Primært undersøges, om der er tale om øget dannelse af glukocortikoider
Er dette tilfældes skelnes mellem
ACTH afhængig - øget produktion af ACTH i hypofyse eller fra tumor andetsteds i kroppen
ACTH uafhængig - hyppigst et adenom i en binyre
Behandling
Primær behandlingen er så vidt muligt kirurgisk
Såfremt kirurgisk behandling ikke er nok, anvendes andre strategier for at minimere den øgede dannelse af glukocortikoider
Henvisning
Udredning og behandling er altid en hospitalsopgave
Efter behandling af Cushings syndrom skal patienterne livslangt følges i et endokrinologisk ambulatorium
Diagnose
Cushings syndrom er et sygdomsbillede, som er resultatet af vedvarende forhøjede niveauer af glukokortikoider, endogene eller exogene (medikamenter). Ved de endogene former bidrager øget dannelse af androgener til symptombilledet
Diagnose er ofte vanskelig, og nedenfor gennemgås de principielle trin - der henvises til NBV Cushings syndrom om håndtering af grænsetilfælde
Sygehistorie
Der er stor variation i symptombilledet ved Cushings syndrom
Udvikling af hyperkortisolisme er oftest snigende
Patientens alder samt graden og varigheden af hyperkortisolisme betyder meget for symptomerne
Da man har kortisolreceptorer i en række væv, findes en mangfoldighed af symptomer
Hos voksne
Cushings syndrom giver symptomer, som skyldes effekten af ét eller flere af hormonerne kortisol, androgener og aldosteron:
Nedsat muskelstyrke og evt. led- og muskelsmerter
Vægtøgning, især med trunkal fedme
Blodtryksforhøjelse
Utilpashed
Depression, mani eller psykoser
Kognitive problemer
Nedsat libido
Oligomenoré/amenoré
Insomni
Hos børn
De hyppigste debutsymptomer er
vægtøgning
reduceret længdevækst
Kliniske fund
Pletorisk udseende med moon face, acne og hirsutisme
Overvægt med abdominal fedme, buffalo hump, tynde ekstremiteter og proksimal myopati
Tynd og skrøbelig hud (blåviolette striae, ekkymoser/hæmatomer)
Hypokaliæmi
Øget forekomst samtidig forekomst af type 2 diabetes, hypertension, osteoporose, tromboemboliske episoder og infektioner
Supplerende undersøgelser i almen praksis
En betydelig del af befolkningen er overvægtige, og langt hovedparten har ikke Cushings syndrom
Det anbefales, at der kun overvejes udredning for endogen betinget Cushings syndrom hos personer med både symptomer og kliniske tegn forenelige med Cushings syndrom, samt personer med flere af de kendte følgesygdomme (type 2 diabetes, hypertension, osteoporose, tromboemboliske episoder og infektioner) med en atypisk klinisk præsentation
Ved mistanke om Cushings syndrom henvises til udredning i et endokrinologisk/medicinsk ambulatorium på hospital
Udredning på hospital
Diagnostisk strategi
I figuren nedenfor er skematisk beskrevet trinene, som fører til en diagnose eller udelukkelse diagnosen:
Der startes med at vurdere, om den kliniske mistanke er korrekt, dvs. er der tale om øget endogen produktion af kortisol. Dette gøres ved screeningstests. I Danmark anvendes generelt:
Kort dexamethason suppressionstest (overnight dexamethason suppressionstest)
Der gives kl. 23.00 tablet dexamethason 1,0 mg. Egenproduktionen af kortisol hos raske og personer med pseudo-cushing supprimeres af den tilførte glukokortikoid
Kortisol < 50 nmol/l (serum) målt kl. 08 udelukker med høj sandsynlighed hyperkortisolisme
Medikamenter som phenytoin og carbamazepin vil øge metabolismen af dexamethason og kunne give falsk positiv test
Frit kortisol i døgnurin
Urin samles i minimum 2 døgn. Normalværdien, som afhænger af laboratoriets referenceværdi, er typisk 50-125 nmol/ døgn
Findes der to normale værdier, er der ikke grund til at gå videre i relation til mistanke om øget glukokortikoid produktion
Andre prøver af mindre diagnostisk betydning
Biokemiske værdier
K+ (ofte lav), Ca++ (ofte høj)
Blodsukker, og HbA1c
Kan vise diabetes mellitus
Lokalisations- og billeddiagnostik
Når initiale tests er abnorme, dvs. enten forhøjet frit kortisol i døgnurin, eller kortisol målt kl. 8 efter abnorm dexametason test, fortsættes med lokalisationsdiagnostik.
