Klimakteriet

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Ophør af menstruation og klimakterielle symptomer er diagnostisk hos kvinder > 45 år. Dette er mere præcist end måling af FSH eller østradiol, der begge kan variere betydeligt i klimakteriet
• Kvinder under 45 år med menostasi og klimakterielle symptomer bør undersøges for andre årsager til symptomerne end klimakterium. I første omgang måler man hCG, prolaktin og TSH
• Et år efter sidste menstruation kan menopausen fastslås

Sygehistorie

Umiddelbare symptomer

• Blødningsforstyrrelser
  • Varierende blødningsmønster når follikelfunktionen begynder at svigte - ses fra 40-årsalderen
  • Typisk bliver der længere mellem menstruationerne, men blødningsintervaller, -varighed og -mængde kan variere mellem cykli
  • Ved langvarig østrogenproduktion uden ægløsning udebliver progesteronpåvirkningen af endometriet. Dette kan resultere i kraftige, langvarige, uregelmæssige blødninger, simpel hyperplasi og anæmi, på sigt maligne forandringer
• Hedeture
  • 80 % oplever hedeture i varierende grad, oftest om natten
  • Hedeture kan opstå i årene op til menopausen og er mest udtalte i det første år efter sidste blødning
  • Hos de fleste forsvinder hedeturene efter 4-5 år, men 9 % har hedeture også efter 70-årsalderen
  • Varme omgivelser, kaffe, alkohol, stress og stærkt krydret mad kan provokere hedeture
  • Hedeturene kan være ledsaget af hjertebanken og panikfølelse
  • Hedeture er særligt svære og langvarige hos kvinder, der præmenopausalt har fået æggestokkene fjernet eller destrueret
  • Hyppige natlige hedeture kan påvirke søvnkvaliteten i udtalt grad
• Atrofiske forandringer i genitalia
  • Udvikles typisk efter menopausen og har tendens til at tiltage med årene
  • Tørhed i vagina, svie, dyspareuni, som kan medføre nedsat libido
  • Stressinkontinens kan forstærkes
  • Dysuri og recidiverende cystitter
• Psykiske symptomer
  • Der er øgende evidens for at klimakteriet medfører en risiko for nyopstået og recidiverende depression
  • Sammenhængen mellem søvnforstyrrelser, depression og natlige hedeture er ikke klarlagt
• Søvnforstyrrelser
  • Op til halvdelen af alle kvinder har søvnforstyrrelser, delvis, men ikke udelukkende, på grund af hedeture
• Andre symptomer
  • Stivhed og ømhed i led og muskler
  • Hjertebanken

Langsigtede forandringer

• Knogletab og øget risiko for osteoporotiske frakturer
• Øget risiko for hjertekarsygdomme
• Hudforandringer
• Forværring af de atrofiske slimhindeforandringer, ikke bare i genitalia men evt. også i øjne, mund og svælg

Kliniske fund

• Gynækologisk undersøgelse foretages før en evt. hormonbehandling
• Ved mistænkt patologi afklares denne, før behandling påbegyndes
• I vagina ses tynde, blege og tørre slimhinder, evt. med petecchier, samt afglattede rugae

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Hvis kvinden er over 45 og har typiske klimakterielle symptomer, er der ikke indikation for måling af FSH eller østradiol     
  • Forhøjet FSH udelukker ikke senere ovulation og blødning 
• Hvis man overvejer hormonbehandling
  • Gynækologisk patologi afklares
  • BT og mammae kontrolleres (ikke indikation for mammografi udover rutinen)

Andre undersøgelser hos specialist el undersøgelse på sygehus

• Ultralyd, endometriebiopsi, hysteroskopi ved tvivl om årsagen til blødningsforstyrrelser

Differentialdiagnoser

• Sekundær amenoré
• Graviditet

Behandling

Behandlingsmål

• At informere kvinden om tilstanden
• At lindre hovedsageligt perimenopausale vasomotoriske symptomer. Hormonel behandling har også indvirkning på psykiske symptomer, vaginal tørhed og søvnforstyrrelser og forebygger osteoporose, men dette er ikke godkendte indikationer

