Hepatitis, autoimmun

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Diagnosen baseres på en kombination af kliniske og parakliniske fund (forhøjede leverenzymer, forhøjet IgG og positive glat muskelcelleantistof (SMA)), typiske histologiske fund samt eksklusion af andre leversygdomme, især viral hepatitis 
• Det er lavet et specielt scoringssystem til brug ved diagnostik af autoimmun hepatitis

Sygehistorie

• Autoimmun hepatitis kan præsentere sig på forskellige måder, og sygdomsaktiviteten kan være vekslende
• Sygdomspræsentationen varierer - fra ingen symptomer til tegn på subakut leversvigt (koagulopati, ikterus og encefalopati) eller dekompenseret cirrose med portal hypertension (ascites, variceblødning)
• Uspecifikke symptomer som træthed, tab af madlyst, kvalme, mavesmerter og hudkløe
• Artralgier og polymyalgier
• Patienter med en alvorlig og akut debut har sandsynligvis haft subklinisk sygdom gennem længere tid¹
• Ved graviditet ses oftest et roligt forløb, men hos nogle forværres sygdommen. Postpartum kan forværring forekomme hos patienter, hvor tilstanden bedres under svangerskabet
• Association med andre autoimmune sygdomme
  • I en del tilfælde er autoimmun hepatitis associeret med andre autoimmune sygdomme (f.eks. autoimmun thyreoiditis, vitiligo, inflammatorisk tarmsygdom, type 1-diabetes mellitus og cøliaki)
  • Der findes patienter med overlapssyndromer, hvor der samtidigt er tegn på primær biliær kolangitis eller primær skleroserende kolangitis

Kliniske fund

• Den objektive undersøgelse kan være normal, men der ses hyppigt hepatomegali og evt. splenomegali. Ikterus og cirrosestigmata optræder først sent i forløbet

Supplerende undersøgelse i almen praksis

• Aminotransferaser og bilirubin
  • ALAT er forhøjet, oftest mere end 4-6 gange
  • Bilirubin er ofte forhøjet (sjældent højere end 3-4 x øvre referenceværdi), og tilstanden kan debutere med ikterus
• Basiske fosfataser
  • Normalt let forhøjet (under 2-3 x referenceværdi)
  • Ved høje værdier skal man mistænke kolestatisk leversygdom (obs. differentialdiagnoser)
• Serum-immunglobuliner
  • Ofte forhøjede, særligt IgG
• Autoantistoffer
  • Typisk kan der påvises ANA og glat muskelcelleantistof (SMA) (type 1 autoimmun hepatitis, der er den almindeligste form i Danmark)
  • Ved undertyperne kan påvises LKM og SLA antistoffer
  • Antimitokondrie-antistoffer (AMA) er undertiden til stede (obs. differentialdiagnosen: primær biliær kolangitis)
  • Cirkulerende antistoffer mangler hos 10 %
  • Bemærk at autoantistoffer kan findes ved forskellige leversygdomme, og at påvisning af autoantistoffer alene således ikke er diagnostisk for autoimmun hepatitis

Andre undersøgelser hos specialist eller på sygehus

• Leverbiopsi

Histologi

• Histologien ved den autoimmune hepatitis er præget af portal inflammation med lymfocytter og plasmaceller, der breder sig ud i levervævet, evt. omsnørende dette i klumper, såkaldt grænsefladehepatitis eller interface hepatitis. Herudover vekslende grader af fibrose; en tredjedel har cirrose allerede på diagnosetidspunktet

Differentialdiagnoser

• Andre kroniske former for hepatitis
• Toksisk og medikamentel hepatitis
• Primær skleroserende kolangitis
• Andre kolestatiske leversygdomme
• Primær biliær kolangitis

Behandling

Behandlingsmål

• At bringe sygdommen i remission med normalisering af levertal og histologi
• At minimere risikoen for udvikling af cirrose og komplikationer hertil

