Amyloidose

Diagnose

Sygehistorie

• Symptomer og fund opstår på grund af amyloid infiltration i forskellige organer
• På grund af ukarakteristisk symptombillede stilles diagnosen ofte med nogen forsinkelse
• Den mest almindelige præsentationsform er proteinuri og reduceret nyrefunktion
• Persisterende proteinuri hos patienter med disponerende grundsygdom skal altid mistænkes at være AA amyloidose
• De hyppigste årsager til, at patienten henvender sig til sin læge ved symptomgivende amyloidose er
  • Træthed
  • Diarré
  • Malabsorption
  • Vægttab
  • Tarmblødninger
  • Ødemer
  • Karpaltunnel syndrom (er typisk for dialyserelateret amyloidose)
  • Slimhinde- og hudblødninger

Kliniske fund

• Nefrotisk syndrom, nyresvigt
• Kardiomyopati, arytmier og ledningsforstyrrelser
• Lavt blodtryk (specielt ortostatisk hypotension)
• Autonom og/eller perifer sensorisk neuropati
• Mukokutan manifestation med petekkier, ekkymoser, purpura, noduli, papler og plaque er vanlig ved primær systemisk amyloidose
• Smertefuld artropati (ledsvulst) - i sjældne tilfælde "epaulet-skulder"
• Hepatomegali
• Splenomegali
• Lejlighedsvis kan amyloidose manifestere sig som en lokaliseret tumorlignende proces (makroglossi, spytkirtler, lymfeknuder)

Supplerende undersøgelser i almen praksis/sygehus

• Urinstix vil i de fleste tilfælde vise proteinuri, ikke hæmaturi
• CRP og SR er vanligvis begge forhøjet ved sekundær/reaktiv systemisk amyloidose (AA amyloidose), mens primær systemisk amyloidose (AL amyloidose) karakteriseres ved høj SR og normal CRP
• Påvisning af disponerende grundsygdom ved AA amyloidose
• Kreatinin og karbamid for at vurdere nyrefunktionen
• Proteinelektroforese af serum samt koncentreret urin
• EKG ved mistanke om kardiomyopati - low voltage

Andre undersøgelser på sygehus

• Biopsi
  • Som regel nødvendig for at stille diagnosen
  • Amyloid aflejringer i vævet bliver kraftigt grønt fluorescerende under polariserende lys efter farvning med Congo-rødt ("the gold standard") 
  • Immunhistokemiske metoder er nu taget i brug for at påvise, hvilken type amyloidose patienten har
• Aktuelle biopsilokalisationer ved systemisk amyloidose
  • Finnålsaspiration af abdominalt subkutant fedtvæv er mange steder førstevalg (sensitivitet 70-80 %)^1,2 
  • Rektal biopsi (sensitivitet ca. 80 %)
  • Nyrebiopsi kun når der er proteinuri
  • Knoglemarvsbiopsi (80-85 %), ventrikel/duodenal biopsi, spytkirtel biopsi
• CT og MRI kan være nyttig til at fremstille lokaliserede tumorlignende amyloidophobninger

Diagnostiske kriterier

• Diagnosen stilles ved hjælp af biopsier fra afficeret organ (hyppigt nyrerne) eller fra subkutant fedtvæv (periumbilikalt), knoglemarv, rektum eller spytkirtel^1,2 

Differentialdiagnoser

• Myelomatose/MGUS
• Glomerulonefrit
• Nyresvigt/nefrotisk syndrom af anden årsag
• Andre årsager til hjertesvigt, hepatomegali, splenomegali, neuropati etc.

