Myasthenia gravis

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Et klinisk billede præget af muskulær udtrætbarhed
• Svaghed der tiltager ved gentagen bevægelse og bedres efter hvile
• Effekt af kolinesterasehæmmer
• Immunologiske fund - antistoffer mod acetylkolinreceptorer
• Neurofysiologiske fund

Sygehistorie

• Symptomudviklingen er oftest langsom, men kan også debutere med fulminant symptomatologi
• Tidlige symptomer er ofte ptose, diplopi, nasal tale, dysartri, synkebesvær, besvær med at holde hovedet eller træthed i ekstremiteterne
  • Sygdommen kan begrænse sig til enkelte muskler eller afficere al tværstribet muskulatur
  • Hos ca. 15 % påvirkes kun øjenmuskler, okulær myasteni
• Det er karakteristisk, at symptomerne opstår eller forværres ved brug af musklerne. Om morgenen kan man være helt upåvirket med tiltagende symptomer i løbet af dagen
• Efter hvile kommer kraften tilbage i løbet af få minutter til en time
• Overhyppighed af andre autoimmune sygdomme som thyreoidealidelse eller diabetes mellitus
• MuSK antistofpositive har ofte symptomer fra bulbære og respirationsmuskler

Kliniske fund

• Ofte umiddelbart helt normal undersøgelse, men ved gentagne bevægelser aftager kraften,
• Simpson test - blikket holdes fikseret opad i minimum 1 minut, og ved myasteni vil der ofte udvikles ptose, blikket holdes mod siden i 15-30 sekunder, og der undersøges for diplopi
• Repetitive knæbøjninger
• Repetitive skulderabduktioner
• Ingen atrofi
• Dybe sene reflekser er normale
• Ingen sensoriske forstyrrelser

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• T4, TSH
• Antistoffer mod acetylkolinreceptor
  • Er positiv hos omkring 80 % ved generaliseret mysateni og 50% ved okulær mysateni. Er diagnostisk når de påvises
  • Mængden af antistoffer siger ikke noget om sygdommens alvorlighedsgrad, og en negativ prøve udelukker ikke myasteni
  • Negativ prøve ses eksempelvis ved okulær myasteni, jævnfør øjenmusklerne er ganske beskedne i størrelse 

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

• Neurofysiologisk testning
  • EMG med repetitiv stimulation og påvisning af decrement
    • EMG viser en reduktion i amplituden af muskelpotentialerne i de afficerede muskler ved repetitiv nervestimulation
      • Denne reduktion kan modvirkes af acetylkolinesterasehæmmere, der derfor ikke må tages i timerne forud for undersøgelsen
  • Single-fiber EMG
    • "Jitter", variabilitet i tidsinterval mellem aktionspotentialer fra to enkelte muskelfibre i samme motoriske enhed, er øget
• Undersøgelse for
  • MuSK-antistoffer
    • er i Danmark ekstremt sjældent
    • er et membranprotein, som er essentielt for dannelsen af den motoriske endeplade
    • påvisning af MuSK-antistoffer er både specifik og diagnostisk for myastenia gravis
  • Titin-antistoffer
  • Ryanodinantistoffer
  • LRP4 antistoffer
• CT- skanning af thorax med kontrast med henblik på at undersøge thymus

Differentialdiagnoser

• Hypotyreose
• Myastent syndrom (Eaton Lambert syndrom)
  • Autoimmunt syndrom der skyldes antistoffer mod præsynaptiske calciumkanaler (anti-VGCC)
  • Kan ses som paraneoplastisk manifestation, specielt i forbindelse med småcellet lungecarcinom, eller som autoimmun sygdom uden bagvedliggende malignitet
  • Viser sig som svaghed og øget muskulær trætbarhed mest udtalt i den proksimale ekstremitetsmuskulatur, rammer sjældent øjenmuskulatur eller bulbært innerveret muskulatur
  • I modsætning til myasteni vil man ofte se, at svagheden svinder ved repetitive bevægelser, ligesom de dybe senereflekser kan tiltage ved gentagne anslag
  • Der kan ses ledsagende manifestationer fra det autonome nervesystem, i form af for eksempel udtalt mundtørhed
  • Ved neurofysiologi kan ses increment ved repetitiv stimulation, hvor der ved myasteni ses decrement
  • Acetylkolinesterasehæmmere har ofte ingen eller lille effekt
  • 3,4 dipyridinaminotranferase anvendes med nogen effekt
  • Ved paraneoplastisk sygdom retter behandlingen sig mod cancerlidelsen
• Okulær myopati
• Neurotoxiner
  • Botulisme, slangegifte
• Multipel sklerose
• Depression

Behandling

Behandlingsmål

• Symptomatisk behandling med medicin
• Thymektomi kan hos nogle give bedring - ved myasthenia gravis og billedmæssig mistanke om thymom, bør tymus fjernes kirurgisk, da der er risiko for lokal spredning

Generelt om behandlingen

• Symptomlindrende behandling
  • Sygdommen kan behandles symptomatisk med kolinesterasehæmmere
• Immunmodulerende behandling
  • Glukokortikoider
  • Andre immunosuppressiva
  • Immunoglobuliner
  • Plasmaferese
  • Thymektomi

