Sarkoidose

Diagnose

Diagnostiske kriterier^1,2,3

• Diagnosen stilles med størst sikkerhed, hvis kliniske og røntgenologiske fund suppleres med biopsier, som viser ikke-nekrotisk granulomatøs betændelse
• Diagnosen stilles ofte sent, særligt hos dem med kronisk lungeaffektion, da symptomerne er de samme som ses ved andre sygdomme med langt større forekomst

Sygehistorie

• Sygehistorien afhænger af omfanget og graden af betændelse i de involverede organer
• 30-50 % af patienterne er symptomfrie og opdages ved et tilfældigt røntgen af thorax eller CT scanning
• En tredjedel af patienterne har uspecifikke symptomer som feber, nattesved, træthed, vægttab og almen sygdomsfornemmelse
• Patologisk træthed=fatigue ses hos op til 80% af patienterne: Der er ingen relation til sværhedsgrad/organinvolvering. Det påvirker livskvaliteten signifikant. Kan måles med "fatigue severity scale"
• Lungerne er involveret hos flere end 90 % af patienterne

Akut sarkoidose

• Löfgrens syndrom
  • Feber, myalgi, vægttab
  • Synovitis med hævelse og belastningssmerter, særligt i ankelled/fodled
  • Erytema nodosum
  • Forhøjet CRP, SR og røntgen af  thorax som viser bilateralt forstørrede lymfeknuder
  • Ofte forhøjet S-ACE=peptidyldipeptidase i blodet. Ikke diagnostisk for sarkoidose
  • Forekommer hos 9-34 %
• Heèrfords syndrom
  • Iridocyklitis
  • Parotitis
  • Bilateralt forstørrede lymfeknuder

Kronisk sarkoidose

• Mange patienter er asymptomatiske, og diagnosen stilles eller mistænkes gennem f.eks. et tilfældigt radiologisk fund
• Andre patienter præsenterer sig med en længere tids tiltagende åndenød ved anstrengelse, tør hoste, feber og træthed
• Kan også starte med symptomer fra hud, øjne, led, perifere nerver, lever, nyrer eller hjerte

Kliniske fund

• Hoste, natlige svedeture, vægttab, ledsmerter
• Andre fund kan være udslæt, erytema nodosum (15 %), forstørret glandula parotis (< 1 %), hepato- og splenomegali (< 1 %), lymfadenopati (< 5 %) og keratokonjunktivitis sicca

Forskellige organaffektioner

• Lungerne (90 %)
  • Almindeligvis normale respirationslyde, men der kan foreligge fine inspiratoriske knitrelyde basalt. Sjældent clubbing af fingre
• Hud (25 %)²
  • Erytema nodosum
    • Kan forekomme hos ca. 10 % og varer almindeligvis i 3 uger
    • Underekstremitets-pannikulitis med smertefulde, erytematøse knuder
    • Er associeret til Löfgrens syndrom
    • Ses hovedsageligt hos kvinder
  • Lupus pernio
    • Er den mest specifikke kutane læsion
    • Violet udslæt som ofte ses på kinderne eller næsen
    • Der kan være ossøs involvering
    • Makulopapulære plaques ses
• Okkulære manifestationer²
  • Øjet er involveret hos 25-80 % af patienterne
  • Forreste uveitis er almindelig - hos 65 % af alle med øjnesymptomer - bagerste uveitis er sjældnere
  • Konjunktiva læsioner og sclera plaques kan forekomme
  • Øjeninvolvering kan føre til blindhed, hvis den ikke behandles
• Kardiale manifestationer²
  • Findes hos ca. 25 % ved autopsi, men er symptomatisk hos kun 5 %
  • Hjertesvigt som følge af kardiomyopati forekommer sjældent
  • Pulmonal hypertension - enten primær eller sekundær til lungesvigt - forekommer sjældent
  • Arytmier og pludselig død forekommer
• Neurologiske manifestationer²
  • CNS er afficeret i op til 25 % af tilfældene, men kun 10 % har symptomer
  • Hjernenervelammelser og hypotalamisk/hypofysær dysfunktion kan forekomme
  • Lymfocytær meningitis er den mest almindelige neurologiske manifestation
  • Neurologiske symptomer kan være debutsymptom hos en del patienter
• Lever og milt
  • Kan være afficeret i ca. 10 % af tilfældene
  • Ofte giver det ingen symptomer, men kan give forhøjede levertal (amino - transferaser og alkalisk fosfatase)