Generelt om behandlingen

• Den mest virksomme behandling af klimakterielle symptomer er østrogentilskud
• Formålet med behandlingen er at fjerne eller lindre symptomer, der kan tilskrives lavt østrogenniveau
• Ved lokale symptomer (vagina, blære) gives lokalbehandling
  • Der er ikke påvist negative langtidseffekter, så i princippet kan dette gives livslangt
  • Behandlingen påvirker ikke endometriet, og der skal ikke gives gestagentilskud
• Ved systemiske symptomer gives systemisk behandling
  • Der bruges den mindste mulige dosering, der fjerner symptomerne
  • Hvis kvinden har en uterus, skal der også gives gestagen for at beskytte endometriet mod den proliferative effekt at østrogen
• I Danmark bruges østradiol eller østradiolvalerat, der findes som tabletter, spray, gel og plaster
• Biotilgængeligheden af peroral østradiol er kun 5 % pga. omsætning i tarmslimhinde og lever
• Total østrogenindgift er derfor væsentligt mindre ved transdermal end ved peroral behandling
• Ved transdermal behandling er påvirkning af koagulationsfaktorer og SHBG væsentligt mindre end ved peroral behandling
• P-piller er en højøstrogen form for HT, der specielt på grund af tromboserisikoen ikke bør bruges i klimakteriet
• Raske kvinder i 50'erne kan anvende HT i op til 5 år for at lindre moderate til svære vasomotoriske symptomer med minimal risiko for behandlingsrelaterede komplikationer
• Hormonbehandling i klimakteriet virker ikke som antikonception, og man skal have in mente at ovulation kan forekomme. Selv om dette skulle ske er sandsynligheden for levedygtig graviditet meget lille
• Transdermal testosteronbehandlig kan afhjælpe nedsat seksuel lyst og orgasmeproblemer, men kan give bivirkninger i form af akne, øget hårvækst og vægtstigning
• Hos postmenopausale kvinder med dyspareuni har HT positiv effekt på seksualfunktionen

Håndtering i almen praksis

• Information om klimakteriet og behandling af symptomer, der påvirker kvindens livskvalitet negativt

Råd til patienten

• Rygeophør
• Holde vægten normal
• Undgå varme omgivelser, særligt om natten
• Klæde sig i lag-på-lag tøj
• Undgå provokerende faktorer: Kaffe, alkohol, kraftigt krydret mad
• Være fysisk aktiv for at vedligeholde muskelmasse, forebygge osteoporose og mindske faldtendens
• Sikre tilstrækkelig indtagelse af kalk og D-vitamin

Medicinsk behandling

Lokalbehandling

• Præparater til behandling af gener fra vaginalslimhinde eller blære findes som
  • vaginaltabletter à 10 mikrogram østradiol, der appliceres to gange ugentlig
  • østradiolring - kan ligge i tre måneder
  • creme og vagitorier, der indeholder det svagere østrogen østriol
  • vagitorier indeholdende prasteron (DHEA), der normalt syntetiseres i binyrerne og omsættes til østrogen og androgen. Effekten er sammenlignelig med østrogenholdige vagitorier

• Der skal ikke gives gestagentilskud

• Kvindens præferencer bestemmer valget af præparat. Ældre og bevægelseshæmmede kan have svært ved at føre vagitorier op i skeden, hvorfor ringen kan være en fordel

Behandlingsvarighed

• Ingen tidsbegrænsning

Kontraindikationer

• Ingen, udover igangværende behandling med aromatasehæmmer mod brystcancer. Kan påbegyndes i alle aldre

Systemisk behandling

• Præparater til behandling af systemiske klimakterielle gener findes som
  • østradiol til transdermal behandling: Plaster, spray og gel
  • østradiol og østriol som tabletter
  • østradiol og østradiolvalerat som tabletter eller plaster i kombination med forskellige gestagener, cyklisk eller kontinuerligt
  • det syntetiske steroid tibolon, der har både østrogene, androgene og gestagene egenskaber

