Diagnose
Diagnostiske kriterier
- Abnorme biokemiske leverparametre hos en patient eksponeret for et potentielt hepatotoksisk lægemiddel, hvor andre ætiologiske forklaringer ikke kan sandsynliggøres
- Leverpåvirkningen skal opfylde mindst ét af følgende tre kriterier: 1) ALAT over eller lig 5x øvre grænse for normalområdet, 2) basisk fosfatase over eller lig 2x øvre grænse for normalområdet eller 3) ALAT over eller lig 3x øvre grænse for normalområdet med samtidig forhøjelse af bilirubin til mere end 2x øvre grænse for normalområdet
- De biokemiske afvigelser kan ligne hepatitis (parenkymatøst mønster), tilstande med galdegangsobstruktion (kolestatisk mønster) eller et blandet billede. Forskellige præparater giver typisk forskellige skadesmønstre
- Parenkymatøst mønster: ALAT/basisk fosfatase ratioen er større end 5
- Kolestatisk mønster: ALAT/basisk fosfatase ratioen er mindre end 2
- Blandet mønster: ALAT/basisk fosfatase ratioen er mellem 2 og 5
- Diagnosen er ofte en eksklusionsdiagnose, og det er essentielt at foretage supplerende udredning med henblik på at udelukke andre årsager til leversygdom
- Diagnosen kan sandsynliggøres ved observation af bedring af symptomer og laboratorieprøver efter seponering af det formodede hepatotoksiske lægemiddel
Sygehistorie
- Kan være asymptomatisk og opdages tilfældigt i blodprøver taget af anden årsag
- Symptomer som træthed, nedsat madlyst, kvalme, ubehag i øvre højre del af abdomen, gulsot og mørk urin kan være tegn på hepatotoksicitet
- Latensperioden, fra lægemiddelbrug til leverskade optræder, kan være meget variabel, fra dage til flere uger
- Kan udvikle sig alvorligt med akut leversvigt til følge
Afklarende spørgsmål
- Hvad bruger patienten af lægemidler, håndkøbspræparater, kosttilskud, alternativ medicin?
- Foreligger der plausibel sammenhæng i tid mellem lægemiddeleksponering og leverpåvirkning (typisk mindre end tre måneder)?
- Er det kendt, at lægemidlet kan give leveraffektion? Giver lægemidlet ofte leveraffektion?
- Foreligger der risikofaktorer som alkoholoverforbrug, svangerskab eller høj alder?
- Stemmer patientens leverpåvirkningsmønster overens med det, som ofte forekommer ved det aktuelle lægemiddel?
- Findes allergiske symptomer, f.eks. hududslæt?
- Normaliseres leverskaden efter seponering?
- Bedringen i levertallene kan tage flere uger til måneder efter ophørt eksponering
- Findes der holdepunkter for anden årsag til leverpåvirkning?
Kliniske fund
Supplerende undersøgelser i almen praksis
- Relevante leverblodprøver
Differentialdiagnostiske vurderinger
- Hepatitisserologi
- Hepatitis A (IgM antistof), B (overfladeantigen), C (hepatitis C antistof), Hepatitis E (hepatitis E antistof)
- Epstein-Barr-virus og cytomegalovirus serologi
- Autoimmune leversygdomme (f.eks. autoimmun hepatitis eller primær biliær kolangitis)
- Immunglobuliner, ANA og antistoffer mod glat muskulatur og mitokondrier
- Leversygdomme som hæmokromatose (jern, ferritin, transferrinmætning), Wilsons sygdom (coeruloplasmin), alfa-1-antitrypsin-mangel (antitrypsin)
Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus
- Billeddiagnostisk undersøgelse af lever og galdeveje er vigtig for at udelukke ekstrahepatisk kolestase og rumopfyldende processer (ultralyd, CT, evt. MR)
- Leverbiopsi kan være nødvendig
Differentialdiagnoser
- Hepatocellulært mønster
- Kolestatisk mønster
Behandling
Behandlingsmål
- At forhindre yderligere leverskade og sikre normalisering af levertal
Generelt om behandlingen
- Ofte forsvinder lægemiddeludløste leverskader ved seponering af det relevante medikament
Seponering
- Ved forhøjelse af basisk fosfatase på mere end to gange øvre grænse for normalområdet eller ALAT på mere end tre til fem gange over øvre grænse for normalområdet skal potentielt hepatotoksiske medikamenter seponeres - også uden symptomer