Supplerende undersøgelser i almen praksis

Blodprøver

• Blodprøve kan påvise lymfocytopeni, forhøjet CRP og SR, hyperkalcæmi (10 %), forhøjet S-ACE (40-80%)
• Urinprøve kan påvise hypercalciuria (40 %), hyperurikæmi (20 %)
• ACE (angiotensin-converting enzyme) har stor sensitivitet ved aktiv sarkoidose, men prøven har dårlig specificitet
• P-Interleukin 2-receptor (IL2) er måske en bedre markør end ACE ved ekstrapulmonal sygdomsaktivitet 
• Lungefunktionsmålinger
  • Kan vise tegn på luftvejsobstruktion, men restriktiv lungefunktionsnedsættelse er mere almindeligt
  • Der ses reduceret diffusionskapacitet

Immunologi

• Mantoux test er negativ hos ca. 70 % (60-80 %), som afspejler nedsat cellulær immunitet
• Forhøjede immunglobuliner ses

Andre undersøgelser hos specialist

Røntgen af thorax

• Fundene er variable. Parenchymforandringer viser sig almindeligvis som diffuse retikulære infiltrater, men også fokale infiltrater og en sjælden gang ses kaviteter. Der kan være udtalte radiologiske forandringer uden tilsvarende symptomer og nedsat lungefunktion
• Inddeling baseret på røntgenfund "Scadding classification":
  • Stadium 0 - Normalt (5-10 %)
  • Stadium I - Bilateral hilusadenopati uden parechymatøse forandringer (50 %) - spontan remission hos 55-90 %
  • Stadium II - Bilateral hilusadenopati og parenchymforandringer (25 %) - spontan remission hos 40-70 %
  • Stadium III - Parenchymforandringer alene (15 %) - spontan remission hos 10-20 %
  • Stadium IV - Lungefibrose (5-10 %) - spontan remission hos 0-5 %

Anden billeddiagnostik

• CT bruges især mhp. andre differentialdiagnoser
• PET kan muligvis blive nyttig til at klarlægge udbredelsen og aktivitet af sygdommen, men bruges ikke rutinemæssigt i dag^4,5
• MR er bedst til at påvise involvering af hjerte og CNS

Histologi/cytologi

• Biopsi tages fra det involverede organ, som er lettest tilgængelig - hud, perifere lymfeknuder, tårekirtler eller conjuntiva
• Transbronkial lungebiopsi tages i forbindelse med bronkoskopi og har en diagnostisk gevinst på 85 %, når der tages multiple biopsier^6,5
• Evt. bronkoalveolar lavage, som viser overvægt af lymfocytter. En CD4+/CD8+ ratio >3,5 vil yderligere støtte diagnosen^6,5
• Evt. endoskopisk, ultralydvejledt, finnålsbiopsi fra intratorakale lymfeknuder⁷
• Positiv biopsi er nødvendig forud for binyrebarkhormonbehandling for at stille en sikker diagnose, bl.a. for at skelne fra tuberkulose, berylliose eller lymfom
• Granulomer ved sarkoidose har ingen unikke histologiske træk, som skelner dem fra andre granulomer

Kveims test

• Bruges ikke i Danmark

Differentialdiagnoser

• Sarkoidose kan angribe samtlige af kroppens organer, og er derfor en vigtig differentialdiagnose til mange forskellige intern medicinske tilstande, specielt uklare hjerte-, nerve- og øjenlidelser
• Lungetuberkulose
• Lungekræft
• Lymfom, Hodgkin eller non-Hodgkin

Behandling

Behandlingsmål

• At opnå kontrol over sygdommen
• At reducere symptomerne

Generelt om behandlingen

• Lungesarkoidose er ofte selvhelbredende og kræver ikke medicinsk behandling
• Skønsmæssigt har ca. 25 % af patienterne brug for behandling
• Peroral binyrebarkhormon (prednisolon) er hovedbehandlingen⁸
  • Afhjælper de akutte symptomer, men det er omdiskuteret, om behandlingen ændrer naturhistorien af sygdommen
  • Bedrer muligvis prognosen ved stadium II og III, men ikke IV

