Autonom perifer neuropati

Basisoplysninger^1,2,3,4

Definition

• Autonome nervefibre kan være involveret ved de fleste symmetriske perifere neuropatier
• De autonome symptomer er ofte milde eller subkliniske
• Symptomer fra perifer autonom nervebeskadigelse inkluderer:
  • Svimmelhed og besvimelse forårsaget af et pludseligt blodtryksfald
  • Urinproblemer, såsom problemer med at starte vandladning, inkontinens, vanskeligheder med at mærke en fuld blære og manglende evne til at tømme blæren helt, hvilket kan føre til urinvejsinfektioner
  • Seksuelle vanskeligheder
    • Hos mænd problemer med at opnå eller opretholde en erektion (erektil dysfunktion) eller ejakulationsproblemer. Hos kvinder inkluderer problemer vaginal tørhed, lav libido og vanskeligheder med at nå orgasme
  • Vanskelighed med at fordøje mad, såsom at føle sig mæt efter et par mundfulde, appetitløshed, diarré, forstoppelse, oppustet fornemmelse i maven, kvalme, opkast, synkebesvær og halsbrand, alt sammen på grund af ændringer i fordøjelsesfunktionen
  • Manglende evne til at  føle symptomer på lavt blodsukker (hypoglykæmi), fordi advarselssignalerne ikke er til stede
  • Forstyrrelser i evnen til at svede, såsom at svede for meget eller for lidt - dermed påvirkes evnen til at regulere kropstemperaturen
  • Langsom pupilreaktion, hvilket gør det vanskeligt at tilpasse sig fra lys til mørke og se godt, når man kører om natten
  • Træningsintolerance som kan opstå, da hjerterytmen forbliver den samme i stedet for at tilpasse aktivitetsniveauet

Ætiologi

• Diabetes, især ved dårlig glukosekontrol (hyppigste årsag til autonom neuropati)
• Unormal proteinaflejring i organer (amyloidose), der påvirker organerne og nervesystemet
• Autoimmune sygdomme, hvor immunsystem er påvirket (Sjögrens syndrom, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis og cøliaki). Guillain-Barré syndrom er en autoimmun sygdom, der udvikler sig hurtigt og kan påvirke autonome nerver
• Som resultat af nogle kræftformer (paraneoplastisk syndrom)
• Arvelige lidelser Hereditær autonom neuropati
• Visse infektionssygdomme (botulisme, Lyme-sygdom og HIV, kan forårsage autonom neuropati
• Toxiner (bly og kviksølv)
• Medikamenter, der bruges som kemoterapi ved kræft

Diabetisk autonom neuropati

• Diabetes mellitus type 1 og type 2 er de almindeligste årsag til autonom neuropati
• Tilstanden præsenterer sig ofte sent i forløbet, og er som regel ledsaget af andre tegn på distal sensomotorisk polyneuropati
• Småfiber neuropati, specielt med påvirkning af smerteførende umyeliniserede fibre, kan dog også ses i et prædiabetisk stadium, hvor kun glukosebelastning er abnorm

Kardiovaskulær autonom neuropati

• Manifesterer sig ved øgning i hvilepuls, når vagusnerven er afficeret
• Når både sympatiske og parasympatiske fibre er involveret, kan hjertefrekvensen ikke reguleres efter det fysiologiske behov
• Ortostatisk hypotension forekommer ved diabetes hovedsageligt som en følge af denervering af efferente sympatiske vasomotoriske nerver, hvilket medfører reduceret vasokonstriktion i det splankniske og andre perifere vaskulære systemer
• Der er øget total mortalitet og pludselig død hos patienter med diabetisk autonom neuropati

Blæredysfunktion

• Forekommer hos op til 50 % af patienter med diabetes
• Fysiologisk påvist blæredysfunktion ses hos 43-87 % ved type-1 diabetes
• De tidligste tegn er nedsat blæresensibilitet, hvilket øger tærsklen for at starte vandladningsrefleksen
• Senere følger nedsat detrusor aktivitet, hvilket fører til ufuldstændig tømning af blæren, dårligere kraft af strålen, overstrækning af blæren og til sidst urinretention og overløbsinkontinens

Erektil dysfunktion

• Forekommer hos 30-75 % af mænd med diabetes og kan være det første tegn på diabetisk autonom neuropati
• Ejakulationssvigt som følge af dysfunktion i det sympatiske nervesystem kan forudgå erektil dysfunktion og kan hos nogle også forårsage retrograd ejakulation