Til kvinder uden livmoder: Østrogen alene

• Start med østradiol i lav dosis. Plaster 25 mikrogram, 1 pump gel, 1 pust  eller 0,5 - 1 mg peroralt er nogenlunde ekvivalente
• Behandlingseffekten monitoreres ud fra symptomer. Hos kvinder i normal menopausealder er der ikke indikation for måling af s-østradiol
• Behandlingseffekten vurderes efter 2-3 måneder, og ved behov justeres dosis 

Til kvinder med bevaret livmoder: Østrogen + gestagen, eller tibolon

• Østrogen gives kontinuerligt som til kvinder uden livmoder
• Gestagen kan gives cyklisk, hvilket er velegnet til kvinder i perimenopause eller tidlig menopause. Kvinden vil da fortsat have blødninger efter gestagenperioden. Eksempel:
  • Medroxyprogesteronacetat 10 mg daglig i 12 dage pr måned eller progesteron 200 mg i mindst 12 dage hver måned
  • Tabletter eller plastre, der er flerfasepræparater og indeholder konstant østrogen og cyklisk gestagen
• Gestagen kan også gives kontinuerligt, og da bør kvinden ikke bløde. Eksempel:
  • Levonorgestrel hormonspiral
  • Progesteron 100 mg daglig
  • Medroxyprogesteronacetat 5 mg daglig uden pause
  • Tabletter eller plastre med konstant dosering af østrogen + gestagen
• Tibolon

Behandlingsvarighed

• Mindste effektive dosis i kortest mulige tid, hvilket typisk er 2-5 år

Kontraindikationer

• Systemisk HT bør ikke påbegyndes hos kvinder over 60 år eller kvinder mere end 10 år siden menopause
• Systemisk HT bør ikke tilbydes kvinder med brystkræft, tromboembolisk sygdom eller leversygdom i anamnesen eller kvinder med høj risiko for disse komplikationer

Seponering

• Behandlingen kan trappes ud eller afsluttes direkte. Mange vil få klimakterielle symptomer igen, når de stopper. Det er usikkert om det hjælper at trappe langsomt ud af behandlingen. Hvis kvinden efter seponering får udtalte symptomer og ønsker at genoptage behandlingen, kan man prøve med en lidt lavere dosis end før.

Bioidentiske hormoner

• Efterspørges efterhånden til systemisk behandling, sandsynligvis ud fra en formodning om at der er færre bivirkninger ved naturlige end ved syntetiske hormoner. Østradiol og progesteron er begge bioidentiske, dvs. har samme struktur som de humane hormoner af samme navn

Naturlige hormoner

• Efterspørges også. Det naturligt forekommende østrogen er fytoøstrogener, der findes i eksempelvis soya og rødkløverekstrakt. Det er vigtigt at oplyse om, at fytoøstrogener ikke er bioidentiske

Ikke-hormonel behandling

Lokalbehandling

• Der findes hyaluronsyreholdige fugtgivere til vagina uden indhold af hormoner. Mange kvinder er udmærket tilfredse med disse, der i randomiserede studier er næsten lige så effektive som de hormonholdige præparater
• Det er vigtigt at bruge en god glidecreme i forbindelse med sex
• Knibeøvelser og seksuel aktivitet kan teoretisk øge blodcirkulationen i det lille bækken og derved modvirke atrofien

Systemisk behandling

Medikamina

• SSRI og SNRI kan forsøges. Paroxetin i doseringen 7,5 mg dgl. havde effekt i 2 studier. Øvrige antidepressiva kan forsøges i standarddosering under hensyntagen til sædvanlige bivirkninger
• Gabapentin 900 mg vesp
• Et nyt præparat, fezolinetant, er en selektiv neurokinin-3 receptor antagonist, der er registreret til behandling af moderate til svære vasomotoriske symptomer associeret med menopausen. Præparatet virker bedre end placebo, men er ikke mere effektiv end hormonbehandling. Det kan medføre søvnløshed og mave-tarm symptomer.