Behandling

Behandlingsmål

• Ved AL amyloidose er formålet med behandlingen at stoppe produktionen af klonale lette kæder og dermed bremse udviklingen af organpåvirkningen 
• Ved AA amyloidose er den vigtigste behandling at reducere dannelse af precursor proteinet SAA og ekstrafibrillære komponenter
• Hæmme interaktionen mellem fibrilprotein og ekstrafibrillære komponenter
• Om muligt opløse amyloid aflejringer 

Generelt om behandlingen

• Behandlingen af primær amyloidose (AL amyloidose) er tæt beslægtet med anti-myelom terapien, herudover støttende/palliativ og skal foregå på en specialiseret centerafdeling
• Ved sekundær (AA) amyloidose er behandling af grundsygdommen vigtig for at reducere dannelsen af precursor proteinet SAA ; i nogle tilfælde kan amyloidosen således remittere, når grundsygdommen (infektion, inflammation, cancer) behandles  
• Lokaliserede amyloide svulster kan evt. fjernes kirurgisk (f.eks. opereres karpaltunnelsyndrom ved dialyserelateret amyloidose)

Behandlingsprincipper¹

• Behandlingsmulighederne og principperne ved AL amyloidose er tæt beslægtet med anti-myelom terapien: Intensiv høj-dosis melphalan og efterfølgende autolog stamcelletransplantation til yngre patienter (< 70 år) uden væsentlig komorbiditet^1,2 
• Ældre patienter samt yngre, der ikke er egnet til højdosis kemoterapi, kan forsøges behandlet med kemoterapi (melphalan, cyclophosphamid), bortezomib-holdige regimer, thalidomid, dexamethason eller lenalidomid i forskellige kombinationer^1,2 
• Terapi som interfererer med produktionen af precursor-proteinet (SAA) for at hindre yderligere fibrildannelse
  • Eksisterende amyloidaflejringer kan med tiden opløse sig, hvis den amyloidogene kilde fjernes
  • Eksempler på behandlinger ved AA amyloidose er antibiotika, antiinflammatoriske midler (tumor nekrose faktor alfa-hæmmere), colchicin

Håndtering i almen praksis 

• Behandling af ødemer (fortrinsvis diuretika)
• Ved hjerteinvolvering ses intolerans for betablokker, calciumantagonister og digoxin, hvorfor disse præparater bør undgås eller diskuteres med kardiolog
• Behandlingen foregår i tæt samarbejde med specialafdeling
• Ved nytilkomne symptomer, som kan tilskrives forværring af amyloidose, skal patienten henvises til specialafdeling

Råd til patienten

• Patienten bør opfordres til at holde sig i god fysisk form

Medicinsk behandling

• Mange cytostatika og immunsuppressiva har været forsøgt både ved AA og AL amyloidose, men ingen har vist at helbrede sygdommen
• Dog har højdosisbehandling med melphalan for AL amyloidose samt cyclophosphamid ved enkelte tilfælde af AA amyloidose i kombination med autolog stamcelletransplantation givet lovende resultater
• Cytostatika         
  • Cyclophosphamid
  • Melphalan
• Immunsuppressive midler 
• Nye behandlingsmuligheder^1,2      
  • Bortezomib
  • Lenalidomid
  • Bendamustin
• Colchicin
  • Dokumenteret effektivt mod AA-amyloidose sekundært til familiær middelhavsfeber
• Antibiotika
• Symptomatisk behandling af hjertesvigt, hypotension, nefrotisk syndrom, tromboembolier, nyresvigt og smerter

Anden behandling

• Kirurgisk fjernelse, laserbehandling, stråleterapi af lokaliserede amyloide svulster
• Dialyse eller eventuelt nyretransplantation ved nyresvigt. Oftest er patienterne dog for alment sløje til transplantation, specielt på grund af hjerteinsufficiens

Forebyggende behandling

• Behandling af kroniske infektioner og kroniske inflammatoriske tilstande
• God immundæmpende behandling ved reumatiske sygdomme ser ud til at forebygge/reducere risiko for udvikling af AA-amyloidose

Henvisning

• Ved mistanke om amyloidose skal patienten henvises til sygehus/afdeling med kompetence på amyloidose (reumatologisk, hæmatologisk eller nefrologisk afdeling)

Opfølgning

Plan

• Specialafdeling og praktiserende læge må samarbejde om behandling af patienten
• Ved AA amyloidose er det vigtigt, at behandling af grundsygdommen optimeres

Hvad bør man kontrollere?