Autonom gastrointestinal dysfunktion

• Kan medføre forskellige symptomer som forsinket ventrikeltømning (ca. 50 %); gastroparese som kan give kvalme, opkastninger efter måltid, oppustethed, flatulens, tab af appetit og tidlig mæthed
• Mange patienter har ingen gener trods forstyrret gastrisk motilitet
• Obstipation er det hyppigste gastrointestinale autonome symptom og findes hos op til 60 % af patienter med diabetes
• Diarré kan også skyldes autonome nerveskader, men kan også være en bivirkning til metformin
• Fækal inkontinens kan også være en manifestation af diabetisk autonom neuropati

Tab af termoregulation

• I en tidlig fase tabes den termoregulerende sved i et handske- og strømpemønster, som kan progrediere opad ekstremiteterne og truncus
• Resultatet kan blive en universel anhidrose
• Diabetisk autonom neuropati kan også forårsage hyperhidrose

Amyloid neuropati

• Amyloidose skyldes aflejring af uopløselige fibrillære proteiner i ekstracellulærrummet i væv og organer
• Autonom dysfunktion ledsager almindeligvis polyneuropatien både ved primær og hereditær amyloidose, men sjældnere ved sekundær amyloidose
• Primær amyloidose
  • Er den hyppigste form for amyloidose i den vestlige verden
  • Symptomer opstår i reglen omkring 60-70 årsalderen, som oftest i form af vægttab og træthed. Perifer neuropati forekommer hos 20 %
  • Autonom involvering af de kardiovaskulære, gastrointestinale og urogenitale systemer er almindelig
  • Gennemsnitlig overlevelse hos patienter med primær amyloidose, som har amyloid neuropati, er 13-35 måneder, med en 3-års overlevelse på 38-50 %. Prognosen er meget dårligere, hvis der er hjertesvigt
• Familiær amyloid polyneuropati
  • Er en manifestation af en hereditær generaliseret amyloidose
  • En autosomal dominant arvelig tilstand
  • Transthyretin amyloidose præsenterer sig typisk i 30-60-årsalderen
  • Typiske træk er en fremtrædende dysautonomi som ledsager en smertefuld sensomotorisk neuropati, karpaltunnelsyndrom, fortætninger i corpus vitreum, nefropati og kardiomyopati
  • Døden indtræder 5-15 år efter debut af symptomerne

Autoimmune og paraneoplastiske neuropatier

Guillain-Barré syndrom

• Akut inflammatorisk demyeliniserende polyradikuloneuropati
• Er en monofasisk sygdom, som opstår på immunologisk grundlag, og som præsenterer sig som en akut sensomotorisk polyneuropati af varierende alvorlighedsgrad
• Guillan-Barré syndrom kan være ledsaget af autonome manifestationer som brady- eller takykardi, labilt blodtryk, tarm- og blæredysfunktion, pupilomotoriske forstyrrelser, sudomotor (evnen til at kunne regulere sved) dysfunktion og vasomotoriske forandringer
• Autonome symptomer er mest fremtrædende hos patienter med respirationssvigt, alvorlige motoriske udfald og ved undergruppen af Guiillan-Barré syndrom hvor der ses akutmotor aksonal neuropati (AMAN)
• Autonome manifestationer kan i sjældne tilfælde være det eneste eller det dominerende fænomen
• Kun 40 % af patienterne genvinder præmorbid status

Autonom dysfunktion ved bindevævssygdom

• Akut, subakut og kronisk autonom dysfunktion kan forekomme ved bindevævssygdomme som systemisk lupus erytematosus, mixed bindevævssygdom, sklerodermi og Sjögrens syndrom

Paraneoplastisk autonom perifer neuropati

• Paraneoplastisk autonom perifer neuropati er associeret med fund af specifikke autoantistoffer
• Oftest subakut præsentation
• Kan forekomme i forbindelse med paraneoplastiske antistoffer som der findes en lang række af
• Ses hos patienter med småcellet lungekræft, men også ved ikke-småcellet lungekræft og andre maligne sygdomme
• Perifer neuropati opstår hos 60-95 % af patienter med malign sygdom og anti-Hu antistoffer
• Subakut sensorisk neuropati med påvirkning af de sensoriske ganglier i den dorsale nerverod er den almindeligste neuropati forbundet med anti-Hu og viser sig klinisk ved udtalt balancebesvær
• Tegn på autonom neuropati er hypermotilitet i tarmen, intestinal obstruktion, blæredysfunktion, ortostatisk hypotension, ustabilt blodtryk, pupilomotorisk og sudomotorisk dysfunktion, impotens og xeroftalmi samt udtalt mundtørhed

