Diagnose
Diagnostiske kriterier
- Det afgørende diagnostiske kriterium for Akut Myeloid Leukæmi er en knoglemarvsundersøgelse, der viser mere end 20% maligne myeloblastære celler
- Mutation specifikke gener kan være definerende for at en patient har AML, selvom blastfraktionen i knoglemarven ikke overskrider 20%
- Blodprøver kan vise mangel af celler i alle cellelinjer, men også cirkulerende leukæmiceller
- Hvis der er leukæmiceller i blodet, kan AML-diagnosen stilles alene på en blodprøve, der analyseres med flowcytometrisk markøranalyse
- Ved patologisk undersøgelse og i cellebiologisk laboratorium kan påvises specifikke histokemiske og flowcytometriske forandringer ved blodcellerne (knoglemarv og blod)
- Ved kromosomundersøgelse og Next Generation Sequencing analyser kan påvises patognomoniske genetiske forandringer for AML
Sygehistorie
- Sygehistorien er som oftest subakut udviklet over dage til få uger med:
- Slaphed, træthed, hjertebanken - anæmi
- Hyppige infektioner - granulocytopeni
- Blødningstendens i hud og slimhinder - trombocytopeni
- Fatigue / uoverkommelighedsfølelse og træthed, der er værre end hæmoglobinniveauet skulle tilskrive
- Det beskrivende, men karikerede typiske forløb for nyudviklede AML-patienter er:
- For 14 dage siden var jeg rask og passede mit arbejde
- Så fik jeg "noget influenza-agtigt", som jeg troede ville gå over i weekenden
- Efter weekenden havde jeg det ikke bedre - nærmest værre
- Jeg kontaktede min læge og fik en tid midt i ugen
- Min læge kunne se, at jeg var mere syg end bare en virus og sendte mig til blodprøver
- Blodprøverne udkom sidst på ugen, og nu er jeg pludseligt her på hæmatologisk afdeling, og I siger, at jeg har leukæmi
- Det hele føles uvirkeligt, og det er gået utroligt hurtigt
- Nogle kan få hovedpine, kvalme og opkastning (meningeal affektion), uskarpt syn, dobbeltsyn eller udslæt
- Nogle patienter klager over knogle- og ledsmerter som "vokseværk i lænd, bækken og lår". Dette skyldes ekspansion af celler i knoglemarven
- Ofte vægttab - men sygdomsforløbet kan være så kort, at signifikant vægttab ikke når at indtræde, før patienten henvender sig
- Ofte "feber af ukendt årsag"
Kliniske fund
- Ofte betydelig svækket almentilstand
- Anæmisk udseende
- Hudblødninger - petekkier, ekkymoser, hæmatom
- Pågående infektion
- Lymfeknudesvulst sjælden ved AML men hyppigere ved ALL
- Hepatosplenomegali kan nogle gange være udviklet - hyppigst ved de AML-former, der viser sig at være monocytoide
- Gingival hyperplasi (fortykkelse af tandkødet, så det vokser op om tandhalsene)
Risikogrupper og kriterier for begrundet mistanke
- Øget risiko for at udvikle akut myeloid leukæmi fra MDS og fra de kroniske myeloproliferative sygdomme
- Øget risiko for udvikling af leukæmi blandt patienter, der tidligere er behandlet med cytostatika og/eller strålebehandling
Supplerende undersøgelser i almen praksis
Blodprøver
Akut leukæmi kan præsentere sig indenfor et relativt bredt klinisk spektrum, men langt de fleste vil have anæmi samt recidiverende blødnings- og/eller infektionstendens, hvilket bør give anledning til blodprøvetagning:
- Hæmatologiske prøver:
- Hb, leukocyt- og differentialtælling, trombocyttal, B12 og folat
- Levertal:
- ALAT, LDH, basisk fosfatase, bilirubin og albumin
- Nyre-væsketal:
- Kreatinin, Na+, K+ og urat
- Koagulationstal:
- Koagulationsfaktor 2,7,10 (eller INR) og APTT
Leukocyttallet vil være forhøjet hos halvdelen af patienterne med umodne celler (blaster) ved differentialtællingen, mens der hos de øvrige er nedsat antal normale leukocytter i blodet (leukopeni, aleukæmisk leukæmi).