• Udvikling af organkomplikationer og organsvigt må følges, og symptomatisk behandling må indsættes, hvis ikke kurativ behandling er mulig

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Forløbet afhænger af hvilken type amyloidose, det drejer sig om
• Gradvis forværring med udvikling af organsvigt og død i løbet af få år er reglen
• Prognosen er dårligst ved AL amyloidose

Komplikationer

• Nefrotisk syndrom
• Nyresvigt
• Kardiomyopati, hjertesvigt, angina pectoris, hjerteinfarkt, arytmier og ledningsforstyrrelser (hjerteinvolvering medfører intolerance for betablokkere, calcium antagonister og digoxin)¹ 
• Autonom neuropati som kan medføre invaliderende ortostatisk hypotension
• Tromboembolier
• Hepatomegali
• Splenomegali

Prognose

• Amyloidose kan sjældent kureres, selv om der findes rapporter om AA amyloidose, som er helbredt efter aggressiv behandling af grundsygdommen   
  • Overlevelsen er relateret til grundsygdommen og udbredelsen af amyloidosen
• Ved AL amyloidose har autolog knoglemarvstransplantation (stamcelletransplantation) med højdosis melphalan behandling givet gode resultater med øget median overlevelse fra ca. 15 måneder til ca. 60 måneder
  • Men resultaterne er usikre og bygger på åbne studier med stor fare for selektions-bias
  • Der er også høj forekomst af behandlingsrelaterede dødsfald i denne behandlingsgruppe, hvor kardiel involvering er en kontraindikation for stamcelletransplantation
• Ved AA amyloidose er der klar sammenhæng mellem nyrefunktion på diagnosetidspunktet og prognosen (dårligere prognose ved reduceret nyrefunktion)
• Patienter, som responderer godt på den initiale behandling, har generelt bedre prognose end non-respondere 
• Median overlevelse ved primær systemisk amyloidose (AL-amyloidose) er ca. 15 måneder, ved AA amyloidose 2-3 år
  • Mere aggressiv anti-inflammatorisk behandling kan muligvis forlænge levetiden ved AA amyloidose, men flere studier behøves for at dokumentere dette
• Hyppigste dødsårsager er organsvigt og/eller sepsis

Baggrundsoplysninger

Definition

• Amyloidose er en gruppe sygdomme karakteriseret ved reduceret organfunktion forårsaget af ekstracellulær deponering af komplekst, uopløseligt proteinmateriale (amyloidfibriller)
• Traditionelt har man skelnet mellem to hovedgrupper af sygdommen
  • AL-amyloidose, tidligere kaldet primær amyloidose
  • AA-amyloidose, tidligere kaldet sekundær amyloidose
• Moderne biokemiske metoder har muliggjort en mere detaljeret klassifikation baseret på de uopløselige fibrilproteiner   
  • Systemisk amyloidose
    • Primær systemisk amyloidose (AL amyloidose)
    • Myelomatoseassocieret systemisk amyloidose (AL amyloidose, optræder hos 15 % af myelomatose patienter)
    • Sekundær/reaktiv systemisk amyloidose (AA amyloidose)
  • Hereditær amyloidose
  • Lokaliseret amyloidose
    • Hyppigst er amyloidose i centralnervesystemet, der forårsager Alzheimers sygdom
• Kliniske manifestationer, prognose og terapi varierer betydeligt, afhængigt af den specifikke type amyloidose^1,3