1. trin er:
Bestemmelse af p-ACTH i prøve taget kl. 08-09.
Tolkning:
Ved ACTH-uafhængigt Cushings syndrom ses p-ACTH under normalgrænse
Ved ACTH-afhængigt Cushings syndrom findes ikke nedsat eller højt -p-ACTH
ACTH- uafhængig Cushings syndrom
Der udføres computertomografi (CT)- scanning af binyrer. Ved unilateral tumor med Hounsfield Unit (HU) ved tomscanning ≤10, henvises direkte til operation adrenalektomi.
Ved unilateral tumor med malignitetssuspekte radiologiske karakteristika udføres CT-scanning af thorax og abdomen, (eller flour deoxy glukose (FDG) positron emissions tomografi (PET)/CT-scanning), for at udelukke metastaser fra et evt. adrenokortikalt karcinom (ACC) før behandling
ACTH- afhængig Cushings syndrom
Her er opgaven at differentiere mellem hypofysært betinget Cushings syndrom og ektopisk Cushings syndrom, og dette kan være vanskeligt
Sandsynligheden for hypofysært Cushings syndrom hos patienter med ACTH-afhængigt Cushings syndrom er ca. 85%. P-ACTH og p-kortisol er sædvanligvis højere, fænotypen mere udtalt og progression hurtigere ved ektopisk Cushings syndrom end ved hypofysært Cushings syndrom
Mhp at fastslå om diagnosen hypofysær Cushing er korrekt foretages herefter:
Billeddiagnostik
MR af hypofysen mhp. at se, om der er et adenom. De fleste ACTH-producerende adenomer er mikroadenomer (< 10 mm). I en betydelig del tilfælde af hypofysært Cushings syndrom kan der ikke påvises et adenom ved MR
Et fund af et adendom ved MR er ikke sikkert diagnostisk, idet der hos omtrent 10 % af alle raske voksne kan påvises et mikroadenom i hypofysen. Fravær af forandringer i hypofysen udelukker ikke hypofysært betinget Cushing
Supplerende diagnostik ved fortsat tvivl om lokalisering
Er der fortsat tvivl om diagnose/lokalisering af den øgede ACTH produktion, kan suppleres med en eller flere af følgende undersøgelser:
Højdosis dexametasonstest
Sinus petrosus inferior katerisation
Yderligere scanninger med forskellige former for kontrast
Differentialdiagnoser
Forskellige årsager til endogent Cushing
Hypofysært Cushings syndrom
Binyrebarkadenom
Adrenokortikalt carcinom
Ektopisk ACTH-produktion
Iatrogen Cushing
Andre tilstande - pseudotilstande - forbundet med øget kortisolproduktion:
Biokemisk remission/sygdomskontrol (radikal operation), med henblik på reduktion af morbiditet og mortalitet
Behandling af adrenal/hypofysær insufficiens opstået efter operation/behandling
Behandling af komorbiditet
Generelt om behandlingen
Cushings syndrom behandles primært kirurgisk
Hypofysært betinget Cushings syndrom, her foretages transsphenoidal hypofysekirurgi
Ved binyreadenom gøres laparoskopisk unilateral adrenalektomi
Ved ektopisk ACTH-produktion gøres målrettet kirurgi
Hypofysært betinget Cushings syndrom
Primærbehandlingen er transsphenoidal hypofysekirurgi
Målet er at fjerne det ACTH-producerende adenom, uden at påføre patienten hypofyseinsufficiens
Umiddelbart efter vellykket fjernelse af ACTH-producerende adenom bliver patienten binyrebarkinsufficient (feedback-systemet er langvarigt supprimeret).