Yderligere undersøgelser på hospital
Undersøgelser
- Aktuelle diagnostiske metoder:
- APTT, Fibrinogen og D-dimer
- Knoglemarvsbiopsi
- Cytokemiske og biokemiske undersøgelser
- Immunologisk klassifikation (flowcytometry)
- Cytogenetiske og molekylærgenetiske undersøgelser
Knoglemarvsudstryg/biopsi
- Hypercellulær og domineret af blaster (> 20 %)
- Histokemiske farvemetoder kan bekræfte, at leukæmien er myeloid
- FAB-klassifikationen (French-American-British)
- Akut myeloid leukæmi inddeles i 8 undergrupper (M0-M7) på morfologisk grundlag
- Beskriver AML i udviklingstrin afhængigt af det morfologiske trin, blasterne har modningsstop
- WHO-klassifikationen
- Inkorporerer cytogenetiske data og definerer hovedkategorier i AML
Cytogenetiske undersøgelser
- Påvisning af forskellige cytogenetiske afvigelser er afgørende for at afklare prognosen og for valg af behandling
Differentialdiagnoser
Behandling
- Akut leukæmi behandles i Danmark næsten udelukkende på de 5 højt specialiserede hæmatologiske afdelinger
- Standardbehandlingen for AML er beskrevet i ALG (Akut Leukæmi Gruppen) i DHS (Dansk Hæmatologisk Selskab)
- Siden 1. januar 2000 har alle afdelinger i Danmark tilsluttet sig etableringen af en fælles landsdækkende database for voksne og har forpligtiget sig til at registrere data på alle nydiagnosticerede AML patienter, og siden 2005 også ALL tilfælde
- Vedr. klinisk database for AML i Danmark henvises til Dansk Hæmatologisk Selskab
Behandlingsmål
- Helbredelse er altid den primære overvejelse hos en nydiagnosticeret patient
- Omkring halvdelen af patienterne falder i en aldersgruppe, hvor intensiv cytostatikabehandling kan forventes at bringe patienten i komplet remission
- I bedste fald ses helbredelse af sygdommen på kemoterapi alene, men dette gælder fåtallet af AML-patienter
- En del AML-patienter skal igennem knoglemarvstransplantation for at opnå mulighed for helbredelse
- Det primære mål er at opnå en fuldstændig remission med normalt perifert blod, normal knoglemarv og normal klinisk status
- Livsforlængende, non-kurativ behandling med mildere kemoterapeutiske midler kan være det bedste behandlingstilbud i nogle situationer
- Palliation bliver den endelige behandling, når ovenstående muligheder er udtømte. Hos nogle ældre er "Best Supportive Care" eneste reelle behandlingstilbud
Generelt om behandlingen
- Patientens alder er afgørende for, hvad man kan forvente at opnå med behandling
- Livstruende infektioner er et givet vilkår ved akut leukæmi grundet den medfølgende immundefekt og neutropeni, se infektioner ved neutropeni
- Den store udfordring er, at sygdommen er opstået i stamceller, der er blandt de mest robuste celletyper i kroppen. Stamcellerne har stort overlevelsespotentiale, og det kræver høje doser intensiv kemoterapi at opnå sygdomskontrol
- I moderne kræftbehandling generelt vinder målrettet molekylær terapi større og større indpas for mange kræfttyper. Kemoterapi med og uden efterfølgende knoglemarvstransplantation er fortsat en del af første linje. Afhængigt af undertypen af AML for den enkelte patient give supplerende behandling med målrettede molekyler.
Håndtering i almen praksis
- Opgaven i almen praksis er at erkende den klinisk påvirkede tilstand, den relativt hurtige udvikling hos et ellers rask individ samt at iværksætte blodprøver
- Dernæst at få mistanken om en alvorlig blodsygdom og henvise til hæmatologisk afdeling - gerne som akut telefonopkald til vagthavende regionale funktion
- Den efterfølgende håndtering i almen praksis vil blive koordineret af og med den hæmatologiske afdeling
- OBS at det hidtidige kræftpakkeforløb for AML fra 2016 er suspenderet
Information i praksis, når leukæmi-mistanken vækkes
- Den henvisende læge informerer om:
- at der er henvist til et udredningsforløb, der skal afklare, om der er tale om akut leukæmi eller anden alvorlig blodsygdom
- at den første del af forløbet indeholder en knoglemarvsprøve, blodprøver, ekg, røntgenundersøgelse af brystkassen og eventuelt CT skanning eller ultralyd
- at der kan forventes svar på første del af undersøgelsesprogrammet inden for de første 24-72 timer
- at yderligere undersøgelser kan være nødvendige, før der kan informeres mere detaljeret om prognose og eventuel behandling.