Håndtering i almen praksis

• Tilstanden udredes ikke i almen praksis, men henvises til neurolog

Råd til patienten

• Holde sig i god form
• Forebygge infektioner

Medicinsk behandling af myastenia gravis med antikolinesterase antistoffer

Kolinesterasehæmmer

• Sjældent tilstrækkelig behandling
• Almindeligvis pyridostigmin
• Individuel dosering. Vanlig startdosis er 30-60 mg x 3, typisk stigende op til 120-180 mg x 5-6
• Til natten kan suppleres med retardformulering
• Bivirkning i form af diarré kan behandles med atropin tabletter 0,25 mg x 3 eller tabl. loperamid (2 mg) 1-3 tabletter dagligt 
• Overdosering af pyridostigmin kan medføre forværring af muskelsvaghed
• Kolinerg krise kan opstå som følge af overdosering
  • Hurtigt indsættende forværring i form af generel muskelsvaghed, ufrivillige muskelkontraktioner, smertefulde muskelkramper, sved, kvalme, mavesmerter, dyspnø, angst og irritabilitet

Glukokortikoider

• Anvendes, når kolinesterasehæmmere ikke giver tilfredsstillende effekt. Ofte kan kolinesterasehæmmer helt undværes, når effekten af immunmodulerende behandling er sat ind
• Er ofte en overgangsbehandling i ventetiden på, at virkningen af et mere tolerabelt immunsuppressiva sætter ind
• Bør styres af specialist
• Forbigående symptomforværring kan ses i den første uge af behandlingen - især på høje doser
• Behandlingen bør suppleres med kalk og vitamin D-tilskud
• Anbefales suppleret med kontrol af blodsukker og blodtryk

Anden immunmodulerende medicin

• Anvendes ofte for at undgå uheldige langtidseffekter af glukokortikoider
• Ciclosporins virkning er veldokumenteret, men ciclosporin anvendes sjældent grundet bivirkningsprofilen
• I Danmark anvendes hyppigst azathioprin. Dosis er 1-2(3) mg/kg legemsvægt, og virkningen indtræder efter 3-6 måneder. Der kan dog være op til et års latens, før virkningen sætter ind
• Alternativer er mycophenolatmofetil, methotrexat, rituximab, eculizumab m.fl.
• Behandlingen bør kontrolleres ifølge bivirkningsprofil typisk med fokus på knoglemarv og lever
• Immonuglobuliner anvendes typisk ved akut forværring, svær sygdom eller når anden immunmodulerende medicin ikke tåles
  • Behandlingen gives intravenøst over 5 dage og skal gentages med omkring 6-8 ugers interval
• Alternativ til immunoglobulin er plasmaferese

Behandling af myasthenia gravis med MUSK antistoffer

• Pyridostigmin har beskeden effekt
• Plasmaferese og immunsuppressiv behandling med glukokortikoider og rituximab er mest effektive

Andre medicinske behandlinger

• Kontrol af komorbiditet, f.eks. infektion
• Optimere behandling af lungesygdom f.eks. KOL

Anden behandling

Thymektomi

• Absolut indikation er påvist thymom. Dette kan dog ikke med sikkerhed afgøres ved nogen skanning
• Relativ indikation er thymus hyperplasi og svært behandlelig sygdom med acetylkolinreceptorantistoffer
• Thymus er muligvis årsag til ikke-muskulære symptomer ved myastenia gravis

Plasmaferese

• 3-5 udskiftninger har markant og hurtig effekt, men effekten er kortvarig - 2-4 uger
• Behandlingen reserveres til patienter med særlig alvorlige symptomer, som eksempelvis myasten krise
• Kan også være nyttig som præoperativ behandling før thymektomi for at undgå postoperative komplikationer

Intravenøs behandling med immunglobulin (IVIG)

• Kan anvendes ved svær myasten forværring og truende myasten krise
• Der gives 0,4 g/kg/dag legemsvægt over 5 dage.
• Det tilrådes ikke at bruge IVIG som langvarig vedligeholdelsesbehandling ved myasteni

Forebyggende behandling

• Undgå infektioner (vaccinationsprogram)

Henvisning

• Ved mistanke om myasthenia gravis

Opfølgning

Plan

• Bør følges op af specialist (højt specialiseret)

Hvad bør man kontrollere

• Klinisk forløb og effekten af behandlingen
• Ved behandling med glukokortikoider kontrol af blodsukker, blodtryk og knogledensitet (DEXA skanning)
• Ved behandling med de fleste andre immunsuppressiva kontrol af knoglemarvsdepression og leverfunktion

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Efter debut kan symptomerne typisk udvikle sig de næste 2-4 år, hvorefter sygdommen bliver mere stationær
• Periodevis forværring af kendte symptomer ses ved interkurrent infektion, medicinsvigt eller ved behandling med medicin, der forværrer myastenien

