symptomer (Paraneoplastisk pemfigus).
• Oversigt over medicinliste
• Vurdering af almen tilstand med fokus på væske- og proteintab
• Hgb, CRP, albumin 

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

• Biopsi fra kanten af en frisk bulla samt fra tilstødende normal hud. Det vil være en fordel at henvise til en dermatologisk afdeling ved begrundet mistanke.

• Histologi
  • Der ses intraepidermale blærer, akantolytiske celler og eosinofil spongiose
  • Blærerne befinder sig lige over basallaget ved pemfigus vulgaris og vegetans og lige under strateum corneum ved pemfigus foliaceus og erytematosus
• Immunfluorescensundersøgelse
  • Viser intercellulære IgG aflejringer i bikubemønster, samt eventuelt C3 og andre komplementkomponenter eller immunglobuliner¹
• Serologi
  • Der kan påvises antistoffer mod desmoglein 1 og 3
  • Antistoffer mod både desmoglein 3 (og nogle gange endvidere desmoglein 1) er typisk for pemfigus vulgaris, mens antistoffer mod desmoglein 1 alene er typisk for pemfigus foliaceus²
  • Påvisning og koncentration af disse antistoffer er normalt relateret til sygdomsaktiviteten, og de forsvinder almindeligvis hos patienter i remission

Differentialdiagnoser

• Medikamentelle reaktioner, herunder toksisk epidermal nekrolyse
• Bulløs impetigo
• Erythema multiforme
• Dermatitis herpetiformis
• Bulløs pemfigoid
• Pemphigoid gestationis/svangerskabspemfigoid
• Porfyria cutanea tarda
• Forbrænding, fx hos patienter med demens
• Medfødt syfilis
• Hailey-Hailey familiær benign pemphigus, er en autosomal dominant genodermatose 

Behandling

Behandlingsmål

• Stabilisering af patienten
• Inducere komplet remission med minimale bivirkninger og efterhånden seponering af behandling eller en lav vedligeholdelses behandling
• Hindre infektion og andre komplikationer
• Ernæring ved stort proteintab

Generelt om behandlingen

• Diagnosen sikres ud fra klassisk klinik, histologi og immunfluorescens
• Da sygdommen er sjælden, findes få kontrollerede behandlingsstudier 
• Systemiske steroider er centrale i behandlingen, men høje doser og langvarig behandling kan give alvorlige bivirkninger
• Orale læsioner kan være vanskelige at behandle
• Ved udbredte forandringer bør patienten hospitaliseres med henblik på eventuel antibiotika og intravenøs ernæring

Medicinsk behandling

Den initiale behandling

• Afhænger af udbredelse og progressionshastigheden
• Ved få læsioner og langsom progression kan individuelle læsioner behandles lokalt med højpotente steroider eller intralæsionelle injektioner med steroider
• Hvis nye læsioner fortsætter med at dukke op, bør der gives lavdosis prednisolon (20-40 mg per dag)
• Patienter, som ikke responderer, eller som har udbredt sygdom, behandles med moderat høje prednisolon doser (70-90 mg per dag)

Terapivalg

• Hurtig effekt - for at få kontrol over sygdomsaktiviteten, førstevalg er
• • Systemiske steroider
  • Rituximab (anti-CD20)
• Andre medikamentelle behandlinger:
  • Nyere behandlinger er JAK-hæmmere og phosphodiesterase 4-hæmmere
  • Intravenøst immunglobulin (IVIG)
  • Plasmaferese
• Mere langsomt indsættende effekt 
  • Immunsuppressive og steroidbesparende førstevalg: azathioprin eller mycophenolatmofetil (MMF)/mycophenolsyre
  • Andre muligheder er methotrexate, cyclophosphamid, ciclosporin, dapson - særligt ved pemfigus foliaceus
• Der vil ofte også være behov for behandling af bakteriel infektion i huden og evt candida 

Vedligeholdelse fasen

• Starter, når de fleste læsioner er ophelede
• Medicinen reduceres gradvist til laveste dosis, som forhindrer nye læsioner
• Målet er at kunne seponere al systemisk behandling, hvilket kan opnås hos de fleste over tid
• Hvis patienten bruger flere medikamenter, bør de trappes ned en ad gangen
• Nedtrapningshastigheden vurderes ud fra aktiviteten i sygdommen

Andre medicinske behandlinger

• Ofte behov for røde bade, kaliumpermanganat, et par gange om ugen ved svær affektion af huden
• Adækvat behandling af hudinfektioner

Anden behandling

• Påsmøring af fede cremer for at beskytte læsionerne, eller skumbandager der indeholder sølv

Kirurgi

• Ikke relevant

Forebyggende behandling

• Undgå faktorer, der kan forværre pemfigus såsom hudtraumer
• Ved tandlægebehandling foreslås forebyggende behandling med prednisolon 20 mg per dag i 5-7 dage ud over patientens faste behandling

Håndtering i almen praksis

• Behandle eventuelle infektioner der måtte opstå i huden
• Sikre dermatologisk opfølgning ved genopblussen eller forværring af tilstanden efter behandling er initieret

Råd til patienten

• Holde huden ren, eventuelt ved daglig vask med mild sæbe og fede cremer
• Lægehenvendelse ved tegn på betændelse i huden eller ved blødning fra huden

Henvisning

• Ved mistanke om pemfigus skal patienten altid henvises til en hudlæge, evt. direkte til en dermatologisk afd.
• ØNH-læge bør evt. vurdere patienten også, men dette kan ske i forbindelse med indlæggelse på hudafdelingen
• Øjenlæge skal se patient ved tegn på slimhinde affektion i øjet