Råd til patienten
- Ved diagnosticeret akut leukæmi er man tæt tilknyttet til en højtspecialiseret afdeling for blodsygdomme
- Man følges af et fast hold af klinisk ansvarlige kontaktpersoner - heriblandt en speciallæge, der er ansvarlig for ens forløb
- Nydiagnosticerede leukæmipatienter bliver uddannet i deres sygdom i løbet af de første 6-8 uger, de er i udredning og behandling
- Råd omkring forløbet kan søges hos kontaktpersonerne i afdelingen for blodsygdomme
Medicinsk behandling
Behandlingsregimer
Generelt
- Ved AML forsøger man at tilbyde så kraftig en behandling, som patienten vurderes at kunne tåle i forhold til sin alder, almentilstand og konkurrerende sygdomme
-
Patientens bioloigske alder er afgørende for, hvad man kan forvente at opnå med behandling
- Livstruende infektioner er et givet vilkår ved akut leukæmi grundet den medfølgende immundefekt og neutropeni, se infektioner ved neutropeni
- Den store udfordring er, at sygdommen er opstået i stamceller, der er blandt de mest robuste celletyper i kroppen. Stamcellerne har stort overlevelsespotentiale, og det kræver høje doser intensiv kemoterapi at opnå sygdomskontrol
- I moderne kræftbehandling generelt vinder målrettet molekylær terapi større og større indpas for mange kræfttyper. For AML lader succes'erne med denne behandlingstilgang vente på sig, og kemoterapi med og uden efterfølgende knoglemarvstransplantation er fortsat en del af første linje
- Succesfuld behandling af AML kræver systemisk intravenøs intensiv kombinationskemoterapi med flere typer cytostatika samtidigt, og eventuelt kombination med monoklonale antistoffer eller særligt målrettede molekylærbiologiske behandlinger
- De forskellige regimer, som omfatter kemoterapi, immunterapi og allogen transplantation mv., har alle fordele og ulemper
- Behandlingsvalget følger guidelines, men patientforløbene bliver ofte meget individualiserede
- Ved sådan intensiv induktionsbehandling opnår 60-70 % af voksne med AML sygdomskontrol (komplet remission) efter første kemokur
- Prognosen for AML-sygdommen er alvorlig. Ca. 25 % er i live efter 3 år, hvis man ser på alle aldersgrupper. For yngre er prognosen bedre
- Hvis der er manifestation af AML i cerebrospinalvæsken, kan der gives intraspinal kemoterapi
- Hvis patientens tilstand ikke tillader intensiv kombinationskemoterapi, baseres behandlingen på hypo-methylerende lægemidler (5-Azacytidin / Decitabin), evt. i kombination med andre anti-cancer lægemidler. Effekten der sigtes på er da livsforlængende, men ikke helbredende
- Da myelosuppression er en konsekvens af såvel leukæmien som kemoterapi-behandlingen, kræves hyppig blodprøvetagninger og blodtransfusioner i ugerne efter en kemoterapeutisk kur
Behandlingen
Princippet er at give gentagne kure. Selvom den eller de første kure måtte bringe en morfologisk normal knoglemarv og normalt perifert blodbillede, vil der være leukæmiske stamceller tilbage i marven, som skal have efterbehandling.