Generelt om behandlingen

• Prednisolon 40 - 60 mg suppleret med azathioprin, når der er sikkert fald i ALAT, sædvanligvis 14 til 28 dage efter opstart af prednisolon behandlingen^2,3
• Herefter trappes prednisolon langsomt ned til en dosis på 5-7,5 mg, som patienten holdes på i 1 til 2 år efter individuelt skøn. Den histologiske normalisering indtræder 12 til 18 måneder efter den biokemiske. Herefter kan prednisolon forsigtigt forsøges seponeret under samtidig fortsat behandling med azathioprin og tæt blodprøvekontrol. Azathioprin behandlingen må anses for at være langvarig, idet mindre end 10 % af patienter kan undvære immunosuppressiv behandling
• Ved intolerance overfor azathioprin kan behandling med 6-mercaptopurin eller mycophenolatmofetil forsøges
• I guidelines anbefales leverbiopsi efter 2 års immunosuppressiv behandling, før evt. forsøgsvis ophør med immunosuppressiv behandling
• Det er vigtigt at anføre, at behandlingen tilpasses individuelt i henhold til respons og sker i samråd med patienten 
• Man skal være opmærksom på de velkendte bivirkninger til prednisolon behandling, og behandlingen skal suppleres med kombineret kalk og D-vitaminpræparat, DEXA-skanninger og ved indikation bisfosfonat
• Azathioprin kan give kvalme og leverpåvirkning samt knoglemarvsdepression og pankreatitis

Medicinsk behandling

• Budesonid kan benyttes både ved behandlingsinduktion og som vedligeholdelsesbehandling i stedet for prednisolon. Måske er forekomsten af steroidbivirkninger mindre, men den praktiske erfaring er ringe i forhold til prednisolon⁴. Virkningen er tvivlsom hos patienter, der har cirrose
• Ved intolerans overfor azathioprin kan behandling med 6-mercaptopurin eller mycophenolatmofetil forsøges. Ved behandlingssvigt kan behandling med calcineurin hæmmere (tacrolimus) eller M-TOR hæmmere (everolimus) forsøges⁵
• Ved de såkaldte overlapssyndromer kan behandling med ursodeoxycholsyre blive aktuel

Kirurgi

Levertransplantation

• Levertransplantation er nødvendig hos patienter med akut, fulminant debut, som ikke responderer på medicinsk behandling og udvikler leversvigt
• Ved udvikling af dekompenseret cirrose kan levertransplantation ligeledes komme på tale. 5-års overlevelsesraten for patienter og graftoverlevelse er 80-90 %, 10-års overlevelsen er ca. 75 %. Genkomst af autoimmun hepatitis ses hos op mod 20-40 %⁶
• Histologiske tegn på recidiv kan forekomme før biokemiske og kliniske symptomer⁶

Hvornår skal patienten henvises 

• Altid ved mistanke om sygdommen, f.eks. ved uforklaret forhøjelse af leverenzymer

Opfølgning

• Patienterne følges ved at monitorere ALAT og IgG, der skal normaliseres under behandling
• Histologisk respons viser sig typisk først 12-18 måneder efter, at det biokemiske respons er normaliseret
• Fornyet leverbiopsi?
  • Anbefales i internationale retningslinjer før behandlingen afsluttes med henblik på at vurdere, om der er indtrådt en histologisk remission. Dvs efter langvarig biokemisk remission (2 år), hvor man overvejer ophør med den immunosuppressive behandling¹
• Nogle patienter forbliver efter behandlingsophør i remission i måneder eller år, før sygdommen blusser op igen. Tilstanden bør derfor monitoreres tæt det første år efter afsluttet behandling, således at immunosuppressiva kan genoptages ved opblussen

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Autoimmun hepatitis er en progredierende, kronisk sygdom
• Forløbet kan være svingende, præget af perioder med øget eller nedsat sygdomsaktivitet²