Håndtering i almen praksis

• Egen læge henviser ved klinisk mistanke som ofte involverer røntgen thorax med hilus adenit
• Kontrollen af sarkoidose varetages af specialister evt. fra flere specialer, hvis flere organer er involveret

Råd til patienten

• At holde sig fysisk aktiv - især hvis der gives prednisolon, som øger vægten og svækker muskulaturen
• Optimer lungefunktionen ved at udgå luftvejsirritanter og ved at lade sig vaccinere mod influenza og pneumokokker
• Kontakt Danmarks Lungeforening for yderligere information bl.a. et sarkoidose-netværk

Medicinsk behandling

Indikation for systemisk immunmodulerende behandling

• Ved hyperkalcæmi, iridocyklitis, CNS-symptomer, hepatitis, hudlæsioner, hjerteaffektion og symptomatisk lungeinvolvering eksempelvis DLCO<60%, fald i FVC  >10%, fald i DLCO >15%³
  • Der er ikke indikation for behandling af symptomfrie patienter med stadium I lungeinvolvering (bilateral glandelforstørrelse i mediastinum)
  • Löfgrens syndrom skal ikke behandles

Behandling af lunge-sarkoidose med prednisolon⁶

• Omkring 0,5 mg/kg legemsvægt (ofte 37,5 mg) prednisolon daglig i ca. 2-3 måneder
• Ved god klinisk respons påbegyndes derefter nedtrapning med 5 mg hver 2-3 uge til ca. 10 mg dagligt
• Ved fortsat sygdomskontrol foretages yderligere nedtrapning under fortsat opfølgning
• Nogle sarkoidose patienter har astmalignende træk med enten luftvejsobstruktion eller hyperreaktivitet. Her forsøges inhalationssteroid evt. i kombination med langtidsvirkende beta-2-agonist   

Ved ekstrathorakal sarkoidose:

• Trods manglende videnskabelig dokumentation for langtidseffekt er kortikosteroider fortsat den foretrukne behandling^6,9,5
• Der bruges højere doser (50-100 mg prednisolon dagligt) som aftrappes alt efter forløb
• Dosis reguleres ud fra det kliniske forløb, men ikke sjældent er der behov for behandling i 1-3 år
• Glukokortikoiderne undertrykker granulomdannelse i lungerne
• Sarkoidose i øjet
• Akut forreste uveitis helbredes normalt med lokal kortikosteroid¹⁰
• Optikusneuritis og behandlingsresistent forreste uveitis behandles med peroral prednisolon¹⁰
• Methotrexat kan være et nyttigt adjuvans ved kronisk sarkoid panuveitis
• Kutan sarkoidose
  • Erytema nodosum, alene eller som del i Löfgrens syndrom, svinder spontant i løbet af 6-8 uger og behandles alene med NSAID præparater
  • Andre læsioner kan behandles med intralæsionale kortikosteroid-injektioner eller lokal steroidsalve
  • Peroral kortikosteroid evt. med methotrexat som adjuvans
• Neurosarkoidose
  • Kranial neuropati, persisterende perifer neuropati og intrakranielle læsioner kan behandles med peroral kortikosteroid (40-80 mg per dag)
  • Kirurgisk intervention er nødvendig ved hydrocephalus
  • Supplerende behandling med ciclosporin og azatioprin kan være nødvendig ved steroid-refraktær neurosarkoidose
• Kardial sarkoidose
  • Behandling med peroral kortikosteroider synes at være effektiv
  • Anlæggelse af en pacemaker eller defibrillator, resektion af afficerede områder af hjertet og hjertetransplantation kan komme på tale

Andre medikamenter

• Antimalariamidler og cytostatika er blevet brugt som steroidbesparende medikamenter, og nye medikamentgrupper afprøves jævnligt
• Relevante medikamenter omfatter: methotrexat, azathioprin, hydroxychloroquin og TNF-alfa blokkere¹¹

Anden behandling

• Iltbehandling ved kronisk hypoxæmi
• I meget sjældne tilfælde lungetransplantation

Kirurgi

• Lungetransplantation overvejes til yngre patienter med livstruende svær lungefibrose. Ofte foretages dobbeltsidig transplantation