Anden behandling¹

• Der er ikke evidens for at yoga, fysisk aktivitet, afslapning, mindfulness, akupunktur, vitamin E, omega 3, diæt eller fytoøstrogener har positiv effekt på hedeture
  • Mange har alligevel glæde af den selvomsorg, ovennævnte behandlinger er udtryk for
  • Der er enkelte urtepræparater, der er lovende, og nye præparater afprøves løbende
  • Anekdotisk angiver mange at middelhavsdiæt eller sukkerfri kost mindsker menopausesymptomer, men evidensen er svag ²
  • Forskning vanskeliggøres af en meget stor placeboeffekt, op til 60 %
  • Kognitiv behandling kan være effektiv ved søvnproblemer og angst

Hormonbehandling - for og imod³

Langtidseffekt

• De positive og negative virkninger af langtidsbehandling med hormoner er stærkt omdiskuteret. De epidemiologiske studier påvirkes af varierende grader af selektionsbias - med en tendens til at overestimere de positive metaboliske effekter. De få randomiserede placebokontrollerede studier er udført på amerikanske kvinder med en betydelig co-morbiditet, gennemsnitsalder på 65 år og ingen vasomotoriske symptomer (WHI studierne, Womens Health Initiative). Der er desuden brugt hormonpræparater, der ikke bruges i Danmark (konjugerede ekvine østrogener) og kun peroral behandling. Som kritikere siger - de forkerte hormoner i forkert dosis hos de forkerte kvinder med en forkert alder
• I henhold til nuværende viden er der en øget risiko for brystkræft selv efter kort tids (få år) brug af HT, men risikoen er stærkt afhængig af individuelle risikofaktorer
• I et dansk kohortestudie kunne der ikke påvises nogen sammenhæng mellem menopausal hormonbehandling og mortalitet ⁴

Individuelle risikofaktorer

• En rask kvinde i 50’erne kan bruge kombinationsbehandling i 5 år og ren østrogenbehandling i mindst 7 år uden at øge sin risiko nævneværdigt. Det er muligt at behandlingen mindsker den totale sygdomsrisiko
• Overvægt, lav fysisk aktivitet, rygning, ubehandlet blodtryksforhøjelse, alkoholindtag, sen første graviditet, alder over 60 år og mere en 10 år siden menopausen øger risikoen ved systemisk hormonbehandling
• Der er ikke sikker viden om, hvorvidt længerevarende HRT mindsker eller øger risikoen for bærere af gener der medfører øget cancerrisiko, f.eks. BRCA1 og 2 eller HNPCC. Der er ikke fundet negativ effekt af kortvarigt brug

Brystkræft⁵

• Risikoen afhænger af individuelle risikofaktorer, dosis, behandlingsvarighed og muligvis præparat
• De eneste større randomiserede, placebokontrollerede studier er WHI studierne (Womens Health Initiative)
• I aldersgruppen 50 - 59 år i behandling med østrogen + gestagen er der 3 flere brystkræfttilfælde pr 1000 kvindeår end ved placebo. Efter ophør falder incidensen langsomt
• Denne risiko er af samme størrelsesorden, som hvis kvinden f.eks. drikker mere end 7 genstande om ugen
• I aldersgruppen 50 - 59 år i behandling med ren østrogen er der 2,5 færre brystkræfttilfælde pr 1000 kvindeår end ved placebo. Efter ophør aftager risikoen yderligere og bliver signifikant mindre end ved placebo
• Kvinder der starter på hormonbehandling efter 60-årsalder har en lidt større risiko end kvinder under 60 år

DVT

• Risikoen for venøs tromboemboli er øget gange 2 både ved peroral ren østrogen og ved østrogen/gestagenbehandling, men den enkelte kvindes absolutte risiko er lav 
• Risikoen for DVT er størst i det første behandlingsår (RR 4-5) og aftager herefter
• Transdermal behandling påvirker ikke koagulationsfaktorerne og øger ikke risikoen for DVT