- Ved behandling med methotrexat, valproat, nitrofurantoin eller metyldopa bør lægemidlet seponeres, hvis leverenzymerne har været forhøjede i mere end 3-6 måneder, uanset hvor stor forhøjelsen har været. Disse lægemidler kan give leverskade selv ved moderat stigning i leverenzymer
- Ved lavere værdier for basisk fosfatase og ALAT samt manglende symptomer kan behandlingen som hovedregel fortsætte, men med regelmæssige kontroller af leverenzymerne
Håndtering i almen praksis
- Henvis til udredning og behandling på sygehus, hvis en mistænkt medikamentel leverpåvirkning ikke aftager fuldstændigt efter seponering, ved tilfælde med meget udtalt leverpåvirkning eller ved usikker diagnose
Råd til patienten
- Hvis der efter opstart af ny medicin tilstøder bivirkninger i form af kvalme, madlede, mavesmerter og evt. ikterus, bør man søge læge med henblik på blodprøvekontrol og klinisk undersøgelse
Medicinsk behandling
- Ved mistænkt immunologisk mekanisme (idiosynkratiske reaktioner) kan behandling med prednisolon forsøges empirisk
- Ursodeoxycholsyre ved kolestatisk skade anvendes empirisk
- Ved paracetamolforgiftning
- Ved valproatforgiftning
- Anvendes carnitin intravenøst
Anden behandling
- I sjældne og alvorlige tilfælde med leversvigt kan levertransplantation blive relevant
Forebyggende behandling
- Hyppige kontroller af leverenzymer hos patienter, som i udgangspunktet er leverraske, men som skal starte med et potentielt hepatotoksisk medikament, kan være nyttigt med henblik på tidlig diagnostik af hepatotoksicitet
- Blodprøver bør udføres ved kliniske symptomer som mavesmerter, træthed, nedsat almentilstand, kvalme eller ikterus
Observation
- Biokemisk monitorering
- Tilstanden skal følges med gentagne blodprøver indtil normalisering
Henvisning
- En patient, som har almene symptomer og/eller ikterus eller andre tegn til leversvigt (lavt niveau af koagulationsfaktor II, VII, X og albumin), bør indlægges på sygehus
Sygdomsforløb, komplikationer og prognose
Sygdomsforløb
- Som hovedregel kan det forventes, at en medikamentel leverskade opheler fuldstændigt ved seponering af lægemidlet. Normaliseringen af levertallene kan tage flere uger eller måneder
- Bedringen kan indtræde med en vis latenstid efter seponering, nogle gange uger
Komplikationer
- Udvikling af cirrose som følge af medikamentel leverskade er beskrevet for flere lægemidler, men især methotrexat er kendt for at medføre øget risiko for fibrosedannelse i leveren
Prognose
- Tilstanden er som oftest reversibel, hvis lægemidlet, som har udløst skaden, seponeres
- Lægemiddelinduceret leverskade ledsaget af ikterus/forhøjet bilirubin (over 2 gange øvre grænse for normalområdet) er forbundet med øget risiko for alvorligt forløb og højere mortalitet (Hy's lov)
- Kombinationen af ikterus, nedsat leverfunktion (f.eks. koagulopati) og encefalopati er udtryk for særlig alvorlig leverskade - og har en dårlig prognose uden levertransplantation
Baggrundsoplysninger1,2,3,4,5,6
Definition
- Lægemiddel-induceret hepatotoksicitet er en skade på leveren, som skyldes eksponering for et lægemiddel
- Begrebet omfatter også leverskade som følge af eksponering for urter/planteekstrakter og alternativ medicin. Den hyppigste leverskade som følge af eksponering for urter/planteekstrakter er formentlig forårsaget af grøn te
- Der kan ses forhøjede leverenzymer i blodet (ALAT) som udtryk for levercellenekrose, forhøjet basisk fosfatase og bilirubin som udtryk for kolestase og/eller forhøjet INR som udtryk for påvirket koagulationsfaktorsyntesefunktion (leverfunktion)
- På engelsk benyttes termen DILI (Drug Induced Liver Injury)
DILI inddeles traditionelt i henhold til typen af leverskade og den tilgrundliggende patogenese
- Leverskade
- Parenkymatøs (hepatocellulær) leverskade: ALAT er forhøjet
- Kolestatisk skade: Basisk fosfatase/bilirubin er forhøjet
- Blandet: Såvel ALAT som basisk fosfatase/bilirubin er forhøjet i samme grad
- Patogenese
- Dosisafhængig DILI: Leverskaden er forudsigelig og dosis afhængig