Forebyggende behandling

• Ingen specifik forebyggende behandling 

Henvisning

• Ved mistanke om sygdommen skal patienten henvises til den relevante afdeling afhængig af sygdomsmanifestationen

Opfølgning

Plan

• Patienterne følges hos den relevante organspecialist - oftest lungemediciner indtil der ikke har været sygdomsaktivitet i ca. 2 år uden behandling

Hvad bør man kontrollere

• Symptomer
• Lungefunktion inklusiv DLCO
• Laboratorieprøver: calcium, nyretal, urat, levertal, ACE og/eller IL2-receptor
• Rtg. thorax, eventuelt CT thorax

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Forløbet af sarkoidose er variabelt, men man kan skelne mellem
  • Akut sarkoidose (Löfgrens eller Herfords syndrom) - her ses som regel spontan fuld remission indenfor 2 år
  • Kronisk sarkoidose - spontan remission forekommer hos to tredjedele af patienterne indenfor 10 år og ca. halvdelen indenfor 3 år
•  Vedvarende sygdom
• Op til en tredjedel udvikler vedvarende sygdom med permanent organskade
• Ca. 10 % af patienter med lungeinvolvering udvikler irreversible forandringer med fibrose, bronkiektasier og kaviteter i lungerne
• Recidiv
  • Efter 1 år med remission er recidiv usædvanlig (færre end 5 %), men kan opstå uanset alder og i hvilket som helst organ. Ses oftest hos patienter, der har været i immunmodulerende behandling
  • Færre end 5 % dør af sarkoidose. Døden skyldes som regel lungefibrose og lungesvigt eller kardial eller neurologisk affektion

Komplikationer

• Iridocyklit
• Artritis - synovitis
• CNS-forandringer
• Granulomatøs hepatitis
• Ved udvikling af irreversible lungeforandringer kan der komme komplikationer som pneumothorax, hæmoptyse, aspergilom dannelse i lungekaviteterne og respirationsinsufficiens
• Myokardial sarkoidose, der optræder hos 5 %, kan give kardiomyopati, arytmier og ledningsforstyrrelser

Prognose

• Akut sarkoidose
  • Har meget god prognose, >90 % er raske indenfor 1 år
• Lungesarkoidose
  • Er almindeligvis en selvhelbredende sygdom
  • Bedst prognose hos dem med isoleret mediastinal glandelhyperplasi
  • Røntgenologiske forandringer af lungeparenchymet er forbundet med dårligere prognose
  • Ca. 5 % dør af lungesvigt
• Ekstratorakal sarkoidose
  • Kan være langvarig og kræver nøje opfølgning og højere steroiddoser over længere tid

Baggrundsoplysninger

Definition

• En granulomatøs multisystem sygdom af ukendt årsag, som oftest afficerer lunger og intrathorakale lymfeknuder, men ekstrathorakale manifestationer er hyppige^6,6,5
• Prædilektionsstederne er lunger, hud og øjne, men en lang række organsystemer, inklusiv hjertet og centralnervesystemet ¹², kan være afficeret¹³
• Tilstanden blev første gang beskrevet af den norske hudlæge Cæsar Boeck i 1899 og blev tidligere benævnt "Boecks sarkoid"

Forekomst

• Epidemiolgiske studier giver forskellige estimater af sygdomsprævalensen, dels fordi en betydelig andel af sygdomstilfældene er asymptomatiske, dels fordi de diagnostiske kriterier varierer i forskellige studier
• Alder og køn
  • Sygdommen debuterer som regel hos personer under 40 år, oftest mellem 20 og 29 år, men der ses også en mindre top i aldersgruppen 60-75 år⁶
  • I Danmark er der ingen betydelige kønsforskelle
  • Sarkoidose er sjældnere blandt børn end blandt voksne¹⁴
• Prævalens og incidens i Danmark¹⁵
  • Sammen med de øvrige skandinaviske lande er den blandt de højeste i verden⁵
  • Der skønnes at være ca. 50.000 patienter, som har eller har haft sarkoidose - en del udiagnosticeret
  • Der menes at opstå ca. 600 nye tilfælde årligt
• Etniske forskelle
  • Der er højere forekomst af kronisk sarkoidose blandt afroamerikanere i USA end blandt hvide
  • Japanere har højere forekomst af kardial sarkoidose

