Hormonbehandling af kræftsygdomme

Basisoplysninger¹

Definition

• Hormoner spiller en nøglerolle for regulering af vækst og aktivitet i de fleste væv
• Antihormon-behandling har effekt ved flere hormonafhængige tumorformer, ikke kun ved at medføre væksthæmning, men også ved at inducere programmeret celledød (apoptose)
• Anti-kønshormoner bruges særligt ved brystkræft, endometriekræft og prostatakræft
• Glukokortikoider i farmakologiske doser kan give apoptose af forskellige lymfoide celletyper i eksperimentelle systemer og bruges i kombination med cytostatika i behandling af flere typer lymfomer og leukæmier  

Hormonreceptorer

• Tumorvæv kan indeholde specielle proteiner, såkaldte hormonreceptorer, som f.eks. ved brystkræft kan binde østrogen og progesteron
• Påvisning af østrogen- og progesteron-receptorer har prædiktiv værdi for behandlingsrespons ved brystkræft og ved endometriekræft, men ikke alle de påviste receptorer er funktionelle
  • Resistens mod endokrin terapi kan udvikles under behandling

Endokrine behandlingsformer

Ablativ

• Indebærer fjernelse af hormonproducerende kirtler
  • Ooforektomi
  • Orkiektomi
• Rationalet er, at kønshormoner stimulerer væksten af hormonafhængige tumorceller. Et fald i koncentrationen af disse hormoner kan derfor føre til en regression af svulsten
• Behandlingsformen anvendes specielt hos præmenopausale brystkræftpatienter og ved prostatakræft

Inhiberende

• Udføres med aromatasehæmmere, androgen biosyntesehæmmer, steroide og ikke-steroide
• De hæmmer de enzymer, som er i stand til at omdanne androgene forstadier til aktivt virkende kønshormoner. Denne omdannelse finder sted i binyrer, fedtvæv og tumorvæv   

Additiv

• Udføres med østrogener, androgener, gestagener, glukokortikoider
• Forklaringen på den tumorhæmmende virkning er noget uklar
• En interaktion mellem tumorcellernes DNA og hormonreceptorkompleks synes at medføre væksthæmning i stedet for en stimulering

Kompetitiv

• Udføres med antiøstrogener og antiandrogener
• Antihormoner binder sig specifikt til et hormons receptor uden at udløse de typiske biologiske reaktioner, som det aktuelle hormon udløser
• Ordinære hormoner og antihormoner konkurrerer om den samme receptor
• Ved brystkræftbehandling anvendes f.eks. tamoxifen, som er et anti-østrogen; ved prostatakræft anvendes f.eks. bicalutamid, som er et anti-androgen

Brug af endokrin behandling

• Anvendes hovedsageligt ved brystkræft, prostatakræft og endometriekræft
• Effekt
  • Behandlingen kan ikke helbrede sygdom med spredning, sandsynligvis på grund af tumorheterogenitet
  • Gunstig effekt indebærer også mulighed for gunstig effekt ved skift fra antihormon til aromatasehæmmer
• Bivirkninger
  • Led- og muskelgener, vægtøgning, træthed, humørsvingninger, hovedpine
• Receptorbestemmelse
  • Foregår ved immunhistokemisk undersøgelse af tumorvæv ved bryst- og endometriekræft. Det er ikke relevant ved prostatakræft.
• Endokrin og cytostatisk behandling
  • Kombinationsbehandling kan være gunstig