Hjerte-karsygdom⁶

• Østrogen medfører stigning af HDL, reduktion af LDL og øget kardilatation, men også stigning af triglycerider og øget tromobosetendens 
• Epidemiologiske studier finder en beskyttende effekt tidligt efter menopausen (< 10 år efter sidste menstruation), men en øget risiko hos ældre kvinder
• Peroral HT øger risikoen for venøs tromboemboli, specielt i starten af behandlingen
• HT kan anvendes hos kvinder med velbehandlet hypertension 
• HT forebygger ikke hjertekarsygdom hos postmenopausale

Osteoporose

• Langtidsbehandling med østrogen kan i observationsstudier reducere risikoen for vertebrale frakturer med ca. 50 % og lårbensbrud med 25-30 %
• I randomiserede studier forhindrer østrogen tab af knoglemasse lige så længe, der gives behandling. Efter seponering genoptages det postemenopausale knogletab
• Hos kvinder i hormonbehandling har bisfosfonater ikke additiv effekt på knogledensitet
• Reduceret frakturrisiko er dokumenteret i WHI studierne med 5-7 års behandling

Andre risici

Galdestenssygdom

• Både østrogen og østrogen/gestagen øger risikoen for galdestensygdom⁷
• Måske er risikoen lavere ved transdermal behandling

Tarmkræft

• Der er fundet nedsat risiko for tarmkræft ved østrogen/gestagen behandling
• Data er dog inkonsistente

Demens

• Effekten af hormonbehandling på demensudvikling er uklar, men i WHI fandtes ingen effekt

Ved brystkræft

• Substitutionsbehandling er relativt kontraindiceret ved brystcancer, især nylig diagnosticeret brystkræft
• Der er mistanke om øget risiko for vækst af mikrometastaser, men der foreligger ingen evidens herfor
• Hedeture hos kvinder i tamoxifen behandling pga. brystkræft kan behandles med clonidin

Ved tidligere venetrombose

• Tidligere venøs trombose er generel kontraindikation for systemisk hormonbehandling

Postmenopausal hormonbehandling og hjerte- og karsygdom

• Hos kvinder med kendt koronar hjertesygdom
  • Giver hormonbehandling en tidlig, men mindre stigning af risikoen for koronartrombose, mens der foreligger sparsomme data om langtidseffekt⁸
  • Østrogen + gestagen påvirker ikke risikoen for koronarsygdom ved 6,8 års observationstid
  • Koronar hjertesygdom er ikke indikation for hormonbehandling
• Hos hjerteraske kvinder
  • Risikoen for hjerte- og karsygdom er reduceret ved hormonbehandling, som startes i de første år efter menopausen
  • Risikoen for venøs trombose er øget både hos hjerteraske og hjertesyge kvinder

Forebyggende behandling

• Forskning tyder på at kvinder, der i forvejen har en negativ opfattelse af klimakteriet, får sværere gener. Der er derfor god mening i at understrege, af klimakteriet er en naturlig proces, og at mange kvinder oplever en øget livskvalitet postmenopausalt. Samtidig informeres om vigtigheden af en sund livsstil og om at der er gode medicinske behandlingsmuligheder, hvis overgangsaldersymptomerne bliver belastende.

Henvisning

• Kvinder over 45 år med klimakterielle symptomer og udsættende blødninger skal ikke henvises
• Hos kvinder over 45 med langvarige og evt. kraftige blødninger bør der udføres transvaginal ultralyd og endometriebiopsi, se artikel om metroragi
• Tidligere henvisning ved risikofaktorer for hyperplasi: tidligere anovulation, PCOS, metabolisk syndrom
• Ved blødninger mere end 4 måneder efter start af behandling med præparat med konstant hormonindhold

Opfølgning

Plan

• Kvinder i hormonbehandling kontrolleres en gang årligt
• Indikation og kontraindikation gennemgås

Hvad bør man kontrollere

• Gynækologisk undersøgelse
• Cytologi følger det almindelige screeningsprogram
• Endometriediagnostik er indiceret ved uregelmæssige blødninger
• Mammografi ved det normale screeningsprogram