- Første kur benævnes "Induktionskuren" for at opnå remission (Complete Remission, CR)
- Efterfølgende kure kaldes "Konsolideringskure" for at fastholde CR
- Hos højrisikopatienter skal mulighed for allogen transplantation vurderes
Risikovurderingsparametre
- Er vigtige ved stillingtagen til såvel induktionsbehandling som efterfølgende terapi, idet behandlingsresultaterne (CR og helbredelse) er yderst afhængige af disse parametre
Cytogenetiske risikogrupper
- Den stærkeste sygdomsspecifikke prognostiske variabel for en AML-patient er kombinationen af de mutationer, man finder i kromosombesætningen og enkelt-gener i patientens leukæmiceller
- Dette undersøges ved klassisk metafase-kromosom-undersøgelse samt NGS (Next Generation Sequencing)
- Afhængigt af disse fund inddeles AML i:
- Favorabel / Good Risk
- Standard / Intermediate Risk
- High Risk / Poor Risk
Andre risikofaktorer, der tilskriver et mindre favorabelt forløb
- Alder ≥60 år
- Forudgående MDS eller anden hæmatologisk sygdom
- Sekundær leukæmi betinget af tidligere behandling med kemoterapi og/eller strålebehandling
- CNS-leukæmi
- Manifestationer af akutte leukæmiceller udenfor knoglemarven; eventuelt som ophobning i større tumor (kaldes myelosarkom)
- Meget højt blastcelletal i blodet ved debut
- ≥15 % blaster i knoglemarven efter første intensive kemokur
- At det kræver 2 intensive kemoregimer at opnå komplet remission
Højrisikopatienter samt visse Intermediate risk patienter bør allerede i første CR tilbydes allogen knoglemarvstransplantation (KMT) med familiedonor eller matched unrelated donor (MUD), hvis deres alder, almentilstand og konkurrerende sygdomsbillede tillader dette.
Promyelocytleukæmi (AML M3 eller "APL")
- Akut Promyelocyt Leukæmi (APL) er en selvstændig sygdomsentitet blandt AML-sygdommene. Den er veldefineret morfologisk og cytogenetisk
- Det særlige ved sygdommen er et nyt klonalt gentransskript, der opstår fordi kromosom 15 og 17 i de syge celler laver en translokation, som giver et helt nyt gen (PML-RARA-genet)
- Dette gen giver anledning til særlige egenskaber for leukæmicellen - heriblandt en voldsom hyperfibrinolytisk tilstand, der giver svære DIC-lignende blødningsforstyrrelser og en markant mangel på fibrinogen
- I den akutte fase er APL ekstremt farlig
- Hvis der opnås sygdomskontrol, og patienten kommer vel igennem de første 28 dages behandling, er prognosen umådeligt god med en helbredelsesrate på over 95%
- APL er desuden særlig ved, at den oftest kan kureres uden anvendelse af traditionel kemoterapi
- Terapeutisk benytter man sig af peroralt indgivet all-trans-retinoinsyre (ATRA) sammen med intravenøs arsentrioxid
Allogen knoglemarvstransplantation ved AML
- Selv intensiv kemoterapi er ikke altid i stand til at helbrede akut leukæmi
- Derfor kan supplerende behandling med stamcelletransplantation blive nødvendig med allogen transplantation af knoglemarvsceller fra vævstypeidentisk familiedonor eller ikke-beslægtet donor (MUD)
- Dansk Hæmatologisk Selskabs transplantationsudvalg har udarbejdet retningslinjer for, hvornår knoglemarvstransplantation skal tilrådes. Disse retningslinjer revideres jævnligt (www.hematology.dk).
Palliativ behandling
Henvisning
- Patienterne skal akut henvises til hæmatologisk afdeling på mistanken om AML
- Ved mistanke om akut leukæmi udredes akut. Diagnosen haves næstkommende hverdag fra den akutte indlæggelse
- Hvis der allerede ved første kontakt er begrundet mistanke, eller de første diagnostiske undersøgelser har medført, at der er begrundet mistanke, som beskrevet ovenfor, henvises patienten akut telefonisk direkte til vagthavende læge på en hæmatologisk afdeling
- Kræftpakkeforløb:
- Det tidligere kræftpakkeforløbet for AML er suspenderet i 2024, og er aktuelt ikke aktivt
- Hæmatologiske afdelinger vil på mistanke om AML indkalde og udrede med meget kort varsel - ofte under indlæggelse. Det er ikke sjældent at akut behandling iværksættes allerede før det endelige udredningsprogram er færdiggjort.