Hormonfølsomme tumorer

Brystkræft

• Se brystkræft
• Kræftvæv i bryst stimuleres ofte af østrogener
• Omkring 2/3 af alle mammacancere udtrykker østrogenreceptorer og omtrent et tilsvarende antal progesteron-receptorer
• Der er en betydelig co-ekspression af de to receptorer
• Svulster med positiv ekspression for begge receptorer har 60-75 % chance for at respondere på antihormon-terapi
• De svulster, som kun udtrykker den ene receptor, har en lavere responsrate (omkring 1/3), mens svulster, som mangler begge receptorer, kun yderst sjældent responderer på endokrin terapi (< 10 %)
• Antiøstrogen behandling øger overlevelseschancerne, når den gives adjuverende til brystkræftpatienter med receptorpositive svulster (12)
• Tilsvarende er vist for kastrationsbehandling af præmenopausale kvinder
• Ved metastatisk sygdom kan man opnå langvarige remissioner
• Aktuelle strategier
  • Anti-østrogen terapi
  • Østrogenreducerende terapi ved aromatasehæmning

Endometriekræft

• Se endometriekræft
• Endometrieepitelet er følsomt for hormoner
• Kort skitseret er hovedvirkningerne, at østrogener stimulerer vækst, mens gestagener hæmmer vækst og inducerer differentiering
• Både østrogen- og progesteronreceptorer er påvist i det normale epitel og ser ud til at findes i de fleste carcinomer, der udgår fra endometriet
• Behandling af endometriekræft med gestagener i høje doser giver objektiv respons af forskellig varighed hos 20-40 % af patienterne, afhængig af selektionskriterierne
• Tamoxifen har også effekt, men synes at give noget lavere responsrate end gestagener

Prostatakræft

• Se prostatakræft
• Androgener spiller en vigtig rolle som vækstfaktorer for prostatacarcinomer, og endokrin terapi ved cancer prostata har som målsætning at hindre androgen stimulering af tumorcellerne
• Dette opnås enten ved reduktion af plasmatestosteron (kastration) eller ved receptorblokade med antiandrogener
• Kastration sker oftest med LHRH-analoger, men kan foretages kirurgisk
• Responsraten
  • Er høj ved endokrin terapi af prostatakræft
  • Således vil 70-80 % opnå remission på førstelinje endokrin terapi
  • Varigheden af responset er oftest mellem 1,5 og 2 år
• Prostataspecifik antigen (PSA)
  • Er en vigtig indikator på behandlingsrespons, og en stigning i PSA er ofte en tidlig indikator på tilbagefald af sygdommen
  • Hos klinisk recidivfrie patienter kan en stigning i PSA komme både 2 og 3 år, før kliniske manifestationer diagnosticeres
  • Størrelsen på fald i PSA under endokrin behandling er en prognostisk indikator
  • PSA-niveauet bliver imidlertid også påvirket af androgener, og man ser derfor et fald kort efter påbegyndelse af kastrationsterapi uafhængig af tumorrespons

Medikamenter

Antiøstrogener

• Der skelnes mellem non-steroidale anti-østrogener og steroidale antiøstrogener
• Mens non-steroidale antiøstrogener også har svage østrogen-agonistiske effekter, altså er partielle agonist/antagonister, er de steroidale substanser "rene" antiøstrogener uden påviselig agonistisk effekt
• Medikament
  • Tamoxifen

Aromatasehæmmer

• Ovariets østrogenproduktion ophører ved menopausen
• Postmenopausale kvinder (i lighed med mænd) har imidlertid fortsat østrogener i blodet
• Disse syntetiseres i perifert væv fra cirkulerende androgener, produceret hovedsageligt i binyrerne, men også i ovarierne
• Processen kaldes aromatisering, og hovedproduktet er østron, syntetiseret fra androstendion
• Derudover produceres østrogener lokalt i tumorvæv ved den samme enzymatiske proces
• Aromatasehæmmerne blokerer den enzymatiske konvertering af androgener til østrogener (androstendion til østron samt testosteron til østradiol)
• Medikamenterne er enten non-steroidale eller steroidale hæmmere
• De fleste aromatase-hæmmere, som foreløbig har været i klinisk brug, tilhører gruppen non-steroidale hæmmere
• Medikament
  • Letrozol 
  • Anastrozol
  • Exemestan