Ætiologi og patogenese

• Årsagen er ukendt, men både arvelige og miljømæssige faktorer synes at spille en rolle⁵
• Flere gener af betydning for sygdomsforekomst er blevet lokaliseret⁶
• Det har ikke været muligt at påvise en mulig infektiøs årsag til sygdommen, men i mange år har man mistænkt atypiske mycobakterier¹⁰
• Der synes at være en række risikofaktorer i miljøet, således at man i dag tror, at udvikling af sarkoidose er slutresultatet af en immunrespons på forskellige triggere^6,5

Granulomer

• Den karakteristiske mikroskopiske læsion ved sarkoidose er et tydelig afgrænset, epiteloid granulom
• Granulomer er kompakte, centralt organiserede samlinger af makrofager og epiteloid celler omringet af lymfocytter
• Makrofagerne differentierer til epiteloide celler, som smelter sammen til flerkernede kæmpeceller
• Granulomerne kan enten regrediere, eller der kan opstå kronisk inflammation, som fører til fibrose og organskade

Patofysiologi

• T-celler spiller en central rolle i udviklingen af sarkoidose, og T-celle aktivering er den initiale proces i granulomdannelsen (såkaldt Th-1 lymfocyt respons)
• Granulomer er metabolisk aktive og danner og secernerer angiotensin konverterende enzym (ACE), vitamin D3, og en lang række cytokiner (for eksempel interleukin-2 og TNF-alfa)
• B-cellerne synes også at spille en rolle, der er dokumenteret B-celle hyperaktivitet med immunglobulinproduktion
• Sekundært til den aktive rekruttering af T-celler til granulomerne kan ses lymfopeni i det perifere blod og nedsat cellulær immunrespons, som blandt andet viser sig ved, at en tidligere positiv Mantoux-test bliver negativ

Organinvolvering

• Sarkoidgranulomer kan findes i alle organer, men hos over 90 % af patienterne manifesterer sygdommen sig som forstørrede mediastinale lymfeknuder, lungeinvolvering, hud eller okulære symptomer og tegn eller en kombination af disse fund

Neurosarkoidose

• Hos ca. 5 % af sarkoidosepatienterne er nervesystemet klinisk afficeret
• Affektion af centralnervesystemet omfatter især hjernenerver (specielt n. opticus) og medulla spinalis
• Ved parenkymatøse læsioner proksimalt for medulla spinalis er der ofte affektion af hypofyse-hypothalamus-aksen, men der ses også periventrikulær, cerebellar og diffus cerebral affektion¹³
• Neurosarkoidose er en tilstand med stor klinisk variation og uden entydige diagnostiske markører, men diagnosen er vigtig at stille, fordi sygdommen kan behandles

Kardial sarkoidose¹²

• Hos patienter med systemisk sarkoidose finder man granulomer i myokardiet hos 30 %, mens kliniske tegn på kardial sarkoidose kun ses hos 5%
• Kardiale manifestationer omfatter pulmonal hypertension, perikarditis, ledningsforstyrrelser (AV-blok), arytmier, hjerteklapaffektion, myokardiepåvirkning med udvikling af ventrikelaneurisme og hjertesvigt. Der ses også pludselig kardial død, som følge af arytmi
• Pulmonal hypertension skal man især tænke på ved fald i DLCO uden tilsvarende fald i FVC. Hjertesvigt skal man især tænke på, hvis patienten har mere åndenød end lungefunktionen kan forklare, ved EKG-forandringer og kliniske tegn på hjertesvigt
• Optimal behandling bedrer prognosen

Disponerende faktorer

• Familiær forekomst
• Miljøfaktorer

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Link til patientinformation

• Sarkoidose

Patientorganisation

• Lungeforeningen

Link til vejledninger

• National klinisk retningslinje: Dansk Lungemedicinsk Selskabs (DLS) retningslinier for sarkoidose
• Forløbsbeskrivelser og pakkeforløb

Illustrationer

Billeder

• Sarkoidose, røntgen
• Sarkoidose, røntgen, stadium 4
• Sarkoidose, CT

Plancher eller tegninger

• Tegning af lunger og bronkier, normale