- Idiosynkratisk DILI: Leverskaden er uforudsigelig og optræder dosisuafhængig. Kan inddeles i:
- immunologisk, hvor immunologiske mekanismer er indblandet
- metabolisk, hvor lægemidlet omsættes på unormal vis pga. individuel reduceret enzymaktivitet
Forekomst
- Incidens
- Antallet af årlige tilfælde skønnes at være mellem 1 pr. 10.000 til 100.000 personer i befolkningen. Den sande incidens er dog vanskelig at fastslå pga. betydelig underrapportering, og der formodes at være mange udiagnosticerede tilfælde
- Alder og køn
- Voksne er mere sårbare for hepatotoksicitet end børn, og kvinder er oftere ramt end mænd
- Lægemiddeludløst leversygdom er ansvarlig for
- 2-5 % af alle tilfælde af ikterus
- 10 % af alle indlæggelser under diagnosen akut hepatitis
- 10 % af alle tilfælde af akut leversvigt
- Lægemidler
som hyppigst er forbundet med DILI (USA)
- Amoxicilin/clavulanat, NSAID, Sulfametizol/trimetroprim, isoniazid, statiner, antiepileptisk medicin, ACE-hæmmere (alle idiosynkratiske reaktioner). Paracetamol er den hyppigste årsag til dosisafhængigt DILI
Ætiologi og patogenese
- Lægemidler og andre udefra kommende stoffer metaboliseres i leveren: Det er oftest metabolitter, der forårsager hepatotoksicitet. Mekanismen kan være relateret til mængden af skadelig metabolit (dosisafhængig leverskade) eller være medieret over immunologiske mekanismer: Dette er typisk ved den idiosynkratiske leverskade
Eksponering og skade
- Næsten alle lægemidler kan forårsage leverskade
- Oftest ses en let stigning i ALAT som udtryk for en let leverskade
- Der er oftest en sikker tidsmæssig relation mellem introduktion af et nyt lægemiddel og debut af leverpåvirkning, men ved nogle idiosynkratiske reaktioner kan eksponeringen have stået på i op til et år, før leverskaden giver sig klinisk til kende
- Paracetamol har traditionelt været den hyppigste årsag til alvorlig lægemiddelinduceret leverskade, og en overdosering på ned til 6-10 g i døgndosis kan potentielt medføre livstruende leversvigt. Patienter med alkoholmisbrug og malnutrierede personer har en lavere tærskel for paracetamols hepatotoksicitet
Skadesmekanismer
- De forskellige typer lægemiddeludløste leveraffektioner har karakteristiske fund, som kan sige noget om, hvilke mekanismer der forårsager skaden
- Toksisk leverskade
- Er en dosisafhængig affektion, og skaden skyldes oftest toksiske metabolitter
- Tilstanden ses hos personer, som indtager en tilstrækkelig stor mængde af medikamentet. Skaden kan påvises efter få dage ved for eksempel akut overdosering
- Ved kronisk overdosering kan bivirkningen opstå efter måneder eller år
- Idiosynkratisk immunologisk leveraffektion
- Er ikke dosisafhængig
- Der kan derudover foreligge immunologiske symptomer som udslæt, feber eller lymfeknudesvulst
- Denne tilstand optræder oftest efter 1-6 ugers behandling, og symptomerne går ofte over i løbet af nogle uger efter, at lægemidlet er seponeret
- En særlig form for immunologisk DILI er et autoimmunt hepatitis lignende billede, der kan forårsages af et lægemiddel (f.eks infliximab, isoniazid)
- Idiosynkratisk metabolisk leveraffektion
- Kan opstå hos personer, som kan have afvigende metabolisme som følge af reduceret enzymaktivitet eller ændret følsomhed over for et lægemiddel
- Reaktionen er ikke dosisrelateret, men leveraffektionen kan forsvinde ved dosisreduktion
- Tilstanden opstår typisk efter lang tids behandling og forsvinder nogle uger efter afsluttet behandling
Disponerende faktorer
- Genetisk variabilitet er formentlig den væsentligste disponerende faktor for hepatotoksicitet (idiosynkratiske reaktioner)
- Alder og køn. Høj alder og kvindeligt køn menes at være associeret med højere risiko for DILI, selvom datagrundlaget ikke er sikkert
- Der er ikke sikker evidens for, at eksisterende kronisk leversygdom øger risikoen for udvikling af DILI
ICPC-2
ICD-10/SKS-koder
Patientinformation
Link til patientinformation
Link til vejledninger