Eaton-Lambert syndrom

• Eaton-Lambert syndrom også kalde myastent syndrom
  • Er en subakut autoimmun forstyrrelse i den neuromuskulære transmission
  • Den er ofte paraneoplastisk
  • Tilstanden er karakteriseret ved produktion af calciumkanalantistoffer, som medfører præsynaptisk inhibering af acetylkolinfrigørelse og fører til svaghed, hyporefleksi og autonom dysfunktion
  • Symptomer der tyder på kolinerg dysfunktion som tør mund, erektionssvigt, forstoppelse, synsforstyrrelser og reduceret sved er hyppig
  • Autonome træk er mest fremtrædende ved de hereditære sensoriske og autonome neuropatier (hereditære neuropatier) og Fabrys sygdom
  • Andre hereditære autonome neuropatier inkluderer trippel A (Allgroves) syndrom, Tangier sygdom og multiple endokrine neoplasier type 2b
  • Karakteriseret ved sensoriske tab uden motoriske udfald og med påfaldende dysautonomi

Hereditær sensorisk og autonom neuropati (HSAN)

Heriditær sensorisk og autonom neuropati I (HSAN1)

• Hyppigste form
• Autosomal dominant
• Der er beskrevet fire forskellige mutationer som årsag til HSAN2
• Manifesterer sig ofte i alderen 20-40 år
• Patienten er præget af sensorisk tab, specielt af smerte- og temperatursans, hulfod og ulcerationer i fødderne, samt reduceret eller ophævet svedfunktion i samme område, som de sensoriske tab forekommer
• Sensoriske aktionspotentialer mangler, og der er markant reduktion af tynde, umyeliniserede fibre og relativ præservation af tykke, myeliniserede fibre
• Patologisk-anatomisk kan der ses sekundær degeneration af bagstrengene

Heriditær sensorisk og autonom neuropati II (HSAN2)

• Type II arves autosomalt recessivt
• Den ligner type I, men har symptomstart i børneårene, og alle sansekvaliteter er ligeligt afficeret
• Smertefrie ulcerationer og frakturer er relativt almindeligt forekommende

Heriditær sensorisk og autonom neuropati III (HSAN3)

• Kaldes også familiær dysautonomi og Riley-Days sygdom
• Autosomal recessiv arv
• Afficerer først og fremmest jødiske børn af østeuropæisk afstamning (Ashkenazi jøder) - med symptomstart kort tid efter fødslen
• Hyporefleksi, bortfald af eller reduceret smerte- og temperatursans samt autonom svigt
• Skyldes mutation i IKHKAP

Heriditær sensorisk og autonom neuropati IV (HSAN4)

• Kongenital sensorisk neuropati
• Arves autosomalt recessivt
• Sygdommen kendetegnes af medfødt anhidrose, udfald i smerte- og temperatursans, mental retardering og episodisk pyreksi
• Mutation i neutrotrofisk tyrosin receptor kinase type 1 genet, NTRK1

Heriditær sensorisk og autonom neuropati (HSAN5)

• Som HSAN4, men uden retardering og anhidrose
• Mutation i neutrotrofisk tyrosin receptor kinase type 1 genet, NTRK1 eller "nerve growth factor beta polypeptide",  NGFB

Fabrys sygdom

• Er en X-bunden arvelig tilstand
• Tilstanden er forbundet med mangel på alfa-galaktosidase A
• Akkumulation af ceramid trihexosid og andre neutrale glykophingolipider hos især mænd
• Fedtaflejring i hud, nervesystem, vaskulært endotel, nyrer, kardiovaskulære system og øjne
• De neurologiske manifestationer skyldes aflejring af glykolipider i autonome og dorsalrodsganglier, i perineurale celler og i umyeliniserede og myeliniserede aksoner
• Unge mænd præsenterer sig med kraftige, anfaldsvise smerter og ømhed i hænder og fødder, et rød-rosa makulopapulært udslæt på trunkus og angiektasier i huden, konjunktiva, negleseng og i mundhule
• De autonome manifestationer er hypo- eller anhidrose, nedsat tåre og spyt produktion, og forstyrret tarmmotilitet
• Mavetarmsymptomer kan være udtalte