Komplikationer

• Er de samme som ved andre progredierende leversygdomme med udvikling af cirrose, portal hypertension og eventuelt hepatocellulært karcinom²

Prognose

• Hos behandlede patienter med remission (90 %) er den transplantationsfrie 10-års overlevelse mere end 90 %. Hurtigt indsættende behandling hindrer formentlig effektiv udvikling af cirrose 

Baggrundssoplysninger

Definition

• Sygdomsenheden blev første gang beskrevet omkring 1950², og selv om tilstanden har flere synonymer, er "autoimmun hepatitis" nu den mest accepterede betegnelse
• Autoimmun hepatitis er en kronisk inflammatorisk leversygdom, kronisk hepatitis, af ukendt ætiologi. Den er karakteriseret ved et klassisk, dog ikke patognomonisk histologisk billede med nekroser omkring portalrummene og inflammation, der spreder sig ud i vævet (grænseflade hepatitis eller "piecemeal nekroser"), interface hepatitis, akkumulation af lymfocytter med plasmaceller, hypergammaglobulinæmi og lever-associerede autoantistoffer⁷
• Diagnosen baseres på udelukkelse af andre leversygdomme (kronisk viral hepatitis, alfa-1-antitrypsinmangel, Wilsons sygdom, hereditær hæmokromatose, medikamentelt induceret leversygdom, non-alkoholisk steatohepatitis, primær skleroserende kolangitis og primær biliær cirrose)
• Autoimmun hepatitis kan underinddeles i type 1 (positiv ANA og glatmuskelcelleantistof), der er den hyppigste (80-90 %) og de mindre hyppige type 2 (positive LKM antistoffer (liver-kidney -microsome)) og type 3 (positiv SLA antistof (soluble liver antigen med SMA). Den kliniske relevans af denne inddeling er dog begrænset 

Forekomst

• Prævalensen i Danmark er ca. 1200 patienter med en incidens på ca. 100 nye tilfælde om året⁸
• Alder og køn
  • Autoimmun hepatitis er hyppigere blandt kvinder (75 %) end mænd, men forekommer globalt både hos børn og voksne af begge køn i forskellige etniske grupper. Debuterer især omkring puberteten og efter menopausen, men kan ses i alle aldersgrupper, inklusive børn

Ætiologi og patogenese

• I det væsentlige ukendt². Muligvis er en eksogen faktor det initiale irritament for en kaskade af T-celle-medierede hændelser rettet mod leverantigener hos en vært, som er genetisk disponeret for sygdommen. Dette fører til en progressiv nekroinflammatorisk og fibrotisk proces i leveren
• Mulige "triggere"
  • Man ved ikke, om eksogene faktorer (virus) spiller en rolle for sygdomsudviklingen
  • Visse medikamenter og urter kan også inducere hepatocellulær skade, der minder om autoimmun hepatitis
• Genetisk disposition
  • Autoimmun hepatitis har en ikke velkarakteriseret polygenetisk ætiologi, og det er ikke relevant med genetisk undersøgelse af slægtninge
  • Visse HLA-gener (DR3 og DR4) synes at spille en dominerende rolle, når det gælder prædisposition til autoimmun hepatitis
• Mekanismen bag autoreaktiviteten
  • Kendskabet til autoantigener, som initierer kaskaden af hændelser ved autoimmun hepatitis, er kun delvist kendt
  • Det ser ikke ud til, at autoantistoffer spiller en patofysiologisk rolle

Overlapssyndromer

• Ved primær biliær kolangitis og primær skleroserende kolangitis kan der ses elementer af autoimmun hepatitis, ligesom alle tre sygdomme histologisk kan ses hos samme patient⁹. Autoimmun hepatitis er altid tilstede. Sådanne overlapssyndromer eller overgangsformer ses hos 10 % med autoimmun leversygdom

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Link til patientinformation

• Autoimmun hepatitis

Link til vejledninger

Animation

• Leverbetændelse