Gestagener

• Virkningerne af gestagenerne beror formentlig på flere mekanismer, men disse er fortsat ikke særlig godt belyst
• Det kan dreje sig om en direkte effekt på cancercellerne via progesteronreceptor
• Et resultat af denne gestagenvirkning på celler er nedsat syntese af østrogenreceptor
• Dertil kommer, at gestagener også har en androgenlignende effekt og kan bindes til androgenreceptor
• Desuden er der indirekte effekter via ændringer i hormonspejl (hæmmet gonadotropinfrigørelse, glukokortikoid effekt medførende nedsat ACTH og reduceret adrenal androgen-produktion), som bl.a. manifesterer sig i et markeret fald i serumøstrogen
• Gestagener kan modulere vækstfaktorers syntese og effekter
• Medikamenter
  • De gestagener, der er i onkologisk brug er medroxyprogesteron acetat og megestrol acetat

LHRH-analoger

• LHRH-analogerne er 50-100 gange mere potente end naturlig LHRH
• De giver en initial overstimulering af hypofysens frisættelse af LH (og FSH), som ved kontinuerlig tilførsel efterfølges af en vedvarende «nedregulering» medførende reduceret LH-niveau i blodet efter nogle dages behandling
• Dette fører til en reduktion af testosteron/østradiol mængden i blod, efter en initial stigning i de samme hormoner
• Faldet i koncentrationen af testosteron/østradiol i serum svarer til det, man ser efter kirurgisk ablativ behandling (orkiektomi, ovariektomi) og kan resultere i tilbagegang af kræftsygdommen, hvis den er følsom for disse hormoner
• Det er muligt, men dårlig dokumenteret, at direkte effekt på tumorcellerne også bidrager til den kliniske effekt
• Medikamenter
  • Buserelin, goserelin og leuprorelin

Østrogener

• Prostatakræft
  • Østrogener har kraftig og langvarig hæmmende effekt mod metastaserende cancer prostata, hovedsageligt pga. suppression af LH-syntesen, og dermed reduceret testosteronniveau
  • Men de bruges ikke på denne indikation, pga. bivirkninger og bedre behandlingsalternativer
• Brystkræft
  • Ved endokrint responsiv cancer mammae virker østrogener i høje doser paradoksalt nok hæmmende, men også denne anvendelse er forladt til fordel for andre endokrine behandlingsregimer
  • I et klinisk studie er det imidlertid vist, at patienter, som har udviklet resistens mod samtlige andre endokrine regimer, responderede på østrogener i farmakologiske doser

Antiandrogener

• Disse substanser virker som kompetitive androgen antagonister, som blokerer bindingen af dihydrotestosteron til androgenreceptoren
• De ser ikke ud til at have signifikante endokrine effekter ud over dette (i modsætning til steroidale antiandrogener, f.eks. cyproteronacetat, som virker på flere steroidreceptorer)
• Medikamenter
  • Aktuelle stoffer er bicalutamid, flutamid og nilutamid

Glukokortikoider

• Glukokortikoiderne bruges på flere måder i behandling af kræftsygdomme
• På enkelte maligne celler virker de direkte cytotoksisk, men de har også andre effekter, som kan udnyttes i kræftbehandling
• Effekter og virkningsmekanismer
  • I mange væv vil glukokortikoider hæmme celleproliferation og inducere apoptose
  • Leukæmiceller af lymfatisk oprindelse er ofte uhyre følsomme for glukokortikoider
  • Symptomatiske effekter har sit udgangspunkt i flere af glukokortikoidernes virkninger som;
    • Antiinflammatorisk effekt,
    • Hæmning af autoimmunfænomener,
    • Virkning på calciumhomeostasen,
    • Flere effekter på centralnervesystemet
• Det er muligt, at glukokortikoider i visse terapiregimer kan øge tolerancen for intens cytostatisk behandling eller strålebehandling