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Klimakterielle gener varer i gennemsnit 2-5 år, men det ikke muligt at forudsige varigheden for den enkelte kvinde

Baggrundsoplysninger

• Denne vejledning omhandler overvejende hormonterapi (HT) af andre klimakterielle gener end blødningsforstyrrelser. Der er en separat vejledning om metroragi
• Vejledningen omhandler ikke kvinder med menopause før 40-årsalderen

Definition

• Klimakteriet, eller overgangsalderen, er perioden omkring de sidste fysiologiske menstruationer
• Menopausen er tidspunktet for den sidste menstruation. Menopausen kan først fastlægges et år efter den sidste menstruation
• Klimakteriet kan inddeles i faser
  • Præmenopause
    • Regelmæssige månedlige menstruationer, ingen hedeture
  • Perimenopause
    • Uregelmæssige menstruationer med vekslende cykluslængde, med eller uden hedeture. Starter i gennemsnit fire år før menopausen og varer til 1 år efter den sidste regelmæssige menstruation
  • Menopause
    • Den sidste fysiologiske menstruation
  • Postmenopause
    • Ingen menstruation i mindst 1 år

Forekomst

• Medianalderen ved menopausen er 51,4 år
• De flest kvinder har menopause mellem 47- og 55-årsalderen
• Menopause før 45 år sker hos 5 %
• Menopause før 40 år, klimakterium præcox, findes hos 1-2 %
• Omkring 85 % af alle kvinder udvikler menopausale symptomer af varierende sværhedsgrad

Ætiologi og patogenese

• Menopausen indtræder, når ovariernes follikelreserve er opbrugt. FSH stiger kraftigt og østrogenniveauet falder
• FSH begynder at stige 10 år før menopausen. Det gennemsnitlige østrogenniveau falder ikke, men niveauet kan i de sidste år før menopausen svinge meget kraftigt. Progesteronproduktionen i anden halvdel af menstruationscyklus bliver ustabil, hvilket øger risikoen for kraftige og uregelmæssige blødninger
• Det lave østrogenniveau efter menopausen medfører atrofiske forandringer i f.eks. hud og slimhinder, degenerative forandringer som accelereret knogletab og tiltagende risiko for arteriosklerose
• Klimakterielle vasomotoriske symptomer skyldes antageligt forandringer på hypothalamusniveau, der betyder at varmetolerancen bliver mindre
• Menopausen indtræder akut efter kirurgiske indgreb, hvor begge ovarier fjernes, eller ved kemoterapi/strålebehandling mod det lille bækken
• Klimakteriet kan midlertidigt induceres med GnRH-analoger

Disponerende faktorer

Tidspunktet for klimakteriet påvirkes af

• Arv - der er en vis sammenhæng mellem alder ved menopausen hos mødre og døtre
• Rygning - rygere får menopause ca. 2 år tidligere end ikke rygere
• Kropsvægt - høj kropsvægt giver lidt senere menopause
• Kort eller ingen uddannelse samt status som single er associeret med tidligere menopause
• Menopausetidspunktet kan i vis grad forudsiges ved måling af ovariereserve med Antimüllersk hormon (AMH) sammenholdt med alder, rygning og BMI. Dette har kun relevans i forbindelse med fertilitetsbehandling

Faktorer som disponerer til klimakterielle symptomer

• Pludselig menopause, f.eks., ved ooforektomi, kemoterapi, stråling
• Tidlig menopause < 45 år
• Rygning
• Overvægt

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Hvad du bør informere patienten om

• Om årsag, fordele og ulemper med behandling, effekt på andre organer, kontrol

Link til patientinformation

• Information om overgangsalder
• Hormonbehandling ved gener i overgangsalderen
• Klimakteriet, spørgsmål og svar

Animationer

• Ophør af menstruation (menopause)

Link til vejledninger

• Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb

• Kønshormon | Vælg Klogt (vaelgklogt.dk)

Illustrationer

Plancher eller tegninger

• Uterus, frontalbillede
• Genitalia interna, sidebillede
• Abrasio  

Hormonbehandling: Ultrakort guide