Opfølgning
Plan
- Patienter med AML følges tæt af den hæmatologiske afdeling, de er tilknyttet
- Cytostatikabehandling medfører betydelig granulo- og trombocytopeni samt anæmi. Hyppige blodprøvekontroller og blodtransfusioner er derfor påkrævet – ofte dagligt eller mindst tre gange om ugen
- Ved endt succesfuldt forløb for AML følges patienten ambulant en årrække. Når remissionen varer ved og er stabil, afsluttes forløbet til almen praksis
Sygdomsforløb, komplikationer og prognose
Sygdomsforløb
- Ofte subakut eller akut debut
- Forløbet kan være stormende, men også mere langtrukkent
- De fleste patienter opnår en primær remission, hvis de kan tåle intensiv kemoterapi
Komplikationer
- Livstruende infektioner eller blødninger
- Fertilitet:
- Bliver reduceret efter kraftig cytostatikabehandling
- Nedfrysning af sæd hos mandlige patienter tilbydes
- Da AML er en udbredt sygdom i blodet, er man tilbageholdende med at udtage og nedfryse æggestokke fra kvindelige patienter af frygt for, at leukæmiceller kan have indlejret sig i vævet og vil vågne til live igen senere efter en reimplantation af æggestokken
Prognose
- Behandling giver de fleste patienter en primær remission
- 70-80 % af alle voksne under 60 år, hos ca. 50 % over 60 år
- 4 års overlevelse af AML er relateret til, hvilken type og risikogruppe som gælder1
- Ved akut promyelocyt-leukæmi: ca. 90-95 %
- Ved Good Risk AML ca. 75-80 %
- Ved "normal" risiko: ca. 40 %
- Hos højrisikopatienter: 20-30 %
Baggrundsoplysninger 1,2,3,4,5,6
Definition
- Akut leukæmi er kræft i knoglemarven og blodet
- Akut leukæmi kan inddeles i akut myeloid leukæmi (AML) og akut lymfatisk leukæmi (ALL)
- Akut myeloid leukæmi er en erhvervet genetisk læsion i de hæmatopoietiske stamceller, som mister evnen til at differentiere normalt og til at respondere på normale regulerende mekanismer for celleproliferation
- Uden behandling medfører sygdommen fatale infektioner og blødninger, indenfor få måneder efter at diagnosen er stillet
- AML subklassificeres på grundlag af morfologi, immunhistokemi og cytogenetik
- Læs mere i Årsrapport fra Studiegruppe for Akut Leukæmi under Dansk Hæmatologisk Selskab
Forekomst
- Årlig incidens af AML hos voksne er ca. 3/100.000
- Der diagnosticeres blandt voksne ca. 250 pr. år i Danmark
Ætiologi og patogenese
- I de fleste tilfælde ukendt årsag
- Arv, stråler, kemiske og medikamentelle årsager kan øge risikoen, men der er relativt sjældent en klar sammenhæng
Patogenese
- De maligne celler mister evnen til at modne og differentiere
- Ukontrolleret proliferation medfører, at de fortrænger de normale celler i knoglemarven, og der udvikles cytopeni eller pancytopeni (anæmi, leukocytopeni og trombocytopeni)
Patofysiologi
- Den genetiske reprogrammering af AML-blaster gør dem ineffektive til at producere modne røde celler, neutrofile, monocytter og blodplader
- Forskellige chemokiner produceret af AML-blasterne forstyrrer de normale blaster
- Risikoen for potentielt fatal organinfiltration - værst er affektion af lunger og hjerne - øges, når det hvide celletal stiger til over 50.000, særligt ved monocytsubtypen af AML eller hvis blaster er positive for CD56 overfladeantigen
- Nogle AML-typer udskiller store mængder biologiske aktive enzymer, der kan give nyreskade og forstyrre koagulationssystemet
Disponerende faktorer
- I de fleste tilfælde foreligger ingen disponerende tilstande
- Nogle få har tidligere fået cytostatika eller strålebehandling
- Ofte udvikles disse fra myelodysplastisk syndrom
- Også arbejdere i radioaktiv industri har øget risiko
- Eksponering for benzen
- Rygning
- Patienter med Downs syndrom har en øget risiko for leukæmi. Dette dog særligt i barnealderen, men også tidligt i voksenalderen
ICPC-2
ICD-10/SKS-koder
Patientinformation
Link til patientinformation
Patientorganisationer
Lindrende behandling ved fremskreden kræftsygdom
Link til vejledninger
Animationer
Illustrationer
Billeder