Infektiøst udløst autonom neuropati

Botulisme

• Binding af et neurotoksin fra den anaerobe bakterie Clostridium botulinum til den præsynaptiske nerveterminal hindrer frigørelsen af synaptiske vesikler med acetylkolin og fører til akut neuromuskulær blokade
• Indledningsvis ses mavetarmsymptomer, der efterfølges af autonome symptomer og en descenderende paralyse, som spreder sig fra de ekstraokkulære og bulbære muskler til ekstremiteterne
• De autonome symptomer skyldes kolinerg dysfunktion og medfører obstipation, synsforstyrrelser, vandladningsbesvær, tør mund og øjne
• Dilaterede pupiller med dårlig reaktion på lys og akkommodation er typiske autonome tegn
• Autonome symptomer kan vedvare hos mange patienter, efter at infektionen er behandlet

HIV infektion

• Autonom dysfunktion kan forekomme ved HIV infektion, men er hyppigst når der udvikles AIDS
• Graden af autonom dysfunktion øges med omfanget af infektionen
• Dysautonomi kan vise sig som ortostatisk hypotension, synkope, svedforstyrrelse, blære- og tarmdysfunktion, impotens

Chagas' sygdom

• Skyldes en parasitinfektion forårsaget af protozoen Trypanosoma cruzi
• Forekommer primært i Latinamerika
• Kliniske manifestationer forekommer i to stadier, i en akutfase og i en kronisk fase
• Autonome forstyrrelser forekommer i den kroniske fase og er karakteriseret ved alvorlig gastrointestinal og kardiovaskulær dysfunktion
• De gastrointestinale symptomer kan være megacolon, som er tilsvarende Hirschsprung's sygdom

Lepra

• Autonom dysfunktion forekommer også ved lepra på grund af neuropati forårsaget af Mycobacterium leprae
• Fokal anhidrose forekommer sammen med nedsat smerte og temperatursans i de kølige dele af kroppen. Disse symptomer er de tidligste neurologiske manifestationer af lepra og er forbundet med tab af kutan innervation
• Andre autonome dysfunktioner forekommer også

Difteri

• En toksinmedieret sensorimotorisk neuropati forekommer nogle uger efter pharyngeal eller kutan difteri
• Kranienerve-mononeuropatier, symmetrisk svaghed i ekstremiteter, sensorisk ataksi og nedsat eller ophævede dybe senereflekser er typiske træk
• Akkomodationsparalyse med bevaret lysrespons er en tidlig manifestation hos 10-50 %

Toksisk autonom neuropati

• En række industritoksiner, tungmetaller, miljøgifte og marine toksiner kan forårsage autonom dysfunktion
• Klinisk vigtige autonome forandringer er dog sjældne

Medikamenter, der bruges som kemoterapi ved kræft

• Cytostatika kan give autonom neuropati, hyppigst med vincristin, men de er som regel reversible

Behandling af autonom neuropati

• Selv om mange af de autonome neuropatier ikke er reversible, kan de ofte lindres med symptomatisk behandling

Ortostatisk hypotension

• Information om, at patienten skal tage hensyn til tilstanden, er vigtig
• Non-farmakologisk intervention i form af væske, salt tilførsel, støttestrømper
• Eventuelt tillæg af mineralokortikoidet 9-alfa-fluorohydrokortison (0,1-0,3 mg daglig)
• Eventuelt α-1adrenerg receptor agonist Midodrin 2,5 mg x3

Gastrointestinal autonom dysfunktion

• Gastroparese ved diabetes
  • Omhyggelig blodsukkerkontrol vil bedre den gastriske motilitet
  • Patienten kan opfordres til at spise mange små måltider og til at reducere fedtindholdet i kosten
  • Prokinetika som metoclopramid kan forsøges eksempelvis 10 mg 30 min før måltid
• Hypomotilitet i tarmen
  • Kan bedres ved øget indtag af fiber og samtidig øget indtag af væske samt blødgørende og osmotiske laksantia

Genital autonom neuropati

• Perorale medikamenter er hovedbehandlingen af erektionssvigt
• Sildenafil 50 mg er det mest brugte
• Vanlige forholdsregler og kontraindikationer skal overholdes

Autonom dysfunktion i urinvejene

• Hovedbehandlingen er regelmæssig vandladning, hvor blærekontraktioner stimuleres med Valsalva eller Credé, suprapubisk tryk manøvre
• Selvkateterisering

Hyperhidrose

• Der kan forsøges behandlet med antikolinergika, men ofte skal man op i høje doser, som medfører antikolinerge bivirkninger
• Botolinum toxin kan anvendes lokalt i mindre områder
• Sjældent foretages kirurgisk deafferentiering