Opfølgning

• Disse patienter kræver tæt opfølgning af specialist, særligt mens sygdommen er aktiv, og mens medicinen aftrappes
• Pemfigus responderer hurtigt på adækvat behandling
• Ofte dog kompliceret forløb hos i forvejen svækkede patienter

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Prognosen var tidligere meget dårlig, og ubehandlet er sygdommen fortsat ofte letal

Komplikationer

• Arvævsdannelse, især kompliceret i øjet
• Sekundær infektion med bakterier eller gærsvamp, f.eks. i svælget
• Forstyrrelser i væske- og elektrolytbalance
• Blødningsanæmi

Prognose

• Sygdommen er kronisk, hvis man ser bort fra lægemiddelinduceret pemfigus, men nogle kan have remissioner
• Infektioner var før den hyppigste dødsårsag

Pemfigus vulgaris

• Før systemiske steroider blev tilgængelige, døde 75 % inden for et år
• Sværhedsgraden kan variere betydeligt. Milde former kan bedres spontant, og progressionen af selv de mest alvorlige former kan næsten reduceres med en adækvat behandling
• Et langtidsstudie viste, at halvdelen af patienterne var i komplet og langvarig remission efter 5 år og 75% efter 10 år

Pemfigus foliaceus

• Prognosen er bedre end for pemfigus vulgaris, sandsynligvis fordi læsionerne er mere overfladiske, og der er mindre risiko for infektion, væsketab og metabolske forstyrrelser
• Behandlingen er dog ikke lettere, da doserne af medicin, der behøves for at kontrollere sygdommen, kan være de samme som for pemfigus vulgaris

Baggrundsoplysninger³, ⁴

Definition

• Pemfigus er en sjælden, men alvorlig autoimmun hudsygdom
• Autoantistoffer angriber ydersiden af keratinocytterne og forårsager intraepidermale bullae på hud og slimhinder
• Ubehandlet har sygdommen en høj dødelighed
• Der skelnes mellem to hovedtyper pemfigus - vulgaris og foliaceus - som angriber forskellige lag i epidermis og har forskellige symptomer. Der findes flere undertyper af hver for

Forekomst

Incidens

• • Globalt ses sygdommen hos 0,5 to 16 per million, ofte hos patienter over 50 år
  • I UK er incidensen 7 per 1.000.000, der er påvist en jævn 10 % årlig stigning af incidensen
• Geografi
  • Forekomsten varierer fra land til land, men pemfigus er sjælden i Skandinavien
  • Pemfigus vulgaris er mest almindelig i USA og Europa, mens pemfigus foliaceus er mere hyppig i Afrika, visse dele ses den hos 3 % af befolkningen
  • En endemisk form ses i Brasilien
• Etnicitet
  • Forekommer i hele verden, men hyppigst er pemfigus vulgaris hos Ashkenazi jøder - og middelhavs, iranske og indiske befolkningsgrupper
• Alder
  • Debuterer almindeligvis hos midaldrende og ældre

Pemfigus vulgaris

• Den hyppigste form, som udgør ca. 70 % af alle tilfælde
• Kan opstå i alle aldre, men diagnosticeres oftest i alderen 40-60 år
• Sygdommen er hyppigst i befolkninger omkring Middelhavet eller af jødisk herkomst

Pemfigus foliaceus

• Både sporadiske og endemiske former eksisterer
• Den sporadiske form er mest almindelig i Europa og USA, mens den endemiske form optræder hyppigst i visse områder af Brasilien
• Den endemiske form rammer oftest teenagere eller individer i 20'erne, og flere medlemmer i samme familie kan få sygdommen - en insektvektor mistænkes

Paraneoplastisk pemfigus

• Ses ved flere cancerformer
• Ofte primært slimhindeaffektion

Ætiologi og patogenese

• Autoantistoffer
  • Sygdommen skyldes autoantistoffer mod antigener på overfladen af keratinocytterne i epidermis
  • Antistofferne er rettet mod celle adhæsionsmolekyler som kadheriner og desmosomkomplekser (eks. desmoglein 1 og 3)
  • Da hudens celler ikke hænger ordentligt sammen (acantholyse), dannes der bullae
  • Cirkulerende intercellulære antistoffer er til stede hos 80 % af patienterne med aktiv sygdom og afspejler sygdomsaktiviteten
  Udløsning af sygdom
  • Om de intercellulære antistoffer forårsager klinisk sygdom ser ud til at afhænge af, hvilken undertype af antistof-respons som udløses (IgG1 og IgG4)
  • B-celler er ansvarlige for den ret høje relapsrate på 40–80%, associeret til forekomsten af autoreaktive B-celle kloner

Disponerende faktorer

• Medikamentel induceret autoimmun pemfigus 
• Der ses en sammenhæng mellem vævstype HLA-A10, og 95 % af patienterne med pemfigus vulgaris (en af undergrupperne) er positive for HLA-DR4/DQw3 eller HLA-DRw6/DQw1
• Pemfigus foliaceus er ofte associeret med andre autoimmune sygdomme 
• Paraneoplastisk pemfigus er en speciel variant af sygdommen, som er associeret med maligne hæmatologiske lidelser (B-celle lymfom og CLL)

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Link til patientinformation

• Pemfigus

• Patientforeninger, fx International Pemphigus and Pemphigoid foundation: www.pemphigus.org

Link til vejledninger

• Eventuelle links til andre vejledninger:
  • National guideline 2022. Klinisk vejledning for udredning og behandling af bulløs pemfigoid og pemfigus

Illustrationer   

Plancher eller tegninger

• Tværsnit af hud, tegning