Komplikationer

• Myasten krise
  • Akut forværring med risiko for lammelse af respirationsmusklerne
  • Kan være vanskelig at skille fra en kolinerg krise, men i.v. injektion af kolinesterasehæmmer giver svaret
• Kolinerg krise efter overdosering med kolinesterasehæmmer
  • Giver hurtigt indsættende forværring i form af generel muskelsvaghed, ufrivillige muskelkontraktioner, smertefulde muskelkramper, sved, kvalme, mavesmerter, dyspnø, angst og irritabilitet
• Udvikling af thymom

Prognose

• Spontan langvarig remission ses kun sjældent
• Pludselig død er sjælden og er i så fald relateret til respirationsinsufficiens
  • Mindre end 5 % af patienterne har periodevis behov for intensiv behandling
• Forventet livslængde er normal
• Myasthenia gravis er mere alvorlig hos personer med sen debut 

Baggrundsoplysninger^1,2,3,4,5

Definition

• Autoimmun neuromuskulær sygdom hvor impulsoverførslen fra nerve til muskel er forstyrret, (neuromuskulær transmissionsdefekt)
  • Fører til udtrætning af tværstribet muskulatur
  • Forskellige muskelgrupper kan afficeres i varierende grad
• Tilstanden kan ledsages af thymushyperplasi eller thymom
• Patogenese og prognose afhænger af debutalder

Forekomst

• Kan debutere i alle aldre, men hyppigst mellem 20-40 år
• Prævalens
  • ca. 15-20 per 100.000
• Køn
  • Sygdommen er 2-3 gange hyppigere hos kvinder end hos mænd i 20-40-årsalderen, mens incidensen er højere hos mænd efter 55-årsalderen 

Ætiologi og patogenese

• Autoimmun sygdom af ukendt årsag
• Postsynaptisk neuromuskulær transmissionsdefekt der skyldes cirkulerende antistoffer mod acetylkolinreceptoren på de motoriske endeplader
• Acetylkolin receptor antistoffer findes hos 80 % med generaliseret myasteni og 50% med okulær myasteni af patienterne. Ved binding til receptorerne sker en komplementmedieret destruktion
• Symptomerne bliver tydelige, når omkring 2/3 af receptorerne ikke er funktionelle

Undertyper

• Tidlig debut (<40 år) med acetylcholinreceptorantistoffer og thymus hyperplasi
• Tidlig debut uden acetylcholinesteraseantistoffer, men med såkaldt anti-MuSK antistoffer (MuSK: Muskel specifikke kinaser)
  • Ofte ingen thymus forandring
  • Kvinder > mænd og typisk udtalt okulopharyngeal, facial og respiratorisk affektion
• Sen debut (>40 år) uden thymuspåvirkning, med acetylcholinesteraseantistoffer og/eller titin eller ryanodinantistoffer.
  • Titin og ryanodinantistoffer er associeret med alvorlig sygdom
• Debut omkring 40-60-årsalder og thymom
  • Acetylcholinesteraseantistoffer og/eller titin, ryanodinantistoffer eller KCNA4 antistoffer.
  • Kan være associeret med andre paraneoplastiske syndromer
• Seronegativ eller meget lav antistof titer. Eventuelt thymushyperplasi
• MuSK-antistoffer, Er sjældne i Danmark
• Okulær myasteni, hvor omkring 50 % ikke har acetylcholinesteraseantistoffer

Disponerende faktorer

• Myasteni findes hyppigere i familier med andre autoimmune sygdomme

Aggraverende faktorer

• Penicillamin kan forværre bestående myasteni og muligvis udløse en myasthenia gravis
• Alle muskelrelaksantia og sedativa/morfika skal anvendes med forsigtighed
• Adskillige andre medikamenter er rapporteret at kunne forværre en bestående myasteni. Det gælder flere typer af antibiotika
  • aminoglykosider
  • fluorquinoloner
  • ketolider
  • makrolider
  • polypeptid antibiotika
  • penicilliner
  • tetracycliner
  • sulfonamider
  • clindamycin
  • nitrofurantoin
  • ritonavir
• Man bør især være forsigtig med at anvende aminoglykosider. Virkningsmekanismen ved forværring af myasteni ved brug af aminoglykosider menes at være medieret via calciumkanaler
• Endelig kan chloroquin, betablokkere, calciumantagonister, lithium og phenytoin forværre myasteni
• Eksacerbationer kan også ses i forbindelse med graviditet, før menstruation, ved infektioner eller stress

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Hvad du kan informere patienten om

• Generel information om sygdommen og prognosen
• Medicinsk behandling og hvilke medikamenter som bør undgås
• Rehabiliteringscenter for muskelsvind i Hellerup og Århus tager sig også af personer med myasthenia gravis

Link til patientinformation

• Myasthenia gravis

Link til vejledninger

• Dansk Neurologisk Selskab: Retningslinjer for myastenibehandling i Danmark 2017
• Dansk Neurologisk Selskab: Myastenia gravis - diagnosticering
• Dansk Neurologisk Selskab: Myastenia gravis -behandling
• Forløbsbeskrivelser og pakkeforløb