Forekomst

• Prævalensen af amyloidose varierer betydeligt forskellige steder i verden bl.a. på grund af forskellig forekomst og behandling af disponerende sygdomme og forskellig genetisk baggrund
• Der findes ingen gode prævalensstudier, men en hollandsk undersøgelse estimerer, at forekomsten af systemisk amyloidose er mindst 1/75.000 indbyggere
• AL amyloidose (letkædeamyloidose) har en incidens på ca. 1/100.000 per år i vestlige lande⁴
• I store dele af verden er AA amyloidose den hyppigste form for systemisk amyloidose
  • I USA og Europa udgør AL amyloidose flertallet
• Forekomsten er betydeligt højere hos personer med disponerende sygdomme (AA amyloidose)
  • Ved reumatoid artritis er forekomsten angivet til ca. 1 %       
    • Der er observeret en betydeligt faldende forekomst af AA-amyloidose, som sandsynligvis skyldes en mere effektiv immunsupprimerende behandling ved reumatisk sygdom
  • Ved kronisk osteomyelitis er forekomsten sandsynligvis nærmere 10 %. Kronisk osteomyelit er dog en sjælden komplikation i den vestlige verden
  • Den hyppigste form for amyloidose er den, der fører til Alzheimers sygdom, med lokaliseret aflejring af amyloid i hjernen. Dette amyloid er opbygget af såkaldt beta-protein precursor. Rammer 5 % over 60 år, og 20 % over 80 år

Ætiologi og patogenese

• Amyloidfibrillerne er opbygget af normalt forekommende proteiner, eller muterede varianter af disse, som har forandret tredimensionel struktur. Den nye struktur medfører egenskaber, som fører til aflejringer af amyloidfibrillerne ekstracellulært i kroppens organer og væv    
• Amyloidose klassificeres efter proteinsammensætningen i amyloidaflejringerne⁵        
  • AL amyloidose
    • Fibrilproteinet udgøres af lette kæder af monoklonale immunglobuliner
    • Tilstanden kan være associeret med myelomatose og andre plasmacelledyskrasier
  • AA amyloidose
    • Der er forhøjet niveau af precursor proteinet serumamyloid A (SAA), der er en akutfasereaktant
    • De hyppigste årsager til øget produktion af SAA er kroniske inflammatoriske sygdomme, kroniske infektioner og enkelte kræftsygdomme. Kroniske infektioner som langvarig ubehandlet tuberkulose eller osteomyelitis vil dog kun meget sjældent opleves i Danmark
    • Mange patienter med disse sygdomme har forhøjet SAA uden at udvikle amyloidose. Dette tyder på, at også andre faktorer er nødvendige i sygdomsudviklingen
    • De hyppigst involverede organer ved AA amyloidose er nyrer, lever, milt og tarm
• Mangeårig dialyse disponerer for retention af beta-2-mikroglobulin, som virker som amyloiddannende struktur
• Hereditær systemisk amyloidose har oftest autosomal dominant arvegang, hvor amyloidet kan være opbygget af et af flere forskellige proteiner. AA amyloidose forekommer ofte ved den recessivt arvelige familiære middelhavsfeber (FMF)

Disponerende faktorer

• Kroniske inflammatoriske sygdomme
  • Reumatiske sygdomme (bl.a. reumatoid artritis og Bechterews sygdom)
  • Inflammatorisk tarmsygdom (Mb. Crohn)
• Kroniske infektioner, bl.a. osteomyelitis og tuberkulose. Vil sjældent opleves i Danmark
• Kræftsygdomme, særligt myelomatose, nyrecellecarcinom og Hodgkins lymfom
• Mangeårig dialyse
  • Amyloidet er opbygget af beta-2 mikroglobulin, der hos nyreraske udfiltreres i glomeruli og nedbrydes i proksimale tubulusceller
• Hereditær amyloidose i nær familie
• Amyloidose i centralnervesystemeter associeret med bl.a. Alzheimers demens, Downs syndrom og Creutzfeldt-Jakobs sygdom

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Hvad bør du informere patienten om

• Patienten med AA amyloidose bør informeres om, at behandling af grundsygdommen er vigtig for at dæmpe progressionen, og at denne behandling nogle gange kan kurere amyloidose

Link til patientinformation

• Amyloidose

Link til vejledninger

• Diagnostik og behandling af AL Amyloidose. Retningslinje 2021 fra Dansk Myelomatose Studie Gruppe (DMSG)
• Diagnostik og opfølgning af myelomatose. Retningslinje 2021. Fra Dansk Myelomatose Studie Gruppe (DMSG)
• Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb

• DSAM vejledning Kræftopfølgning i almen praksis