Efter operation skal patienten sættes i substitutionsbehandling med hydrocortison, initialt i høje doser, herefter en vedligeholdelsesdosis (kl. ca. 07 og 16). Behandlingen må justeres med højere doser i tilfælde af postoperative komplikationer. På et senere tidspunkt er der mulighed for, at patientens normale hypofyse operation genoprettes
Hvis patienten får recidiv efter hypofyseoperationen, skal man vurdere reoperation, forskellige former for strålebehandling, eller bilateral adrenalektomi
Ved kontraindikationer mod operation eller i ventetiden på reoperation
Kan medikamentel behandling med steroidsynteseblokker (ketoconazol eller metyrapon) ofte bruges
Opfølgning
Patienter behandlet for Mb. Cushing skal fortsætte i endokrinologisk kontrol postoperativt med henblik på test af operationsresultatet (døgnurin kortisol og ACTH-test)
Efter behandling af Cushings syndrom skal patienterne følges livslangt og kontrolleres i et endokrinologisk ambulatorium
Det tager typisk lang tid, også efter en vellykket operation, før patienterne genvinder deres tidligere normale funktionsniveau, såvel fysisk som psykisk
Ektopisk ACTH-syndrom
Det er sjældent muligt at fjerne primærtumor radikalt. Opgaven er derfor at bremse, minimere/fjerne effekten af den øgede kortisolproduktion. Her kan overvejes
Bilateral adrenalektomi
Behandling med steroidsyntesehæmmere (fortrinsvis ketoconazol) for at modvirke hyperfunktionen i binyrebarken
Debulkning af primærtumor
Binyreadenom
Kræver unilateral adrenalectomi
Efter operation skal patienten sættes i substitutionsbehandling med hydrocortison, initialt i høje doser, herefter en vedligeholdelsesdosis (kl. ca. 07 og 16)
Adrenocorticalt carcinom
Operativ fjernelse af tumor ved tegn på dissemineret malign sygdom, og såfremt malignitet bekræftes efterfølgende onkologisk behandling
Efter operation skal patienten sættes i substitutionsbehandling med hydrocortison, initialt i høje doser, herefter en vedligeholdelsesdosis (kl. ca. 07 og 16)
Medicinsk behandling
Ved ektopisk ACTH-syndrom og ved metastaserende binyrebarktumor kan steroidsyntesehæmmere have en vis effekt, fx
Den vigtigste prognostiske faktor hos patienter med benigne hypofyse- eller binyreradenomer er biokemisk sygdomskontrol. Mortaliteten hos patienter med remission adskiller sig således ikke fra baggrundsbefolkningen
Mortaliteten ved ukontrolleret Cushings syndrom er ca. 5 gange forøget
Hypofysært Cushings Syndrom: Postoperativt efter transsfenoidal operation ses remission hos 45-76 % (hyppigere ved mikro- end makroadenomer). Trods umiddelbar remission ses recidiv hos 20-36 % (hyppigere ved makro- end mikroadenomer). Recidiv kan opstå mange år efter initial remission
Sygdomsbillede, som er resultatet af vedvarende forhøjede niveauer af glukokortikoider, endogene eller exogene (medikamenter), med bidrag fra varierende mængder androgener ved de endogene former
Forekomst
Sjælden tilstand
I Danmark er incidensen fundet af være 3 - 4 /mill indbyggere, svarende til omkring 20 nye tilfælde af endogent Cushings Syndrom
Forekomsten af iatrogent Cushing kendes ikke, men er væsentlig højere, idet behandling med høje doser af glukokorticoider anvendes ved en lang række tilstande
Ætiologi og patogenese
Cushings syndrom opdeles som ovenfor anført i eksogent og endogent, hvor ætiologien er
ACTH-producerende hypofysetumor, som forårsager bilateral binyrebarkhyperplasi med øget sekretion af kortisol og androgener, Cushings sygdom eller Mb Cushing
Ektopisk ACTH-produktion fra non-hypofysær tumor, som også giver binyrebarkhyperplasi med øget sekretion af cortisol og androgener
Primær kortisolproducerende binyrebarktumor (benigne eller maligne)
Patofysiologi
Kortisolreceptorer findes i mange af kroppens væv, og det forklarer mangfoldigheden af symptomer
Receptorer i hjernen forklarer de neuropsykiatriske symptomer
Receptorer i muskulatur forklarer muskelsvindet og den proksimale myopati
Nedsat glukosetolerance, diabetes mellitus og hyperlipidæmi skyldes kortisoleffekter i muskler, fedtvæv og lever
National behandlingsvejledning: Cushings syndrom, Dansk Endokrinologisk Selskab. 2018.
Vis kilde
Fagmedarbejdere
Thomas Almdal
overlæge, dr. med., Endokrinologisk klinik PE, Rigshospitalet
Jette Kolding Kristensen
praktiserende læge, professor, ph.d., Center for Almen Medicin ved Aalborg Universitet
Hans Christian Kjeldsen
ph.d., praktiserende læge, Grenå
Har du en kommentar til artiklen?
Bemærk venligst, at du IKKE vil modtage svar på henvendelser, der omhandler din egen sygdom, pårørendes sygdom, blodprøvesvar, hjælp til at udarbejde skoleopgaver og litteratursøgning.
